Bacterias

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Tutoria 5 módulos 6 Med 2 (a última)
 
1- Estudar o mecanismo de agressão e defesa por bactérias 
Mecanismos de agressão das Bactérias 
Primeiramente, divide-se os microorganismos em microbiota residente e microbiota transitória, sendo que a microbiota residente são os organismos que interagem com o nosso corpo de forma benigna, já a microbiota transitória, pode ou não apresentar riscos ou danos à saúde humana. As bactérias que interagem de forma benigna, na maioria das vezes não representam riscos à saúde, mas por exemplo, a E. Coli no intestino não é prejudicial, mas se chegar ao trato urinário pode causar infecção urinária(doença). Esses microorganismos tem importante papel na: 
→ Barreira contra instalação de microrganismos patogênicos; 
→ Produção de substâncias utilizáveis pelo hospedeiro; 
→ Degradação de substâncias tóxicas; 
→ Modulação do sistema imunológico; 
→ Função na Nutrição e Metabolismo do Hospedeiro 
A microbiota bacteriana residente em Humanos, estabelece relação de mutualismo com o organismo humano, onde um depende do outro, mas nenhum causa mal ao outro. 
Bactérias que não são normalmente patogênicas, também podem causar doenças, como é o caso de bactérias que vivem no organismo, mas não conseguem se proliferar e gerar patogênese por conta da supressão imunológica, mas no caso do indivíduo que por algum motivo acabe tendo uma depressão do seu sistema imunológico, este ficará suscetível a manifestação da doença causada por uma bactéria que já estava ali. 
As bactérias patogênicas estabelecem relação de parasitismo que significa que um organismo precisa do outro, mas um causa prejuízo ao outro. Com isso eles vão gerar uma patogenicidade, que nada mais é do que a capacidade de um microorganismo tem de causar alterações fisiológicas no hospedeiro, ou seja, capacidade de produzir doença. E temos a virulência que é o grau de patogenicidade, determinado pelos fatores de virulência expressos pela pele. 
Para uma bactéria conseguir adentrar o corpo humano, ela precisa atravessar algumas barreiras e alguns eventos são necessários para que haja essa travessia, tais como: 
· Confronto (A gente encontra o hospedeiro) 
· Entrada (Agente penetra no hospedeiro) 
· Disseminação a partir do ponto de entrada 
· Multiplicação (Aumento no número do microrganismos) 
· Lesão (Dano Tecidual depende do Agente ou da resposta do hospedeiro) 
· Resultado (Vitória de um ou outro ou coexistência de ambos) Dentre as barreiras temos: 
Pele (Barreira física que produz ácidos graxos e sua microbiota normal inibem a colinização bacteriana); Saliva (possui imunoglobulinas e enzimas que vão fazer a defesa imunológica do trato alimentar até a traqueia); Cílios no esôfago (eles batem e empurram pra fora os microorganismos); Alto PH no canal vaginal. 
 Eventos: 
Travessia: Para atravessar elas liberam invasinas, que provocam alterações no citoesqueleto de células não-fagocíticas que emitem uma projeção da membrana plasmática semelhante a pseudópodos e fagocitando a bactéria. 
 Adesão: partir do momento em que elas atravessam, podem ser agressoras intra ou extracelulares, elas se aderem as células por meio de adesinas (Fímbrias, Fibrilas, glicocálice) 
 Incubação: Ao penetrar ela não consegue afetar o número suficiente de células para ocasionar a resposta inflamatória. A sobrevivência vai depender da disponibilidade de nutrientes presente no tecido hospedeiro, para isso elas vão liberar enzimas que vão induzir as células a produzir mais nutrientes, tais como: Hialuronidases, DNAases, Colagenases, que são todos fatores de lesão. As hialuronidases vão ajudar o patógeno a chegar a tecidos mais profundos, como a passagem para o tecido conjuntivo, em seguida se estabelecem e produzem coagulases que vão formar um coágulo sanguíneo ao seu redor lhe dando proteção para se proliferar, e depois liberam estreptoquinases que vão eclodir o coágulo e liberar um número muito maior de bactérias. Sua principal fonte de nutrição é o ferro. 
 Sobrevivência: 
→ Escapando da Fagocitose 
→ Inibindo recrutamento do fagócito e suas funções (cascata do complemento e opsoninas) 
→ Destruição microbiana de fagócitos (ex. Leucocidinas) 
→ Escapando a ingestão pelo fagócito (ex. Cápsula) 
→ Algumas sobrevivem no interior do fagócito (impedem fusão e liberação dos conteúdos dos lisossomos) 
A partir de então a bactéria começa a causar danos, liberando toxinas que podem ser endo(Lipopolisacarídeos) ou exotoxinas(proteínas). Exemplos(exo): Bactérias Gram-positivas Inibir síntese protéica (Toxina Diftérica); Perda de fluido ao nível intestinal (Enterotoxinas); Ação sobre SN (Neurotoxinas); Lise de células (Citotoxinas = citolisinas, hemolisinas). Endo:Bactérias Gram negativas. 
Classificação das bactérias: 
As bactérias extracelulares são capazes de se replicar extracelularmente, p.e., no sangue, em tecidos conjuntivos, e nos espaços teciduais, como os lumens das vias aéreas e do trato gastrintestinal. Em primeiro lugar, essas bactérias induzem inflamação, o que resulta na destruição dos tecidos no local da infecção. Em segundo lugar, as bactérias produzem toxinas, que têm diversos efeitos patológicos. As toxinas pode ser endotoxinas, que são componentes da parede celular bacteriana, ou exotoxinas, que são secretadas pelas bactérias. A endotoxina de bactérias Gram-negativas, também chamada de lipopolissacarídeo (LPS) é um potente ativador de macrófagos, células dendríticas e células endoteliais. Muitas exotoxinas são citotóxicas e outras causam doença por vários mecanismos. Por exemplo, a toxina da difteria desliga a síntese de proteínas em células infectadas, a toxina da cólera interfere no transporte de íons e de água, a toxina do tétano inibe a transmissão neuromuscular, e a toxina antraz interrompe várias vias bioquímicas de sinalização essenciais nas células infectadas. Outras exotoxinas interferem nas funções celulares normais sem destruir as células, outras exotoxinas ainda estimulam a produção de citocinas que podem causar doença. 
Já as bactérias intracelulares facultativas possuem capacidade de sobreviver e até mesmo de se replicar dentro de fagócitos. Uma vez que esses microrganismos são capazes de encontrar um nicho onde eles são inacessíveis a anticorpos circulantes, sua eliminação requer mecanismos de imunidade mediada pela célula. Em muitas infecções bacterianas intracelulares, a resposta do hospedeiro também causa lesão tecidual. Exemplos são o M. tuberculosis, o M. leprae e a L. monocitogenesis.
 Resposta Imune às bactérias 
Defesa: 
Bactérias extracelulares: as infecções causadas por bactérias extracelulares são as mais frequentes. 
Imunidade inata: 
Os principais mecanismos de imunidade inata contra bactérias extracelulares são a ativação do complemento, a fagocitose e a resposta inflamatória. • Ativação do complemento: Os peptideoglicanos na parede celular das bactérias Grampositivas e o LPS em bactérias Gram-negativas ativam o complemento da via alternativa. As bactérias que expressam manose na sua superfície, podem se ligar à lectina de ligação a manose, que ativa complemento pela via das lectinas. Um resultado da ativação do complemento é opsonização e fagocitose aumentada de bactérias. Além disso, o complexo de ataque à membrana gerado pela ativação do complemento leva à lise de bactérias, em especial das espécies Neisseria que são suscetíveis à lise porque possui paredes celulares finas, e os subprodutos do complemento estimulam a resposta inflamatória. 
• Ativação de fagócitos e inflamação. Neutrófilos e Macrófagos utilizam receptores de superfície, incluindo os receptores de manose e scavenger para reconhecer as bactérias extracelulares, e eles utilizam receptores Fc e receptores de complemento para reconhecer bactérias opsonizadas com anticorpos e proteínas do complemento, respectivamente. Os produtos microbianos ativam TLRs e vários sensores citoplasmáticos em fagócitos e em outras células. Alguns desses receptores funcionam principalmente para promover a fagocitose dos microrganismos(p. ex., receptores de manose, receptores scavenger); outros estimulam as atividades microbicidas dos fagócitos (principalmente os TLRs); e outros ainda promovem tanto a fagocitose quanto a ativação dos fagócitos (Fc e receptores de complemento). Em adição, as células dendríticas e os fagócitos que são ativadas pelos microrganismos secretam citocinas que induzem a infiltração leucocitária nos locais de infecção para ingestão e destruição das bactérias. 
Imunidade adaptativa: 
 A imunidade humoral é uma importante resposta imunológica protetora contra bactérias extracelulares, funciona para bloquear a infecção, para eliminar os microrganismos e para neutralizar suas toxinas. As respostas dos anticorpos contra bactérias extracelulares são dirigidas contra antígenos de parede celular e toxinas segregadas e associados às células, que podem ser polissacarídeos ou proteínas. Os polissacarídeos são antígenos prototípicos T-independentes e a imunidade humoral é o principal mecanismo de defesa contra bactérias encapsuladas ricas em polissacarídeo. Os mecanismos efetores utilizados pelos anticorpos para combater essas infecções incluem neutralização, opsonização e fagocitose e ativação do complemento pela via clássica. A neutralização é mediada pela alta afinidade dos isotipos IgG, IgM, IgA, esta última principalmente nos lumens dos órgãos das mucosas. A opsonização é mediada por algumas subclasses de IgG e a ativação do complemento é iniciada pela produção de IgM e subclasses de IgG. 
Os antígenos proteicos de bactérias extracelulares também ativam as células T CD4+ auxiliares, que produzem citocinas que induzem inflamação local, aumentam as atividades fagocíticas e microbicidas de macrófagos e neutrófilos e estimulam a produção de anticorpos. As respostas Th17 induzidas por estes microrganismos recrutam neutrófilos e monócitos e, assim, promovem a inflamação local em locais de infecção bacteriana. Defeitos genéticos no desenvolvimento TH17 e pacientes que produzem autoanticorpos neutralizantes específicos para a interleucina-17 (IL-17) têm aumentado a susceptibilidade a infecções bacterianas e fúngicas, com a formação de múltiplos abscessos na pele. As bactérias também induzem respostas Th1, e o IFN-γ produzido pelas células Th1 ativa os macrófagos para destruir os microrganismos fagocitados. Esta citocina também pode estimular a produção de isótipos de anticorpos opsonizantes e de ligação ao complemento. 
Efeitos prejudiciais da resposta contra bactérias extracelulares: 
As principais consequências prejudiciais da resposta do hospedeiro contra as bactérias extracelulares são a inflamação e choque séptico. As mesmas reações de neutrófilos e macrófagos que agem para erradicar a infecção também causam danos teciduais através da produção local de espécies reativas de oxigênio e enzimas lisossomais. Estas reações inflamatórias geralmente são autolimitadas e controladas. As citocinas secretadas por leucócitos em resposta a produtos bacterianos também estimulam a produção de proteínas de fase aguda e 
causam as manifestações sistêmicas da infecção. O choque séptico é uma consequência patológica grave da infecção disseminada por algumas bactérias Gram-negativas e Gram-positivas. É uma síndrome caracterizada pelo colapso circulatório e coagulação intravascular disseminada. A fase inicial do choque séptico é causada pelas citocinas produzidas por macrófagos, que são ativados pelos componentes da parede celular bacteriana, incluindo LPS e os peptideoglicanos. O TNF, a IL-6 e IL-1 são as principais citocinas mediadoras de choque séptico, mas o IFN-γ e a IL-12 também podemcontribuir. Esta explosão inicial de uma grande quantidade de citocinas, por vezes, é chamada de tempestade de citocinas. 
Há alguma evidência de que a progressão do choque séptico está associada às respostas imunológicas defeituosas, talvez relacionada à depleção ou supressão das células T, levando a disseminação microbiana não controlada. Determinadas toxinas bacterianas estimulam todas as células T num indivíduo que expressa genes para uma família particular de Vβ do receptor de células T (TCR). Essas toxinas são chamadas de superantígenos porque se assemelham a antígenos na medida em que eles se ligam aos TCRs e às moléculas MHC de classe II (embora não às fendas de ligação ao peptídio), mas ativam muito mais células T do que antígenos peptídicos convencionais. A sua importância reside na sua capacidade para ativar muitas células T, com a produção subsequente de grandes quantidades de citocinas que também podem causar uma síndrome inflamatória sistêmica. 
Uma complicação tardia da resposta imune humoral contra a infecção bacteriana pode ser a geração de anticorpos produtores de doenças. Os exemplos mais definidos são duas sequelas raras de infecções estreptocócicas da garganta ou da pele que se manifestam semanas ou mesmo meses após as infecções serem controladas. A febre reumática é uma sequela da infecção faríngea com alguns tipos sorológicos de estreptococos β-hemolíticos. A infecção leva à produção de anticorpos contra uma proteína da parede celular bacteriana (proteína M). Alguns destes anticorpos reagem cruzadamente com proteínas do miocárdio e são depositadas no coração, onde eles causam cardite. A glomerulonefrite pósestreptocócica é uma sequela de infecção da pele ou da garganta com outros sorotipos de estreptococos β-hemolíticos. Os anticorpos produzidos contra essas bactérias formam complexos com o antígeno bacteriano, que pode ser depositado nos glomérulos renais e causar a nefrite. 
Bactérias intracelulares: 
A característica principal é a capacidade de sobreviver dentro dos macrófagos, tendo como exemplos o M. tuberculosis, o M. leprae e a L. monocitogenesis. Dentro dos macrófagos essas bactérias podem estimular tanto as células TCD4+ através da expressão de antígeno associado ao MHC classe II, como também células TCD8+ através da expressão de antígenos associados a moléculas do MHC classe I. 
 
Imunidade inata: 
 A resposta imune inata contra bactérias intracelulares é mediada principalmente por fagócitos e células NK. Inicialmente neutrófilos e posteriormente macrófagos, ingerem e tentam destruir esses microrganismos, mas as bactérias intracelulares patogênicas são resistentes à degradação dentro de fagócitos. 
· Os produtos destas bactérias são reconhecidos por TLR e por proteínas citoplasmáticas da família dos receptores do tipo NOD (NLR), resultando na ativação dos fagócitos. 
· As bactérias intracelulares ativam as células NK por induzir a expressão de ligantes de ativação de células NK em células infectadas e pela estimulação da produção de IL-12 e IL-15 pelas células dendríticas e macrófagos e ambas são citocinas ativadoras de NK. 
· As NK produzem IFN-γ, que por sua vez ativa os macrófagos e promove a morte da bactéria fagocitada. Assim, as células NK proporcionam uma defesa inicial contra estes microrganismos, antes do desenvolvimento da imunidade adaptativa. No entanto, a imunidade inata geralmente não erradica essas infecções e a erradicação requer a imunidade adaptativa mediada por células. 
Imunidade adaptativa: 
 A principal resposta imunológica protetora contra bactérias intracelulares é o recrutamento e ativação de fagócitos mediados por células T. 
· Indivíduos com deficiência na imunidade mediada por células, tais como pacientes com AIDS, são extremamente suscetíveis a infecções por bactérias intracelulares (bem como fungos e vírus intracelulares). 
As células T fornecem defesa contra infecções por dois tipos de reações: células T CD4+ ativam fagócitos através das ações do ligante de CD40 e IFN-γ, resultando na morte de microrganismos que são ingeridos e sobrevivem dentro de fagócitos, e os linfócitos T citotóxicos CD8+ que destroem células infectadas, eliminam microrganismos que escapam aos mecanismos de morte dos fagócitos. 
· Células T CD4+ diferenciam-se em efetoras Th1 sob a influência da IL-12, que é produzida por macrófagos e células dendríticas. As células T expressam o ligante de CD40e secretam IFN-γ, e esses dois estímulos ativam macrófagos, induzindo a produção de várias substâncias microbicidas, incluindo espécies reativas de oxigênio, o óxido nítrico e enzimas lisossomais. 
· As bactérias fagocitadas estimulam respostas de células T CD8+ se os antígenos bacterianos forem transportados a partir de fagossomos para o citosol ou se as bactérias escaparem dos fagossomos e entrarem no citoplasma das células infectadas. 
· No citosol, os microrganismos não são mais suscetíveis aos mecanismos microbicidas de fagócitos, e para a erradicação da infecção, as células infectadas devem ser destruídas pelos CTLs (linfócitos T citotóxicos). 
· Assim, os efetores da imunidade mediada por células, isto é, células T CD4+ que ativam macrófagos e CTLs CD8+, funcionam de forma cooperativa na defesa contra bactérias intracelulares. 
· A ativação dos macrófagos, que ocorre em resposta aos microrganismos intracelulares é capaz de causar lesão tecidual. Esta lesão pode ser resultado de reações de hipersensibilidade do tipo tardia (DTH) aos antígenos de proteína microbiana. 
· Devido à evolução das bactérias intracelulares para resistir à destruição dentro de fagócitos, elas muitas vezes persistem por longos períodos e causam estimulação antigênica crônica e a ativação das células T e de macrófagos, o que pode resultar na formação de granulomas em torno dos microrganismos. Este tipo de reação pode servir para localizar e impedir a propagação dos microrganismos, mas está também associada ao comprometimento funcional grave causado pela necrose do tecido e pela fibrose. 
· Como exemplo, a tuberculose é uma infecção por uma bactéria intracelular em que a imunidade protetora e a hipersensibilidade patológica coexistem e a resposta do hospedeiro contribui significativamente para a patologia. Em uma infecção primária por M. tuberculosis, os bacilos se multiplicam lentamente nos pulmões e causam apenas uma inflamação leve. A infecção é contida por macrófagos alveolares (e provavelmente células dendríticas). Mais de 90% dos pacientes infectados permanecem assintomáticos, mas as bactérias sobrevivem nos pulmões, principalmente em macrófagos. Cerca de 6 a 8 semanas após a infecção, os macrófagos atingiram os linfonodos de drenagem e as células T CD4+ são ativadas; as células T CD8+ podem também ser ativadas mais tarde. 
Essas células T produzem IFN-γ, que ativa macrófagos e aumenta a sua capacidade de destruir bacilos fagocitados. O TNF produzido pelas células T e macrófagos também desempenha um papel na inflamação local e na ativação de macrófagos. A reação das células T é adequada para controlar a disseminação bacteriana. No entanto, o M. tuberculosis é capaz de sobreviver no interior dos macrófagos, pois os componentes de sua parede celular inibem a fusão dos vacúolos fagocíticos com os lisossomos. Como resultado, as bactérias continuam a provocar as respostas das células T. A ativação prolongada das células T leva à formação de granulomas, que podem cercar as bactérias e são frequentemente associados a necrose central, chamado de necrose caseosa, que é causada por produtos de macrófagos tais como enzimas lisossomais e espécies reativas de oxigênio. 
 
2- Definir antibiótico (profilático e terapêutico) 
O que é um antibiótico
Antibiótico é uma substância capaz de eliminar ou parar a reprodução de microorganismos – as bactérias. Assim, os antibióticos tornaram possível, e simples, o tratamento de intecções como a tuberculose e pneumonia – que até então eram letais.
O que os antibióticos fizeram
Os antibióticos representam uma revolução no meio médico-farmacêutico. Seu maior efeito foi a queda drástica na taxa de mortalidade de doenças infecciosas e parasitárias.
Assim, problemas como diarreias, pneumonia, tuberculose e meningites passaram a não serem mais tão letais.
Em São Paulo, pneumonia e tuberculose eram responsáveis por 37% das mortes. Atualmente, elas representam cerca de 15%.
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Qual o problema no uso de antibióticos
Com a forte popularização dos antibióticos, enfrentamos o problema do seu uso indiscriminado. A prática expõe o corpo a um maior número de bactérias.
Com bactérias resistentes no organismo, o remédio promove uma “seleção natural”, eliminando as bactérias não resistentes e promovendo a reprodução das que resistem.
De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), o consumo em excesso dos antibióticos aumentou em meados do século XX, acelerando o processo de mutação, ou seleção, das bactérias.
É uma das maiores ameaças globais à saúde, ao desenvolvimento e à segurança
OMS
De acordo com a Organização para a Cooperação e Desenvolvimento Econômico (OCDE) podemos enfrentar até 2.4 milhões de mortes até 2050 causadas pelos supermicróbios.
Contudo, eliminando o consumo do medicamento sem receita médica, diminuindo seu uso para apenas quando for necessário e seguindo a risca as prescrições de dias e horários o problema pode ser retardado.
Uso profilático - Quandose deseja prevenir infecção por um agente conhecido ou fortemente suspeito, em um paciente que se encontre em risco de contraí-Ia. Pode ser feito em dose única, ter curta duração (menos de 24h) ou se estender por até 24h-48h. 
recomenda-sea profilaxia(doseúnica,de preferência): 
- pacientesacimade 70 anos; 
- desnutridos; 
- imunodeprimidos; 
- urgências; 
- implante de prótesese telas; 
- cirurgiasde mama(7); 
- esplenectomia(hipertensãoportal esquistossomóticaY2,11); 
- hernioplastiaincisional{2,11); 
- pacientes portadores de doença reumática, diabetes descompensado, obesidade mórbida, hérnias multirrecidivadas, imunossupressão, radio terapia prévia,uremia, hepato patiase pneumopatias; 
- cirurgia cardíaca(13); 
- cirurgiada aortae de grandesvaso
Uso curativo - Quando o antibiótico for prescrito para uma situação em que o processo infeccioso estiver estabelecido. Pode ser empírico ou baseado no antibiograma. Pode ser de curta ou longa duração
COLEGIO BRASILEIRO DE CIRURGIÕES
3- Compreender lesão (hipóxia, necrose e isquemia) e o reparo tecidual (regeneração cicatrização e fibrose). 
 A lesão celular ocorre quando as células são estimuladas tão intensamente que não são mais capazes de se adaptar ou quando são expostas a agentes naturalmente nocivos ou são prejudicadas devido a anormalidades intrínsecas. Lesão celular reversível. 
 
 Nos estágios iniciais ou nas formas leves de lesão, as alterações morfológicas e funcionais são reversíveis, se o estímulo nocivo for removido. Os principais marcos da lesão reversível são a redução da fosforilação oxidativa, com consequente depleção do armazenamento de energia na forma de trifosfato de adenosina (ATP), e tumefação celular causada por alterações da concentração de íons e influxo de água. Dois aspectos da lesão celular reversível podem ser reconhecidos à microscopia óptica: tumefação celular e degeneração gordurosa A tumefação celular surge quando as células se tornam incapazes de manter a homeostase hidroeletrolítica e é resultante da falência das bombas de íons dependentes de energia na membrana plasmática. A degeneração gordurosa (ou esteatose) ocorre na lesão hipóxica e em várias formas de lesão metabólica ou tóxica. Ela é manifestada pelo surgimento de vacúolos lipídicos no citoplasma. É observada principalmente em células envolvidas e dependentes do metabolismo da gordura, como os hepatócitos e as células miocárdicas. Morte celular. Com a persistência do dano, a lesão torna-se irreversível e, com o tempo, a célula não pode se recuperar e morre. Historicamente, dois tipos principais de morte celular, necrose e apoptose, que diferem em morfologia, mecanismos e papéis na fisiologia e na doença. É considerada uma forma “suja” e desregulada de morte celular resultante de danos às membranas celularese perda da homeostase dos íons. Na necrose sempre há extravasamento do conteúdo celular e inflamação. 
· As células necróticas são incapazes de manter a integridade da membrana e seus conteúdos sempre são liberados no meio externo, o que provoca a inflamação no tecido circundante. As enzimas que digerem a célula necrótica são derivadas dos lisossomos das próprias células que estão morrendo ou dos lisossomos dos leucócitos que são recrutados como parte da reação inflamatória. 
· As células mortas podem ser substituídas por massas fosfolipídicas, chamadas de figuras de mielina, originadas de membranas celulares lesadas. Esses precipitados fosfolipídicos são fagocitados ou degradados em ácidos graxos; com o influxo de cálcio ocorre a calcificação desses resíduos de ácidos graxos que resulta na geração de sabões (sais de cálcio). Assim, as células mortas podem, no final, sofrer calcificação e endurecer. 
· Quando um grande número de células morre num tecido ou órgão, dizemos que está necrótico; assim, um infarto do miocárdio é a necrose de uma porção do coração causada pela morte de muitas células miocárdicas. A necrose dos tecidos possui vários padrões morfológicos distintos, cujo reconhecimento é importante porque eles fornecem pistas sobre a sua causa básica. 
· No paciente vivo, ao final, a maioria das células necróticas e seus conteúdos desaparece por fagocitose e digestão enzimática pelos leucócitos. Se as células necróticas e os restos celulares não forem prontamente destruídos e reabsorvidos, eles atuam como um nicho para deposição de sais de cálcio e outros minerais e se tornam calcificadas. Esse fenômeno é chamado de calcificação distrófica. 
 
 
Tipos de necrose: 
 
Necrose coagulativa é a forma de necrose tecidual na qual a arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada por um intervalo de alguns dias. Os tecidos afetados exibem uma consistência firme. A isquemia causada por obstrução de um vaso provoca necrose de coagulação dos tecidos em todos os órgãos, exceto no cérebro e uma área de necrose de coagulação pode ser chamada de infarto. OBS: Por razões desconhecidas, a morte por hipóxia de células dentro do sistema nervoso central com frequência se manifesta como necrose liquefativa. 
 
Necrose liquefativa é caracterizada pela digestão das células mortas, resultando na transformação do tecido em uma massa viscosa líquida. É observada nas infecções por micróbios porque eles estimulam o acúmulo de leucócitos e a liberação de suas enzimas. O material necrótico é frequentemente amarelo-cremoso devido à presença de leucócitos mortos e é chamado de pus. 
 
Necrose gangrenosa não é um padrão específico de morte celular, o termo é geralmente aplicado a um membro, como a perna, que tenha perdido seu suprimento sanguíneo e que tenha sofrido necrose (tipicamente necrose de coagulação). Quando uma infecção bacteriana se superpõe, pode ocorrer necrose liquefativa devido à ação de enzimas degradativas das bactérias e dos leucócitos atraídos, originando a chamada gangrena úmida e caso a bactéria seja produtora de gás, têm-se a gangrena gasosa. 
 
Necrose caseosa é encontrada mais frequentemente em focos de infecção tuberculosa. O termo “caseoso” (semelhante a queijo) é derivado da aparência esbranquiçada da área de necrose. A área necrótica exibe uma coleção de células rompidas ou fragmentadas e restos granulares amorfos delimitados por uma borda inflamatória distinta; essa aparência é característica de um foco de inflamação conhecido como granuloma. 
 
Necrose gordurosa é um termo estabelecido, mas que, na verdade, não denota um padrão específico de necrose. Ela se refere a áreas focais de destruição adiposa, tipicamente resultantes da liberação de lipases pancreáticas ativadas no pâncreas e na cavidade peritoneal. Isto ocorre na pancreatite aguda. Nesse distúrbio, as enzimas pancreáticas escapam das células acinares e liquefazem as membranas dos adipócitos do peritônio. Os ácidos graxos liberados combinam-se com o cálcio, produzindo áreas calcárias brancas macroscopicamente visíveis (saponificação da gordura). 
 
Necrose fibrinoide é uma forma especial de necrose geralmente observada nas reações imunes que envolvem os vasos sanguíneos. Esse padrão de necrose ocorre quando complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias. Esses “imunocomplexos”, em combinação com a fibrina que extravasa, resulta em uma aparência amorfa róseo-brilhante, na coloração de H&E, conhecida pelos patologistas como “fibrinoide”. 
 
Isquemia e Hipóxia 
A isquemia é o tipo mais comum de agressão celular que resulta da hipóxia provocada pela redução do fluxo sanguíneo, geralmente devido a uma obstrução mecânica arterial. Ela também pode ser causada por redução da drenagem venosa. Ao contrário da hipóxia, durante a qual a produção de energia através da glicólise anaeróbica continua, a isquemia também compromete o fornecimento de substratos para a glicólise. Assim, nos tecidos isquêmicos, não apenas o metabolismo aeróbico é comprometido, mas a geração de energia anaeróbica também cessa depois que os substratos glicolíticos são exauridos ou quando a glicólise é inibida pelo acúmulo de metabólitos que normalmente seriam removidos pelo fluxo sanguíneo. Por essa razão, a isquemia tende a causar lesão celular e tecidual mais rápida e intensa que a hipóxia na ausência de isquemia. 
· Quando a pressão de oxigênio dentro da célula diminui, ocorre perda da fosforilação oxidativa e diminuição da geração de ATP. Adepleção de ATP resulta em falha da bomba de sódio, com perda de potássio, influxo de sódio e água e tumefação celular. Ocorre também influxo de cálcio, com seus muitos efeitos deletérios. Há uma perda progressiva de glicogênio e redução da síntese de proteínas. Nesse estágio, as consequências funcionais se tornam graves. 
· Se a hipoxia continua, a depleção ainda maior de ATP causará deteriorações adicionais. O citoesqueleto se dispersa, levando à perda de características ultraestruturais, como microvilosidades. E “Figuras de mielina” derivadas das membranas celulares em degeneração são vistas dentro do citoplasma. A célula inteira estárá tumefeita, com altas concentrações de água, sódio e cloreto e uma concentração reduzida de potássio. 
· Se o oxigênio for restaurado, todas essas alterações são reversíveis. Se a isquemia persiste, sobrevêm lesão irreversível e necrose. 
Lesão de Isquemia-Reperfusão 
 A restauração do fluxo sanguíneo para os tecidos isquêmicos pode promover a recuperação de células, se elas foram reversivelmente lesadas, mas também pode, paradoxalmente, exacerbar a lesão e causar morte celular. 
Estresse oxidativo: dano pode ser iniciado durante a reoxigenação por aumento da geração de EROs e de nitrogênio. Esses radicais livres são produzidos no tecido reperfundido como resultado da redução incompleta do oxigênio pelas mitocôndrias danificadas. Os mecanismos de defesa antioxidante celulares comprometidos pela isquemia, favorecem o acúmulo de radicais livres. 
Sobrecarga de cálcio intracelular: sobrecarga de cálcio intracelular e mitocondrial é exacerbada durante a reperfusão devido ao influxo de cálcio resultante dos danos à membrana plasmática e da lesão mediada por EROs ao retículo sarcoplasmático (no caso dos músculos). A sobrecarga de cálcio favorece a abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial com consequente depleção de ATP. 
Inflamação: a inflamação provoca lesão tecidual adicional com a liberação de citocinas e o recrutamento de leucócitos (neutrófilos). 
A ativação do sistema complemento: contribui para a lesão de isquemiareperfusão. Por razões desconhecidas, alguns anticorpos IgM possuem uma tendência a se depositarem em tecidos isquêmicos, e, quando o fluxo sanguíneo é restaurado, as proteínas do complemento ligam-se aos anticorpos depositados e são ativadas, provocando mais lesão celular e inflamação. Reparo tecidual 
O reparo de tecidos lesados ocorre por meio de dois tipos de reação: (1) regeneração através da proliferação de célulasresiduais (não lesadas) e da maturação das células-tronco teciduais, e (2) deposição de tecido conjuntivo para formar uma cicatriz. 
Regeneração: 
Substituição dos componentes danificados e retorno ao seu estado normal. A regeneração ocorre por meio da proliferação de células que sobrevivem à lesão e conservam a capacidade de se proliferar; por exemplo, nos epitélios de rápida divisão da pele e intestinos, e também em alguns órgãos parenquimatosos, particularmente o fígado. Em outros casos, as células-tronco dos tecidos podem contribuir para a restauração tecidual. Entretanto, os mamíferos têm capacidade limitada de regenerar tecidos e órgãos, e apenas alguns componentes da maioria dos tecidos conseguem recuperar-se plenamente. 
· Deposição de tecido conjuntivo (formação de cicatriz): se os tecidos lesados não conseguirem restituir-se por completo, ou se as estruturas de suporte tecidual estiverem severamente lesadas, o reparo ocorre pela disposição de tecido conjuntivo (fibroso), um processo que resulta na formação de cicatrizes. Embora a cicatriz fibrosa não seja normal, fornece estabilidade estrutural suficiente para que o tecido lesado possa funcionar. O termo fibrose é mais comumente utilizado para descrever a extensa deposição de colágeno que ocorre nos pulmões, fígado, rins e outros órgãos, como consequência da inflamação crônica, ou no miocárdio, após necrose isquêmica extensa (infarto). 
· A proliferação celular é controlada por fatores de crescimento – mostrandose extremamente dependente da integridade da matriz extracelular – e pelo desenvolvimento de células maduras a partir das células-tronco. A forma de reparo dos tecidos é determinada, em parte, por sua capacidade de proliferação intrínseca. Com base nesse critério, os tecidos/células do corpo são divididos em três grupos. 
· Tecidos/células lábeis ou instáveis: As células desse tecido são perdidas continuamente e substituídas pela maturação de células-tronco e pela proliferação de células maduras. As células lábeis incluem as células hematopoiéticas na medula óssea e a maioria dos epitélios de superfície. 
Esses tecidos podem regenerar-se prontamente após a lesão, contanto que a reserva de células-tronco esteja preservada. 
 
· Tecidos/células estáveis: as células desses tecidos são quiescentes (no estágio G0 do ciclo celular) e têm apenas atividade proliferativa mínima em seu estado normal. Entretanto são capazes de se dividir em resposta à lesão ou à perda de massa tecidual. As células estáveis constituem o parênquima da maior parte dos tecidos sólidos, como fígado, rim e pâncreas. Também incluem as células endoteliais, fibroblastos e células musculares lisas; À exceção do fígado, os tecidos estáveis têm capacidade limitada de se regenerar após eventuais lesões. 
 
· Tecidos/células permanentes: as células desses tecidos sejam terminantemente diferenciadas e não proliferativas na vida pós-natal. Amaioria dos neurônios e das células do músculo cardíaco pertence a essa categoria. Assim, qualquer capacidade proliferativa que possa existir nesses tecidos é insuficiente para produzir regeneração dos tecidos após as lesões. 
A proliferação celular é controlada por sinais promovidos pelos fatores de crescimento e pela matriz extracelular; alguns agem em vários tipos de células, enquanto outros atuam em células seletivas. Tipicamente, os fatores de crescimento são produzidos por células próximas ao local do dano. As fontes mais importantes são os macrófagos ativados pela lesão tecidual, mas as células epiteliais e estromais também produzem alguns desses fatores.Vários fatores de crescimento se ligam a proteínas da MEC e são exibidos em altas concentrações. Todos os fatores de crescimento ativam as vias de sinalização, as quais, basicamente, induzem a produção de proteínas envolvidas na condução de células até o ciclo celular. Além de responder aos fatores de crescimento, as células usam as integrinas para se ligar às proteínas da MEC, e os sinais das integrinas também podem estimular a proliferação celular. 
Mecanismos da Regeneração de Tecidos 
· Nos tecidos lábeis, como os epitélios do trato intestinal e da pele, as células lesadas são rapidamente substituídas por meio da proliferação de células residuais e pela diferenciação de células-tronco, contanto que a membrana basal subjacente esteja intacta. Os fatores de crescimento envolvidos nesses processos ainda não estão definidos. Aperda de hemácias é corrigida através da proliferação de células-tronco hematopoiéticas na medula óssea e em outros tecidos, acionada por fatores de crescimento chamados fatores estimuladores de colônia (CSFs), os quais são produzidos em resposta ao número reduzido de hemácias. 
· A regeneração dos tecidos pode ocorrer em órgãos parenquimatosos com populações de células estáveis, mas, à exceção do fígado, esse, em geral, é um processo limitado. O pâncreas, a suprarrenal, a tireoide e o pulmão apresentam certa capacidade regenerativa. A remoção cirúrgica de um rim produz uma resposta compensatória no rim remanescente, a qual consiste tanto em hipertrofia quanto em hiperplasia das células do ducto proximal. Os mecanismos que podem explicar essa resposta ainda não são compreendidos, mas provavelmente envolvem a produção local de fatores de crescimento e interação de células com a MEC 
 O reparo tecidual/cicatrização ocorre em etapas (feridas cutâneas): 
1) Formação do Coágulo Sanguíneo. A ferida causa a rápida ativação das vias de coagulação, que resultam na formação de um coágulo sanguíneo na superfície da ferida. Além das hemácias capturadas, o coágulo contém fibrina, fibronectina e componentes do complemento. O coágulo detém o sangramento e funciona como arcabouço para as células em migração, que são atraídas por fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas liberadas na área. A liberação de VEGF (fator de crescimento endotelial vascular) leva ao aumento da permeabilidade do vaso e ao edema. Contudo, ocorre desidratação na superfície externa do coágulo, formando uma crosta que cobre a ferida. Dentro de 24 horas, neutrófilos aparecem nas bordas da incisão e migram para o coágulo, usando o arcabouço produzido pela fibrina. Essas células liberam enzimas proteolíticas que removem os restos necróticos e bactérias. 
2) Formação do Tecido de Granulação. Nas primeiras 24 a 72 horas do processo de reparo, os fibroblastos e as células endoteliais vasculares proliferam e formam um tipo especializado de tecido chamado tecido de granulação. O termo deriva de sua aparência granular, rósea e macia, na superfície das feridas. Sua característica histológica é a presença de novos e pequenos vasos sanguíneos (angiogênese) e proliferação de fibroblastos. Esses vasos neoformados são permeáveis, permitindo a passagem de líquido e proteínas plasmáticas para o espaço extravascular. Portanto, o novo tecido de granulação exibe frequentemente edema. Progressivamente, o tecido de granulação invade o espaço da incisão. Por volta de 5 a 7 dias, o tecido de granulação preenche a área da ferida e a neovascularização atinge seu ponto máximo. 
Obs.: A quantidade de tecido de granulação que é formado depende do tamanho do defeito no tecido criado pela ferida e da intensidade da inflamação. Por conseguinte, ele é mais proeminente na cura por união secundária. 
3) Proliferação Celular e Deposição de Colágeno. Por volta de 48 a 96 horas, os neutrófilos são amplamente substituídos por macrófagos. Os macrófagos representam os constituintes celulares- chave do reparo tecidual, removendo resíduos extracelulares, fibrina e outros materiais estranhos do local de reparo e promovendo angiogênese e deposição de MEC. 
· A migração de fibroblastos para o local da lesão é orientada por quimiocinas, TNF, PDGF, TGF-β e FGF. Sua subsequente proliferação é desencadeada por múltiplos fatores de crescimento, incluindo PDGF, EGF, TGF-β, FGF e as citocinas IL-1 e TNF. Os macrófagos são as principais fontes desses fatores, embora outras células inflamatórias e as plaquetas também os produzam. Asfibras colágenas agora estão presentes nas bordas da incisão, mas no início estão orientadas verticalmente e não estabelecem pontes sobre a incisão. 
· Em 24 a 48 horas, grupos de células epiteliais movem-se da borda da ferida (inicialmente com pouca proliferação celular) ao longo das margens cortadas da derme, depositando, à medida que se movem, componentes da membrana basal. Elas se fundem na linha média, abaixo da superfície da crosta, produzindo uma fina e contínua camada epitelial que fecha a ferida. A subsequente proliferação celular epitelial espessa a camada epidérmica. Os macrófagos estimulam a produção pelos fibroblastos de FGF-7 (fator de crescimento de ceratinócito) e IL-6, que aumentam a migração e a proliferação dos ceratinócitos. 
Simultaneamente à epitelização, as fibrilas colágenas tornam- se mais abundantes e começam a formar pontes na incisão. Inicialmente, é formada uma matriz provisória contendo fibrina, fibronectina plasmática e colágeno tipo III, que é substituída por uma matriz composta principalmente de colágeno tipo I. 
· O TGF-β é o agente fibrogênico mais importante e é produzido pela maioria das células do tecido de granulação, provocando a migração e a proliferação de fibroblastos, aumentando a síntese de colágeno e fibronectina e diminuindo a degradação da matriz pelas metaloproteinases. A epiderme recupera sua espessura e arquitetura normais e a queratinização superficial. 
4) Formação da Cicatriz. O infiltrado leucocitário, o edema e o aumento da vascularização desaparecem, em grande parte, durante a segunda semana. Inicia-se há o empalidecimento, devido ao aumento do acúmulo de colágeno na área da ferida e a regressão dos canais vasculares. Finalmente, o arcabouço de tecido de granulação original é convertido em uma cicatriz avascular e pálida, composta de fibroblastos fusiformes, colágeno denso, fragmentos de tecido elástico e outros componentes da MEC. Os anexos dérmicos, que foram destruídos na linha da incisão, são perdidos permanentemente. No fim do primeiro mês, a cicatriz consiste em tecido conjuntivo acelular destituído de infiltrado inflamatório e recoberto por epiderme intacta. 
5) Contração da Ferida. A contração da ferida ocorre geralmente em grandes feridas de superfície. A contração ajuda a fechar a ferida diminuindo a lacuna entre suas margens dérmicas e reduzindo a área de superfície da ferida. As etapas iniciais da contração da ferida envolvem a formação, na margem da ferida, de uma rede de miofibroblastos que expressam α-actina de músculo liso e vimentina. Essas células possuem características ultraestruturais de células musculares lisas, contraem-se na ferida e produzem grandes quantidades de componentes da MEC, como colágeno tipo I. Os miofibroblastos são formados a partir de fibroblastos teciduais pelos efeitos do PDGF, TGF-β e FGF-2 liberados pelos macrófagos no local da ferida, mas podem originar-se também de precursores na medula óssea conhecidos como fibrócitos, ou a partir de células epiteliais, através do processo de transição epitelialmesenquimal. 
Obs.: Esta é uma característica importante na cura por união secundária. 
6) Remodelamento do Tecido Conjuntivo: A substituição do tecido de granulação por uma cicatriz envolve alterações na composição da MEC. O equilíbrio entre síntese e degradação da MEC resulta no remodelamento da trama de tecido conjuntivo. Alguns fatores de crescimento que estimulam a síntese de colágeno e de outras moléculas do tecido conjuntivo modulam também a síntese e ativação das metaloproteinases, enzimas que degradam esses componentes da MEC. 
· A degradação do colágeno e de outras proteínas da matriz é realizada pelas metaloproteinases de matriz (MMP). As metaloproteinases da matriz incluem as colagenases intersticiais (MMP-1, -2 e -3), que clivam o colágeno fibrilar tipos I, II e III; as gelatinases (MMP- 2 e 9), que degradam o colágeno amorfo, bem como a fibronectina; as estromelisinas (MMP-3, 10 e 11), que agem em uma variedade de componentes da MEC, incluindo proteoglicanos, laminina, fibronectina e colágenos amorfos; e a família de MMP ligadas à membrana (ADAM). As MMP são produzidas por fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinoviais e algumas células epiteliais. Sua secreção é induzida por fatores de crescimento (PDGF, FGF), citocinas (IL-1, TNF) e fagocitose em macrófagos, mas é inibida por TGF-β e esteroides. 
· As colagenases clivam o colágeno em condições fisiológicas. Elas são sintetizadas como um precursor latente (pró-colagenase) que é ativado por substâncias químicas, como os radicais livres produzidos durante o surto oxidativo dos leucócitos e proteinases (plasmina). Uma vez formadas, as colagenases ativadas são rapidamente inibidas por uma família de inibidores de metaloproteinases, que são produzidos pela maioria das células mesenquimais, impedindo, assim, a ação descontrolada dessas proteases. 
Obs.: As colagenases e seus inibidores são essenciais no desbridamento de locais lesados e no remodelamento do tecido conjuntivo necessário para reparar o defeito. 
7) Recuperação da Força Tênsil. Os colágenos fibrilares (principalmente colágeno tipo I) formam a principal porção do tecido conjuntivo nos locais de reparo e são essenciais para o desenvolvimento da força tênsil nas feridas em cicatrização. Contudo, o acúmulo final de colágeno depende não apenas do aumento de síntese, mas também da diminuição de degradação. A recuperação da força tênsil resulta do excesso da síntese de colágeno que ultrapassa a sua degradação durante os primeiros 2 meses e, em tempos posteriores, de modificações estruturais das fibras colágenas (ligação cruzada e aumento do tamanho das fibras) quando a síntese de colágeno cessa posteriormente. 
Tipos de cicatrização 
Didaticamente, pode-se considerar três tipos básicos de cicatrização: 
1. União primária (primeira intenção): são os mais simples, como incisão cirúrgica limpa, não infectada, aproximada por suturas cirúrgicas. A incisão só é uma ruptura na continuidade da membrana basal epitelial, com morte de poucas células. A regeneração epitelial predomina sobre a fibrose. O espaço é preenchido com coágulo sanguíneo e fibrina, sendo invadido e recoberto por tecido de granulação e, então, por um novo epitélio. 
2. União secundária: envolve uma cicatriz mais extensa e a contração da ferida: é diferente da primeira por ser um coágulo extenso ou crosta rica em fibrina e fibronectina na superfície. Além disso, a inflamação é mais extensa, com restos necróticos, exsudatos e fibrinas que precisam de remoção, havendo potencial para inflamação secundária. Há maior quantidade de tecido de granulação formado, o qual vai se proliferando a medida que a área vai sendo limpa. A cicatrização por segunda intenção ocorre inevitavelmente com a formação de grande quantidade de tecido cicatricial, além da necessidade de contração efetiva da ferida, o que é realizado por miofibroblastos. Esse processo pode ser alterado por várias condições, dentre elas: infecção, esteroides, tipo e volume de tecido lesado pode ser crítico, localização da lesão e características do tecido lesionado, além da existência de diabetes. O estímulo persistente na síntese de colágeno causa fibrose tecidual, enquanto a expressão excessiva de MEC pode causar queloides na pele. 
3. Cicatrização por terceira intenção (sutura secundária): Processo que envolve limpeza, debridamento e formação de tecido de granulação saudável para posterior coaptação das bordas da lesão. Há necessidade de um grande fortalecimento e um grande processo de contração. Caso uma ferida não tenha sido suturada inicialmente ou as suras se romperam e a ferida tem que ser novamente suturada. Isso é feito pelo cirurgião que, após a drenagem do material, promove a aproximação das bordas. 
 
Fatores locais e sistêmicos que influenciam a cura de feridas: 
→ Fatores Sistêmicos: 
1) A nutrição exerce profundos efeitos sobre a cicatrização. Por exemplo, a deficiência de proteína e, em particular, a deficiência de vitamina C inibema síntese de colágeno e retardam a cicatrização. 
2) O estado metabólico pode alterar a cura de feridas. Por exemplo, o diabetes melito está associado ao atraso da cicatrização, como consequência de microangiopatia. 
3) O estado circulatório pode regular a cura de feridas. Geralmente, o suprimento sanguíneo inadequado, causado por arterioesclerose ou por anomalias venosas (p. ex., veias varicosas) que retardam a drenagem venosa, também compromete a cura. 
4) Os hormônios, como os glicocorticoides, possuem efeitos anti-inflamatórios bem documentados que influenciam vários componentes da inflamação. Esses agentes inibem a síntese de colágeno. 
→ Fatores Locais: 
1) A infecção é a única causa mais importante de retardo da cura, porque resulta em lesão e inflamação persistentes. 
2) Os fatores mecânicos, como o movimento precoce das feridas, podem retardar a cura, por compressão dos vasos sanguíneos e separação das margens da ferida. 
3) Os corpos estranhos, como suturas desnecessárias ou fragmentos de aço, vidro, ou até mesmo osso, constituem impedimento para a cura. 
4) O tamanho, a localização e o tipo de ferida. As feridas em áreas ricamente vascularizadas, como a face, cicatrizam mais rapidamente do que aquelas situadas em áreas mal vascularizadas, como o pé. As pequenas lesões incisionais cicatrizam mais rápido e com menor formação de cicatriz do que as grandes feridas excisionais ou feridas causadas por traumatismo penetrante. 
Fibrose 
A deposição de colágeno é parte do processo normal de cura de feridas. O termo fibrose é usado para denotar a deposição excessiva de colágeno e de outros componentes da MEC em um tecido. Os termos cicatriz e fibrose são usados alternadamente, mas fibrose refere-se mais frequentemente à deposição de colágeno em doenças crônicas. Os mecanismos básicos da fibrose são os mesmos daqueles que ocorrem na formação de cicatriz durante o reparo tecidual. Entretanto, o reparo tecidual ocorre, tipicamente, após um estímulo nocivo de curta duração e segue uma sequência ordenada de etapas, enquanto a fibrose é induzida por estímulo nocivo persistente, como infecções, reações imunológicas e outros tipos de lesão tecidual. A fibrose observada nas doenças crônicas, como a fibrose pulmonar, frequentemente é responsável pela disfunção e insuficiência do órgão, a principal citocina envolvida na fibrose é o TGF-β e a morte celular por necrose ou por apoptose e a produção de espécies reativas de oxigênio parecem ser importantes desencadeadores da ativação. 
· A formação inadequada do tecido de granulação ou a formação de uma cicatriz podem levar a dois tipos de complicações: deiscência da ferida e ulceração. 
· A deiscência, ou ruptura de uma ferida, embora não seja comum, ocorre com mais frequência após cirurgia de abdome, por causa do aumento de pressão intra-abdominal. 
· As feridas podem ulcerar em consequência de uma vascularização inadequada durante a cura. Por exemplo, feridas nos membros inferiores de indivíduos com doença vascular periférica aterosclerótica costumam ulcerar. Feridas que não cicatrizam também se formam em áreas com perda de sensibilidade. Essas úlceras neuropáticas são ocasionalmente observadas em pacientes com neuropatia periférica diabética. 
· A formação excessiva dos componentes do processo de reparo pode dar origem a cicatrizes hipertróficas e queloides. O acúmulo excessivo de colágeno pode produzir uma cicatriz saliente conhecida como cicatriz hipertrófica; se a cicatriz cresce além das margens da ferida original, sem regredir, é chamada de queloide. 
· A formação de queloide parece ser uma predisposição individual e, por motivos desconhecidos, essa anormalidade é um pouco mais comum em negros. Em geral, as cicatrizes hipertróficas se desenvolvem após lesões traumáticas ou térmicas que envolvem as camadas mais profundas da derme. Granulação exuberante é outra anormalidade na cura de feridas, consistente na formação de quantidades excessivas de tecido de granulação, fazendo protrusão acima do nível da pele no entorno e bloqueando a reepitelização (esse processo, com muita frequência, é chamado de “carne esponjosa”). Agranulação excessiva deve ser removida por cauterização ou por excisão cirúrgica, a fim de permitir a restauração da continuidade do epitélio. 
 
4- Entender as vias da cascata de coagulação. 
A hemostase é um dos mecanismos de defesa do organismo por preservar a integridade da circulação e limitar a perda de sangue em uma hemorragia. Este mecanismo resulta de uma sequência de reações locais que culmina no controle da hemorragia, a partir de um vaso lesado e depende de interações complexas entre a parede dos vasos, as plaquetas, os processos de coagulação e a fibrinólise. Por isto, a hemostase é regulada por diferentes processos e inclui várias fases: 
1.1: vasoconstrição localizada (espasmo miogênico de ação local): ocorre imediatamente após a lesão vascular sendo mediada por reflexo neurogênico/reflexos nervosos (cél musculares lisas) e pela liberação de vasoconstritores/fatores autacoides derivados do próprio endotélio ou tecido traumatizado, como a endotelina, e também das plaquetas, como o tromboxano (A2). 
Obs.: Quanto maior for a gravidade do trauma ao vaso, maior será o grau do espasmo vascular. O espasmo pode durar vários minutos ou mesmo horas, tempo no qual ocorrem os processos de formação dos tampões plaquetários e de coagulação do sangue. 
1.2: Hemostase primária: o mecanismo de formação dos tampões plaquetários é extremamente importante para o fechamento de rupturas diminutas nos vasos sanguíneos. Na verdade, vários pequenos orifícios formados centenas de vezes ao dia, ocorrendo nas próprias células endoteliais, são fechados por plaquetas que se fundem com as células endoteliais para formar membrana endotelial adicional. 
· Adesão das plaquetas ao subendotélio. O fator de von Willebrand medeia a adesão das plaquetas ao subendotélio, por se ligar à glicoproteína GPIb da membrana das plaquetas e ao colagénio do subendotélio. Durante esta agregação, o fibrinogénio liga-se a outra glicoproteína existente na superfície das plaquetas, a GPIIb-IIIa. 
· Quando as plaquetas entram em contato com superfície vascular lesada, especialmente com as fibras de colágenas da parede vascular, alteram suas características de forma drástica. Começam a se dilatar; assumem formas irregulares, com inúmeros pseudópodes que se projetam de suas superfícies; suas proteínas contráteis se contraem intensamente, provocando a liberação de grânulos que contêm vários fatores ativos. 
Ex: fator de von Willebrand (FvW), uma proteína multimérica, que é liberada pelas plaquetas ativadas e pelas células endoteliais do local lesado. O FvW ligase aos receptores de superfície na membrana das plaquetas (nomeadamente à glicoproteina Ib [GPIb]) e ao colagénio exposto, estabelecendo uma “ponte” que medeia a adesão das plaquetas ao colagénio 
· Após adesão das plaquetas, estas são ativadas liberando o conteúdo dos seus grânulos. As plaquetas têm dois tipos de grânulos, os grânulos α e os grânulos densos. Os primeiros contêm fibrinogênio, fibronectina, factor V, FvW, factor plaquetário 4 e fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF). Os grânulos densos têm ADP (adenosina difosfato) e ATP (adenosina trifosfato), cálcio ionizado, histamina, serotonina e epinefrina. + fator estabiliz. De fibrina 
· Algumas das substâncias liberadas pelos grânulos vão ativar determinadas enzimas que são responsáveis pela formação do tromboxano A2. Este, além de causar vasoconstrição no local lesado, estimula ainda mais a liberação do conteúdo dos grânulos, prolongando a ativação das plaquetas. O tromboxano A2, juntamente com o ADP, ativa outras plaquetas, aumentando a expressão da GPIIb-IIIa (integrina). Com a ligação do fibrinogénio a esta glicoproteína vai ocorrer a agregação das plaquetas e consequentemente formação de um tampão hemostático primário. 
1.3: Hemostase secundária (cascata de coagulação): provoca a conversão do fibrinogênio em fibrina, por ação deuma enzima designada de trombina, originando um coágulo estável. A cascata consiste numa sequência de eventos enzimáticos, que envolvem uma série de proteínas (fatores de coagulação) . A maior parte dos fatores de coagulação são sintetizados no fígado, e circulam na forma inativa de proenzimas. Estas proenzimas são clivadas proteoliticamente e ativadas pelos fatores de ativação que as precedem na cascata. 
· Alguns autores sugeriram que a cascata de coagulação poderia ocorrer segundo duas vias, a via extrínseca, ou via do fator tecidual (FT) e em via intrínseca, ou via de ativação por contato. Agora sabe-se que a coagulação é normalmente iniciada pela via extrínseca, mas que é consideravelmente amplificada por elementos da via intrínseca, atualmente designada de via da amplificação, convergindo ambas para uma via comum. 
· Trombina (IIa): ativa plaquetas, amplificando a liberação de subst. dos grânulos e agregação plaquetária; converte o fibrinogênio em fibrina, ativa o fator XIII, que faz a ligação cruzada com a fibrina, originando um coágulo estável. 
· Regulação da hemostase pelas células endoteliais: em primeiro lugar, a hemostase deve ser restrita ao local onde ocorreu a lesão. Em segundo, o tamanho do coágulo deve ser limitado ao local da lesão vascular, de forma que o lúmen permaneça desobstruído. 
Após a lesão vascular, as CE intactas no local da lesão tornam-se imediatamente ativadas, apresentando um conjunto de fatores pró-coagulantes, que promovem a hemostase, e fatores anti-coagulantes que restringem a propagação do coágulo para além do local lesado. Os fatores de pró-coagulação, como o FT, encontram-se ligados à membrana do local lesado – estes fatores providenciam uma superfície na qual a cascata de coagulação pode ser iniciada. Em oposição, os fatores anticoagulantes são geralmente libertados para o sangue. Assim as CE mantêm o equilíbrio entre os fatores pró-coagulantes e anti-coagulantes. 
· Considera-se, em geral, que o ativador da protrombina (fator limitador da coagulação sanguínea) seja formado por duas vias, que acabam por convergir entre si: (01) pela via intrínseca, que começa no próprio sangue; (02) e pela via extrínseca, que começa com o trauma da parede vascular e dos tecidos vizinhos. Tanto na via extrínseca como na via intrínseca, uma série de diferentes proteínas plasmática, denominadas fatores de coagulação sanguínea, possuem papel primordial. Em sua maioria, esses fatores são formas inativas de enzimas proteolíticas que, quando convertidas a suas formas ativas, possuem ações enzimáticas que causam as sucessivas reações em cascata da coagulação. 
Via Extrinseca: 
· A via extrínseca para o desencadeamento da formação do ativador de protrombina começa com o trauma da parede vascular ou com o trauma dos tecidos extravasculares que entram em contato com o sangue, levando às seguintes etapas: 
1) Liberação do Fator Tecidual: o tecido traumatizado libera complexo de diversos fatores, chamado fator tecidual ou tromboplastina tecidual. Esse fator é composto, de modo especial, por fosfolipídios das membranas dos tecidos junto com complexos lipoproteicos, que atua principalmente como enzima proteolítica. 
2) Ativação do Fator X: O complexo lipoproteico do fator tecidual se combina com o Fator VII da coagulação sanguínea e, em presença de íons cálcio, atua enzimaticamente sobre o Fator X para formar o Fator X ativado (Xa). 
3) Efeito do Fator Xa para formar o Ativador de Protrombina: o Fator X ativado se combina imediatamente com os fosfolipídios teciduais que fazem parte dos fatores teciduais, ou com fosfolipídios adicionais liberados pelas plaquetas, além do Fator V da coagulação, formando um complexo denominado Ativador de Protrombina. Em alguns segundos, em presença de íons cálcio (Ca++), essa combinação cliva a protrombina para formar a trombina. De início, o Fator V no complexo ativador da protrombina está inativo, mas assim que o processo de coagulação se inicia e a trombina começa a se formar, a ação proteolítica da trombina cliva o Fator V em sua forma ativa, formando o Fator V ativado que, por sua vez, passa a ser um potente acelerador adicional da ativação da protrombina em trombina, pelo Complexo Ativador de Protrombina. 
Obs.: Ao final da via extrínseca, conclui-se que o verdadeiro ativador da protrombina é o Fator X ativado que, por sua ação proteolítica, cliva a protrombina em trombina; essa, por sua vez, ativa o Fator V da coagulação, o qual atua como grande acelerador da atividade protease do Complexo Ativador da Protrombina. Esse mecanismo constitui um feedback positivo, em que o Fator X ativado atua sobre a protrombina para formar a trombina que, por sua vez, ativa o Fator V para amplificar a ação do Complexo Ativador de Protrombina, acelerando ainda mais a conversão de protrombina em trombina. 
Via intrínseca 
1) Ativação do Fator XII e Liberação dos Fosfolipídios Plaquetários: o trauma ao sangue ou a exposição do sangue ao colágeno da parede vascular lesionada altera dois importantes fatores de coagulação do sangue: o Fator XII e as plaquetas. Quando o Fator XII é afetado, tal como ao entrar em contato com o colágeno, ele assume nova configuração molecular que o converte na enzima proteolítica denominada Fator VII ativado. Simultaneamente, o trauma sanguíneo também lesa as plaquetas, devido à sua aderência ao colágeno, causando a liberação de fosfolipídios plaquetários que contêm a lipoproteína denominada Fator Plaquetário III, que também participa das reações de coagulação subsequentes. 
2) Ativação do Fator XI: o Fator XII ativado atua enzimaticamente sobre o Fator XI, ativando-o para a sua forma de Fator XI ativado. Essa reação necessita do cininogênio de alto peso molecular – APM -, e é acelerada pela molécula de précalicreína. 
3) Ativação do Fator IX: o Fator XI ativado atua enzimaticamente sobre o Fator IX e converte-o em sua forma ativa, denominada Fator IX ativado. 
4) Ativação do Fator X: o Fator IX, atuando em conjunto com o Fator VIII ativado e com os fosfolipídios de membrana e com o fator plaquetário II, cliva o Fator X para a sua forma ativa, denominada Fator X ativado. 
5) Formação do Complexo Ativador da Protrombina: essa etapa, na via intrínseca da cascata de coagulação sanguínea, é a mesma etapa presente na via extrínseca. Ou seja, o Fator X ativado se combina com o Fator V e com as plaquetas ou com os fosfolipídios teciduais para formar o Complexo Ativador da Protrombina que, por sua vez, desencadeia a clivagem da protrombina para formar trombina, a qual cliva o Fator V para a sua forma ativa, denominada Fator V ativado, processo esse que resulta na aceleração da conversão de mais protrombina em trombina. 
Obs.: Função dos Íons Cálcio nas Vias Intrínseca e Extrínseca: Exceto pelas duas primeiras etapas da via intrínseca, os íons cálcio são necessários para a promoção ou para a aceleração de todas as reações da coagulação sanguínea. Por consequência, na ausência de íons cálcio, a coagulação sanguínea não ocorre por qualquer das vias. No corpo vivo, a concentração de íons cálcio raramente cai até níveis significativos que afetem a cinética da coagulação sanguínea. Mas quando o sangue é removido da pessoa, pode-se evitar sua coagulação pela redução dos níveis de íon cálcio. 
Obs.: Doenças Hepáticas e a Coagulação Sanguínea: Com poucas exceções, quase todos os fatores de coagulação do sangue são formados no fígado. Portanto, doenças hepáticas como a hepatite, cirrose e atrofia amarela aguda podem, algumas vezes, deprimir o sistema de coagulação de forma tão intensa que o paciente desenvolve grave tendência ao sangramento. 
Obs.: Deficiência de Vitamina K e a Coagulação Sanguínea: Outra causa para a reduzida formação dos fatores de coagulação pelo fígado é a deficiência de vitamina K, uma substância que atua como carboxilase hepática para a adição de grupos carboxila para radicais de ácido glutâmico em cinco dos fatores de coagulação mais importantes: protrombina, Fator VII, Fator IX, Fator X e Proteína C. 
- Lise dosCoágulos Sanguíneos – Plasmina: as proteínas do plasma contêm uma euglobulina, chamada plasminogênio (ou pró-fibrinolisina) que quando ativada se transforma na substância chamada plasmina (oufibrinolisina). A plasmina é enzima proteolítica semelhante à tripsina, a enzima digestiva proteolítica mais importante da secreção pancreática. A plasmina digere as fibras de fibrina e algumas outras proteínas coagulantes, como o fibrinogênio, o Fator V, o Fator VIII, a protrombina e o Fator XII. Assim, sempre que a plasmina é formada, ela pode causar a lise do coágulo, pela destruição de muitos dos fatores de coagulação, podendo algumas vezes causar a hipocoagulabilidade do sangue. 
REFERENCIAS:
1 Murray, levinson, abbas
2 Colegio de cirurgiões 
3 Robbis
4 Robbis
Tutorial final 
 
Tutorial final 
 
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