Terapêutica em Micologia

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Terapêutica em Micologia Médica
Terapêutica em micologia
Limitac ̧ões na eficácia e na 
tolerância dos agentes antifúngicos
Falha na resposta clínica
Resistência adquirida 
Grande toxicidade
PESQUISA DE NOVAS 
FORMULAÇÕES 
Fungos filamentosos ou leveduras
Número de agentes 
antifúngicos
disponíveis
Aumento da 
variedade de 
patógenos
Antifúngicos convencionais
Geralmente fungistáticos
-Impedem o crescimento 
-Incompleta erradicação
Dependendo muito da efetiva ação da resposta imune do 
hospedeiro
Não ser suficiente para prevenir a disseminação
Imunocomprometidos**
Antifúngicos convencionais
Uso tópico de soluções
Estudos mais recentes: Vias metabólicas
Síntese da quitina 
Produção tubular 
Replicac ̧ão do DNA
Síntese do ergosterol
Síntese de ácidos
Antifúngicos convencionais
Arsenal terapêutico vem aumentando 
muito* 
Eficazes e com menos efeitos colaterais
Poliênicos (anfotericina B, nistatina)
Grande família de drogas 
Produzidas por espécies de Streptomyces
Se ligam ao 
ergosterol
Poros ↑ Permeabilidade 
Extravasamento de 
íons
Morte 
celular
Não poliênicos (griseofulvina)
Primeiro antifúngico oral (micoses superficiais)
Produto do fungo Penicillium griseofulvum
Inibe a síntese dos ácidos nucleicos e a mitose
Paralisando a divisão celular
Interferir nas funções dos microtúbulos
Mudanças morfogenéticas
Antagonizar a síntese da quitina
Alilaminas
Terbinafina:
- Mais fungicida que fungistática
- Concentrações menores, por tempo reduzido 
- Bloqueia a síntese do ergosterol 
Inibição da esqualeno epoxidase
Derivados azólicos
Azóis
- Cetoconazol
- Miconazol
- Fluconazol
Inibição da esterol-14-alfa-desmetilase
Prejudicando a síntese do ergosterol na membrana citoplasmática
Membrana com propriedades alteradas**
Ciclopirox (ciclopiroxolamina)
Creme, solução e xampu
Tinhas de corpo, pés, candidíase e pitiríase versicolor
Inibição do transporte de substâncias essenciais (AA)
Interfere na biossíntese de proteínas, RNA e DNA
Candinas
Equinocandinas
Inibem a síntese da beta-(1,3)-D glucana
- Componente da parede celular
- Seletivamente na parede e não na membrana 
- Não ocorrem os efeitos na membrana do hospedeiro
Nucleosídeos pirimidínicos
Flucitosina
Espectro de ação restrito
- Cryptococcus neoformans
- Agentes da cromomicose
Altera a síntese de DNA e a síntese proteica 
Resistência à antifúngicos
Resistência a antifúngicos
Persistência ou a progressão de uma infecção
Apesar da administração de tratamento antifúngico adequado
Sensibilidade ao antifúngico in vitro ????
Outros eventos 
Resistência clínica: cepa, antifúngico ou hospedeiro 
Resistência a Equinocandinas
Isolados clínicos de Candida spp.
Substituições de aminoácidos na principal subunidade da β-1,3-D-
glucana sintase
Reduzem em 1.000 vezes ou mais a sensibilidade da β-1,3-D-
glucana sintase para a droga
Resistência aos Polienos
Alteração de lipídeos da membrana celular
Alterações estruturais da membrana:
↓ Virule ̂ncia
Destruição pelos mecanismos de defesa do 
hospedeiro
Resistência aos Azóis
Diversos mecanismos 
Alterações do alvo celular:
↓ Ligac ̧ão do antifúngico
↓ Afinidade com o alvo
Bomba de efluxo:
↓ Concentrac ̧ão intracelular do antifúngico
Resistência as Alilaminas
Mutação no gene que codifica para a esqualeno
epoxidase
Substituição de aminoácido
↓Interação da terbinafina com essa enzima
Testes de suscetibilidade 
Recomendação
Todas as cepas provenientes de infecções invasivas 
Pacientes com algum tipo de imunossupressão
Fracasso terapêutico
Profilaxia antifúngica
Todas as espécies pouco frequentes
Aplicações
Orientar o tratamento mais adequado
Alterar a estratégia terapêutica
- Aumentando a dose
- Trocando o antifúngico
- Terapia combinada
Programas de vigilância de resistência a antimicrobianos
Determinação da suscetibilidade
Métodos comerciais 
Método de referência
Métodos de referência
Centros especializados 
Servem para validar outras provas menos complexas, para uso em laboratórios
de rotina clínica, 
Instituto norte- americano Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, ex-
NCCLS)
Comitê europeu European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing
(EUCAST)
Métodos comerciais
Executar um método de referência de modo esporádico impede um controle 
efetivo do teste, o que pode produzir erros. 
Número baixo de isolados: 
- Utilizar técnicas de difusão ou comerciais 
- Resultado rápido
Métodos comerciais
Laboratórios clínicos:
- Testes de execução simples
- Leitura fácil
- Resultado rápido
Discodifusão: preconizado pelo CLSI
- Refere ̂ncia para testes de sensibilidade ao fluconazol (Candida spp.) 
- Adequado como método de triagem
Não validado para fungos filamentosos ou para outros gêneros de leveduras
Discodifusão
Ágar Mueller-Hinton suplementado com 0,2% de glicose e 0,5 
μg/mL de azul de metileno
35°C por 24 horas
Leitura: halo ̂metro ou régua
Discodifusão
Sensível ou resitente
Não é possível determinar com precisão
- Inferir os valores de MIC
Todas as cepas que apareçam como “resistentes” 
sejam confirmadas pelo método de referência de 
microdiluição
ETEST®
Bom estudo!