Imunologia-1

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Imunologi� Veterinári�
Conceitos essenciais
Edward Jenner: “Vacinação” pela inoculação da
varíola bovina contra a varíola humana; havia a
ausência de noção de conceitos como
microorganismos.
Louis Pasteur: “Teoria dos germes”; vacina contra
a cólera aviária e antirrábica
O sistema imune é responsável pelas
respostas contra doenças infecciosas, e suas
células e moléculas constituem o sistema imune
por completo, sendo responsáveis pelas
respostas imune;
“A função fisiológica do sistema imune é a defesa
contra microrganismos infecciosos; entretanto,
mesmo substâncias estranhas não infecciosas e
produtos de células danificadas podem elicitar
respostas imunes.”
Sendo assim, nesse casos é possível
caracterizar estes ocorridos como doenças
autoimune, ou seja, não há tolerância imunológica
aos self (antígenos próprios)
tolerância imunológica: Inativar ou eliminar
linfócitos que expressam receptores de alta
afinidade para autoantígenos, ou seja, causar
doenças autoimunes.
Mecanismo antígeno-específico: Resulta do
reconhecimento antigênico pelos clones individuais
de linfócitos.
Tolerância central: Autotolerância induzida em
linfócitos imaturos autorreativos nos órgãos
linfóides geradores. Logo, é realizado um teste nos
linfócitos imaturos, a fim de obter informações a
respeito da capacidade de reconhecer o que é
próprio e não próprio, para evitar células
autoreativas.
Tolerância periférica: Autotolerância induzida em
linfócitos maduros autorreativos nos sítios
periféricos. Nos órgão linfóides secundários ocorre
uma segunda testagem, nos linfócitos já
maturados, com o mesmo objetivo da primeira,
mas nos sítios periféricos.
Respostas imunes:
Imunidade adaptativa (adquirida):
As respostas imunes que são
desenvolvidas durante a vida de um indivíduo,
como a produção de anticorpos após ser infectado
com uma certa doença, a fim de ser adaptado a
ela, são conhecidas como respostas imunes
adaptativas.
Esse tipo de resposta demora um certo
período de tempo, o que confere em uma memória
imune que confere até mesmo uma imunidade
protetora por toda a vida contra reinfecções de um
certo patogénico .
A eliminação das infecções é mais eficiente
pela função de reconhecimento única dos
linfócitos. Logo há um repertório imunológico
amplo, além de ter uma especificidade antigênica
refinada, logo é muito específico.
Imunidade inata (natural):
As respostas imune são rápidas, cerca de
minutos, sendo um resultado do processo de
adaptação dos seres humanos durante o
processo evolutivo, porém, não é uma resposta
específica a um patógeno exato, logo não há uma
especificidade antigênica refinada, sendo uma
imunidade que não perpetua por tanto tempo,
visto que não há memória imune sendo gerada,
havendo portanto um repertório mais restrito em
relação aos patógenos.
Estas respostas são realizadas por
mecanismo que já existem antes que haja a
infecção.
Antígenos: estimulam a produção de anticorpos,
sendo qualquer substância que pode ser
reconhecida e combatida pelo sistema imune
★ Juntas, as respostas imunes adaptativa
e inata proporcionam um sistema de
defesa extraordinariamente eficaz e
sistêmico;
Existem dois tipos de respostas imunes
adaptativas, denominadas de:
Imunidade humoral: é o principal mecanismo de
defesa contra os microrganismos e suas toxinas,
localizados fora das células, sendo realizado pela
parte acelular, logo por moléculas do sistema
imune, como anticorpos que são sintetizados pelo
linfócito B.
Imunidade celular: promove a destruição de
microrganismos dentro dos fagócitos e a morte das
células infectadas para eliminar os reservatórios da
a infecção, sendo realizada pela parte celular, é
mediada pelos linfócitos T.
Etapas do sistema imune
- Reconhecimento imune realizado pelos
leucócitos do sistema inato que proporcionam uma
resposta imediata e pelos leucócitos do sistema
adaptativo;
- Conter a infecção e se possível eliminá-la por
completo, trazendo as funções imunes efetoras a
ativa;
- Regulação imune é a capacidade de
autorregulação do organismo
As células que atuam na imunidade inata e
adaptativa são originadas na medula óssea e
grande parte maturam-se nesse local, e quando
maduras migram para cuidar dos tecidos
periféricos;
células-tronco hematopoiéticas
(HSCs pluripotentes): São as células que dão
origem a todos os diferentes tipos de células
sanguíneas;
estas células se dividem para produzir dois tipos
diferentes de células tronco, um de linhagem
linfóide (células sanguíneas brancas ou leucócitos)
e outro de linhagem mielóide (restante dos
leucócitos, as hemácias e os megacariócitos que
produzem a plaqueta;
Resposta primária: A resposta primária é
caracterizada pelo primeiro contato com o
antígeno, sendo que o animal terá que iniciar o
processo de resposta àquele antígeno
desconhecido.
Resposta secundária: Já a partir do segundo
contato do animal com aquele antígeno anterior,
haverá uma resposta muito mais rápida em relação
a anterior, visto que o corpo já criou anticorpos
para aquele antígeno, além de realizar uma
produção muito maior de anticorpos. Essa reação
é resultado da memória imune
Barreiras do sistema imune
Primeiramente, as primeiras barreiras que o
patógeno irá encontrar são as barreiras
anatômicas, sendo a pele que funcionará como
barreira quando estiver íntegra, e pelo seu PH
ácido e as mucosas que apresentam
microrganismos que mantém a “flora normal” do
corpo, além dos seus cílios e pelo próprio muco;
Também encontramos as barreiras físico-químicas
que são a febre, que age impedindo o crescimento
microbiano e algumas moléculas que agem no
corpo humano;
Temos barreiras inflamatórias também que agem
por meio do processo inflamatório, que recruta
células e moléculas antimicrobianas;
Por fim, há as barreiras endocíticas (composição
celular) em que as células fagocitam os
petógenos (ex: macrófagos, células dendríticas e
neutróficos)
Os neutrófilos fagocíticos são as células mais
numerosas e importantes nas respostas
imunes inatas. Eles capturam uma variedade de
microrganismos por fagocitose e os destroem de
maneira eficiente;
As células dendríticas formam uma ligação entre
a imunidade inata e a imunidade adaptativa, e são
conhecidas como células apresentadoras de
antígenos (APCs) profissionais
- Os linfócitos amadurecem na medula óssea ou no
timo e se reúnem nos tecidos linfóides ao longo de
todo o organismo;
- Os linfócitos do sistema imune adaptativo e as
células natural killer (NK) -reconhecem e matam
células anormais- pertencem à linhagem linfóide
comum
Órgãos linfóides primários
Geração e maturação das células do sistema
imune, logo as células virgem/naive ficam.
Timo: local que ocorre a maturação dos
linfócitos T. Ocorre o processo de tolerância
central.
Medula óssea: Local que ocorre a produção das
células sanguíneas circulantes por meio do
processo de hematopoiese, a partir de células
tronco hematopoiéticas, sendo o local de
maturação dos linfócitos B.
Bolsa de Fabricius (órgão em galinhas jovens
que o linfócito B amadurece):
Órgãos linfóides secundários
“Armazenamento” e priming (ativação) das
células.
Linfonodos: priming de células da imunidade
adaptativa
Baço: coleta antígenos diretamente do sangue
(não há ligação com o sistema linfático) e coleta
e descarta hemácias senescentes..
Malt (tecidos linfóides da mucosa)
Galt (tecidos linfóides gástricos)
Balt (tecidos linfóides da)
Salt (tecidos linfóides da)
★ Apenas os linfócitos B amadurecem na
medula óssea, já os linfócitos T migram
para o timo
A maioria dos agentes infecciosos ativa o sistema
imune induzindo uma resposta infecciosa e o
sistema imune induz uma inflamação que é
importante para combater a infecção.
Ter função de fagócito não significa,
necessariamente, atuar como APC!
Granulócitos liberam o conteúdo de seus grânulos
quando ativados (desgranulação), provocando
vasodilatação, aumento de permeabilidade
vascular e quimiotaxia.
Imunidade Inata
É a primeira linha de defesa, sendo o primeiro
contato com o antígeno (seja ele self ou non-self)
O indivíduo nasce com a imunidade inata(imunidade natural)
A primeira linha de defesa são as barreiras já
faladas anteriormente e caso estas barreiras não
funcionem, haverá inflamações. Sendo, logo,
realizada nas primeiras horas após a infecção, com
mecanismos já existentes.
A imunidade inata apresenta receptores
específicos, porém pouco específicos em
relação a adaptativa, visto que só reconhecem
padrões
Células da imunidade inata
- Atuam como barreiras contra infecções.
- Respondem a estímulos ativadores com a
produção de citocinas, quimiocinas dentre
outros mediadores inflamatórios. (visando
controlar ou causar inflamações, estas
proteínas são ativadas como reação aos
patógenos, comunicando a células que
apresentam receptores o que deverá ser
realizado).
- Detectam microrganismos e células
danificadas via receptores de superfície
(fagocitose).
- Apresentam antígenos (dendríticas e
macrofagos)
- A maior parte das células apresenta
origem mielóide e as NK (citotoxicidade)
são as únicas com origem linfóide.
Podem matar microrganismos ou até mesmo
outras células infectadas (ação citolítica das
células NK)
Fagocitose
A fagocitose é um processo de endocitose
especializada, capturando partículas sólidas
(microorganismos, células mortas ou no processo
de morte, debris celular, etc), provenientes do meio
extracelular.
São projetados pseudópodes para a formação do
fagossoma que engloba as partículas e até mesmo
parte da membrana plasmática com o antígeno e
seu receptor, que será reutilizado.
No citoplasma estes fagossomos são fusionados à
lisossomos formando fagolissomos que são
responsáveis pela degradação das partículas,
tendo em vista o PH ácido e as substâncias
digestivas dos lisossomos.
Os dois caminhos possíveis para a fagocitose é o
descarte do conteúdo ou a apresentação do
conteúdo
Macrófagos e células dendríticas fagocitam,
processam e apresentam os antígenos para os
linfócitos T.
Como haverá o reconhecimento? Por meio dos
PRRs que atuam no reconhecimento de Pamps
(reconhecida interna ou externamente), estruturas
moleculares associadas ao patógeno, logo
produzidas por patógenos, e Damps, moléculas
endógenas que são produzidas e liberadas por
células que sofreram algum dano ou estão
morrendo, logo são “Marcadores moleculares” que
indicam dano celular.
Receptores de reconhecimento
padrão do sistema inato (PRRs)
são codificados por genes herdados,
reconhecendo apenas grupos
São moléculas capazes de reconhecer PAMPS
e DAMPS, estando presente nas células inatas ,
realizando a distinção entre o self e non self,
além de auxiliar na localização dos DAMPS.
-DCs e Magrofagos (fagocitos): são as células que
mais apresentam estes receptores
-Estruturas conservadas expressas interna ou
externamente na estrutura dos patógenos.
-Os Pamps podem ser detectados no meio
intracelular ou extracelular.
TRL (Toll-Like Receptors)
Reconhecem PAMPs de patógenos
extracelulares. São glicoproteínas com repetições
ricas em leucina franqueadas por cisteína e
apresentando domínio receptor TIR (Toll/IL-1
receptor), essencial à sinalização.
São evolutivamente conservados
Receptor ligante
bac. gram neg → ácido lipoproteico
bac. gram pos → LPS bacteriano
RNA → Vírus
Estão presentes em membranas, na superfície
celular e em vesículas endossomais.
NLR (NOD-Like Receptors)
estão presentes no citosol da célula, sendo
sensores citosólicos para produtos
microbianos.
Ativam NF-kB – iniciam as mesmas respostas
inflamatórias que os TLRs.
Possuem subfamílias distinguíveis por domínios de
proteínas presentes próximos às regiões amino
terminais – NLRA, NLRB, NLRC, NLRP (Possui um
Domínio pirina)
Membros da subfamília NLRC.
NOD1: liga-se a peptideoglicanas
bacterianas gram -
NOD2: liga-se a dipeptídeo muramil
(presente em bactérias Gram + e Gram –
compostas de ácido N-acetilmurâmico.)
RLR (RIG-Like Receptors)
São sensores citosólicos de RNA viral.
Podem reconhecer dsRNA e heterocomplexos
RNA-DNA
Induzem a produção de Interferon (IFN)
do tipo I – antivirais e inibem a proliferação viral
RIG-1 e MDA-5 são os RLR mais bem
caracterizados – reconhecem
diferentes conjuntos de RNAs virais.
Respostas inatas induzidas por
infecção
O processo de inflamação aguda, causada por
patógenos, se inicia em questão de minutos
após a lesão tecidual.
Com essa lesão é acarretado alguns processos,
sendo eles:
1- Liberamento de Damps (Damps, pois há o
rompimento e extravasamento de moléculas
intracelulares): que leva a produção/liberação das
citocinas, quimiocinas e diversas enzimas para a
célula sentinela (célula local)
2- Ativação celular por Pamps, que é
reconhecido pelo receptor, sendo ativado: o
reconhecimento antígeno, que ocorre pela ligação
do antígeno com o receptor padrão) induz a
ativação e sinalização intracelular.
3- Liberação de peptídeos bioativos: pelos
nervos sensoriais, via estímulo de dor causado
pelo dano tecidual.
Sendo assim, estas células (pamps, damps e
ativações) levam as células ativadas a produzirem
os agentes quimiotáticos, fazendo com que esta
célula consiga realizar o recrutamento de outras
células para o local da infecção, foco da ação.
Logo, o conjunto de moléculas atuam na
quimiotaxia de leucócitos nos vasos
sanguíneos, induzindo o aumento do fluxo
sanguíneo na região, levando à vermelhidão e
inchaço no local da lesão.
essa quimiotaxia dos leucócitos e ação no
endotélio havendo sinais cardinais da inflamação:
dor, rubor/ vermelhidão, calor (pelo aumento do
fluxo sanguíneo), tumor/edema (células chegando
em maior quantidade de líquido intracelular sendo
liberado).
Em último momento caso não haja o controle,
podendo chegar a uma perda de função deste
tecido, fazendo com que ele não consiga se
recuperar com a reposição de outras células,
havendo um tecido conjuntivo sendo agregado
perdendo irrigação.
Existem uma gama de citocinas que são liberadas
pelas células ativadas fazendo com que as células
se comuniquem.
Segundo os processos já falados, é levada a
informação para o núcleo gerando informações
para secretar citocinas, logo tudo o que é
percebido no exterior da célula pelos receptor
sinaliza ao interior da célula por meio de uma
cascata de informações intracelulares mandando
informações ao núcleo para ações serem
realizadas.
Os tipos de ações das citocinas podem ocorrer
simultaneamente.
A secreção de citocina mantém a própria célula
ativada e ativa as outras células ao seu redor
que apresentam receptores.
Os macrofagos ativados (podem ser quaisquer
células do sistema imune inato) secretam uma
série de citocinas.
Quimiocinas são um tipo especializado de
citocinas que realizam o ato de quimiotaxia.
Citocinas: L1β, TNF, IL-6, são pirógenos de fonte
endógena, produzidas pelo próprio corpo, com
ação pró-inflamatória que causam febre. Em
caso de febre muito alta, pode haver a
desnaturação das proteínas.
Quimiocina: IL-8
Outras moléculas produzidas pelas células
sentinelas com ação vasodilatadora: NO
aumentando o fluxo de células para aquele
local, agindo também na morte de parasitas.
NOS2 (produz o NO).
COX-2:geração de lipídios inflamatórios,
como: prostaglandinas e leucotrienos.
Citocinas ou vão causar mais inflamações ou
vão reduzir a inflamação, sendo esta a
comunicação com a resposta imune.
Moléculas vasoativas: atuam nos vasos
promovendo alterações nos pequenos vasos
sanguíneos.
Histamina (aminas):
são liberadas por mastócitos e apresentam
receptores em diversos tipos de células que podem
responder a ação da histamina, a sinalização induz
as células endoteliais (há compondo a parede dos
vasos sanguíneos) a produzirem NO.
É muito importante no caso de reação alérgica, as
células ativadas liberam mediadores, e um destes
mediadores liberados pelos mastócitos é a
histamina, agindo nas células realizando a
produção de NO, aumentando o fluxo sanguíneo
maior para a região atingida, sendo essa uma
reação inflamatória para combater este alérgeno.
Aumenta a expressão de TLR, um tipo de PRRs,
nas células sentinelas.
Sistema de coagulação
Cascata enzimática (proteases=enzimas) que
ocorre quando há uma lesão no tecido quevai
levar a uma formação de um coágulo de fibrina,
como uma tentativa do corpo em tentar combater
aquele processo hemorrágico. Que atua
prevenindo a perda de sangue, bloqueando a
entrada destes organismos e cobrindo-os, para
manter aquela infecção local.
Uma das consequência da vasodilatação é o
extravasamento do fluido da corrente
sanguínea para os tecidos.
Processo da cascata
O fator tecidual que está na camada subepitelial,
uma vez que essa camada é rompida, o fator
tecidual é exposto se ligando a outros fatores
gerando o complexo protrombinase, que realiza
a clivagem(ativação da molécula) da protrombina
em trombina que realiza ação enzimática
quebrando o fibrinogênio em fibrinas, se
unindo a elas e a plaqueta, sendo formado o
coágulo, que realiza uma tampa no vaso.
O problema de manter o coágulo ali pois ele
não pode cair na corrente sanguínea podendo
causar o entupimento, um infarto da área
(trombose).
As heparinas são anticoagulantes que realizam
a inibição da formação de coágulos com a ativação
das antitrombinas.
Fibrinólise: É o processo de quebra das fibrinas,
desfazendo o coágulo.
Ativador de plasminogênio quebrando o
plasminogênio em plasmina que age desfazendo
o coágulo de fibrinas. a plasmina também realiza
a quimiotaxia de neutrófilos que agem como
limpadores dos resíduos do coágulo.
Tráfego de leucócitos
(migração transendotelial, transmigração,
diapedese)
Os leucócitos respondem a fatores gerados por
quimiotaxia de células que estão no tecido afetado
e uma série de mediadores inflamatórios, que
alteram o endotélio deste vaso, fazendo o
extravasamento destas células do lúmen do vaso
para o local afetado (tecido).
CAMs: são moléculas expressas na superfície de
células sanguíneas e endoteliais que controlam o
tráfego de leucócitos.
Etapas
Rolamento:
Selectinas que reconhecem grupos específicos
de carboidratos sendo expressas nas
superfícies dos leucócitos e no endotélio.
E-selectinas interagem com o ácido siálico e seu
ligante PSGL-1 no leucócito, realizando uma
adesão fraca, que permite que o leucócito realize
o rolamento (ligando e desligando a e-selectina)
sobre o endotélio dos vasos.
Ativação:
É importante que o leucócito já chegue ativado no
tecido, por meio da IL-8 tendo função de ativar o
leucócito por meio da interação do receptor de
quimiocina presente na superfície desta célula.
Sendo uma ação parácrina.
Adesão:
A adesão forte ocorre por meio de integrinas
(célula-célula) a ativação gera uma ativação
intracelular que modifica a conformação da
integrina VLA-4 para se ligar firmemente a
VCAM-1.
Transmigração:
Ocorre com a passagem do leucócito pelas
células endoteliais ou através delas alcançando
o tecido, onde vão para o foco inflamatório
seguindo o sinal quimiotático.
Sistema complemento
Imunidade humoral: relacionada com moléculas.
Realiza o complemento da resposta, havendo uma
potencialização por meio de moléculas.
Cascata enzimática composta por proteínas que
podem ser encontradas no soro ou aderidas à
superfície celular.
Que podem ocorrer de maneira concomitante, mas
elas precisam dos fatores próprios para serem
ativadas.
Uma vez ativada a cascata de ativação é
resultado: a lise do patógeno/ célula-alvo por
desregulação osmótica, opsonização do patógeno,
quimiotaxia de fagócitos e indução de inflamação,
amplificação da resposta humoral, eliminação de
imunocomplexos (formados pela ligação entre
antígeno e anticorpo, principalmente na via
clássica.
Moléculas do sistema complemento
De forma geral, a cascata proteolítica do
complemento compreende proteínas nomeadas
C1(q,r,s), C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, Fatores
B, D, H e P.
Os componentes proteoliticamente
clivados/ativados, geram fragmentos: um
menor (a) e um maior (b). ( de C2 a C5)
Ex.:
C3a – solúvel no plasma
C3b – acopla-se a outra molécula ou à
superfície do patógeno/célula-alvo gerando
complexo de ação enzimática
Exceção:
C2a (maior) – acopla-se a outra molécula
C2b (menor)– solúvel no plasma
C3a, C5a e C4a ficam solúveis no plasma e são
anafilatoxinas, que apresentam ação
quimiotáticas de leucócitos para o foco
inflamatório e na degranulação de mastócitos
(liberando substâncias vasoativas) , tendo ação
inflamatória.
Já os fragmentos maiores, tendo em vista a ligação
na superfície do patógeno/células alvo, ele vai
estar promovendo o processo de opsonização que
irá facilitar a fagocitose
C3b e C4b podem atuar como opsoninas ou se
ligam a outros fragmentos e geram ali enzimas que
facilitam o processo de fagocitose.
Opsonização
derivadas da ativação das vias do sistema
complemento ou ainda de moléculas de anticorpo
à superfície de antígenos, aumentando a chance
dos mesmos serem reconhecidos e
endocitados por fagócitos, que apresentam
receptores para estas moléculas.
Via alternativa:
independente de anticorpos
Início: Ocorra a clivagem espontânea da
molécula de C3.
é uma molécula construída de maneira
quantitativa, ou seja, em pequenas quantidades
pelo organismo sendo liberada no plasma como
um zimógeno (proteína inativa) e caso não haja
patógeno será degradado
Os fatores estão basicamente na via alternativa
Fator H: bloqueia a formação de C3 convertase
(cliva a molécula anterior) e atua como cofator para
a clivagem de C3b pelo fator I.
Fator I: Cliva C3b e C4b inativando-as gera a IC3.
H e I agem para eliminar quando não há patógeno,
agindo simultaneamente.
C3a: solúvel na plasma.
Ao ter a ligação do C3b, clivado espontaneamente,
na superfície do patógeno a gente tem a
associação do fator B.
Fator B: proteínas plasmática que associa-se ao
C3b passando a se chamar C3bB (complexo do
C3b com o fator B). Com isso, haverá a ligação do
fator D que
Fator D: vai clivar o fator B ligado ao C3b
formando o C3bBB e liberando Ba e haverá a
ligação com o fator P que.
Fator P = é a properdina que estabiliza as C3 e C5
convertases.
Via clássica:
dependente de anticorpos (dependente da
imunidade adaptativa, é uma resposta tardia)
|
Início: ligação de C1 ao domínio CH2 da IgG ou
CH3 da IgM que esteja ligado ao antígeno,
formando um imunocomplexo. O anticorpo é capaz
de reconhecer antígenos na superfície do
patógeno expondo seus fragmentos que
apresentam domínios que formam o complexo
C1QRS (agregado destas três proteínas que
reconhece o imunocomplexo dando a ativação da
via clássica)
C1 é uma proteína composta
de
subunidades (C1q, C1r e
C1s).
Com o reconhecimento do
imunocomplexo está
estabelecida a via clássica,
essa ligação propicia a
clivagem da molécula de C4
que propicia a clivagem de
C2, pelo mesmo complexo,
gerando a C4b2a é uma C3 convertase da via
clássica.
Mesmo que haja a falta de alguma das moléculas,
é possível garantir que haja a produção de c3
convertase garantida por outra via.
Via das lectinas:
similar à clássica, mas independente de anticorpos
Início: ligação do complexo protéico de MBL
(lectina ligadora de manose) reconhece a manose
ou à N-acetilglicosamina presente na superfície do
patógeno (não se liga à glicoproteínas de
mamíferos)
Uma vez que a MBL reconhece seu ligante no
patógeno, ela ativa a MASP-
2 (MBL-Associated Serine Protease).
O processo é o mesmo da clássica, muda apenas
o start do processo.
Via Lítica
O ponto comum entre estas três vias é a
clivagem de C3 por meio da C3 convertase,
fazendo com que mesmo que haja o processo
diferente o resultado seja semelhante.
C3 clivada gera C3a (plasma) e C3b (se associa às
próprias c3 convertases, gerando uma nova C5
convertase.
O fragmento da C3 ligado ao C3 convertase da via
alternativa tornando se C5 convertase da via
alternativa, isso vale para as três vias.
A C5 convertase cliva C5, iniciando a via lítica,
que é a via comum às três promovendo a formação
de um complexo de proteínas finais do
complemento na superfície do patógeno ou célula
alvo, causando a lise, fazendo com que haja a
formação de poros para o extravasamento do
líquido intracelular, fazendo o rompimento desta
célula alvo ou patógeno.
início: ocorre com a clivagem de C5, fazendo com
que haja a formação de C5a (plasma) e C5b.
ComplexoMAC (complexo de ataque a
membrana)
A C5b se complexa a superfície do patógeno
recrutando o restante das proteínas do sistema
complemento (C6, C7, C8 e a C9 que realiza
polimerização que se une a outras várias
formando um poro) formando este complexo que
causa essa balanço osmótico sendo lisada.
obs: Bactérias Gram + são, geralmente, resistentes
à ação do complemento por causa da espessa
camada de peptideoglicana em sua parede celular,
que previne a inserção do MAC.
Ativação adversa do complemento pode ocorrer
após exposição massiva a patógenos, a estímulos
associados ao dano, a superfícies exógenas (como
órgãos transplantados) ou ainda a biomateriais
(como próteses).
Imunidade adaptativa
- Alta especialidade
- há formação de memória imunologia
- uma grande diversidade de receptores com um
repertório amplo causado pela recombinação
somática (recombinação do DNA para formar
novas proteínas)
-É uma resposta mais tardia demorando dias
-Durante a imunidade inata os APCs apresentam
os antígenos aos linfócitos, ativando essa fase
imunológica mais tardia.
Em caso de reinfecção toda uma parte da resposta
inata será cortada e as células de memória agiram
de maneira mais rápida para a produção de
anticorpos, gerando um arcabouço protetor. Logo,
a resposta é potencializada com o contato com o
mesmo patógeno, aumentando a titulação do
antígeno.
Durante a ação de imunidade adaptativa as células
da imunidade inata continuam realizando suas
funções, como macrofagos e dendríticas, mas os
linfócitos agem mais.
Imunidade humoral da imunidade adaptativa: vias
do sistema complemento, principal via desta
imunidade é a clássica
Células
Há marcadores que realizam a função de
diferenciar estes linfócitos, visto que visualmente é
muito complicado esta diferenciação.
Linfócitos T:
(precisa do processamento de APCs para
reconhecimento, pelo processo peptídeo MHC)
Todos os linfócitos T expressam o CD3 positivo.
Linfócitos T auxiliares/helper:
são reconhecidos por meio de CD4 que são
ligados a MHC 2.
realizam a liberação de citocinas (sinais) por meio
de uma cascata de sinais intracelulares, que
realiza a comunicação entre as células e pode até
mesmo ativar o linfócito B
subtipos do TCD4:
Linfócito T helper 1 (th1): produz citocinas
pró-inflamatórias (IL 12, TNF, Interferon, IL-6, etc)
Linfócito T helper 2 (th2): produzem sinais
regulatórios, como as respostas alérgicas.
São antagônicas para que haja um equilíbrio.
Linfócitos T citotóxicos:
são reconhecidos por meio de CD8 que são
ligados a MHC 1.
Matam células infectadas por patógenos
intracelulares, que não são fagocitados ou que
sofrem o processo de infecção cruzada,
escapando de fagossomos, logo entram de
maneira ativa na célula, como os vírus, algumas
bactérias, alguns protozoários. não gera
endossomos.
Linfócito T regulatório/ treg:
Realizam o controle da resposta imune e podem
suprimir a resposta dos linfócitos ativados
buscando um estado de homeostase/ equilíbrio.
Linfócitos B:
(não precisa do processamento de APCs para
reconhecimento)
Podem atuar como APC, tendo tido o
reconhecimento de antígeno e o recebimento de
moléculas pró-inflamatórias (um exemplo é a
produção de citocinas pelo linfócito T).
Se ligam a antígenos nativos e secretam
anticorpos, não há a necessidade de outras células
atuarem como APCs, pois eles se ligam
diretamente
Plasmócito: Linfócito B no seu estágio máximo de
maturação em que há a secreção de
imunoglobulinas (primeiro o IgM e depois o IgG em
casos de reinfecção ou infecção mais tardia ).
Células de memória
Alguns linfócitos T e B podem se diferenciar em
células de memória, sendo uma imunidade de
longa duração.
Receptores
Receptores da célula T (TCR):
É um tipo de receptor transmembrânico, logo ele é
fixado à superfície da célula T, sendo o local que
realizará o reconhecimento no MHC.
composto por uma cadeia α e uma cadeia β com
moléculas acessórias laterais de CD3.
Na porção variável há a formação de um sítio de
reconhecimento antigênico pela porção variável α e
β, que reconhece uma série de antígenos distintos
por ser hipervariável.
Tendo uma porção constante que se fixa na
membrana que irá realizar a sinalização intracelular,
mandando a informação ao núcleo pelos domínios
ITAM.
Processo de apresentação pelo MHC
Nos APCs da imunidade inata:
Os epítopos normalmente estão escondidos e
necessitam ser processados/ clivados pelos
fagolisossoma formando áreas com afinidade ao
MHC, sendo expostas na superfície da célula
sendo reconhecidas pelo sítio de reconhecimento
do linfócito T.
Receptores da célula B (BCR):
Podem estar na superfície do
linfócito T, monômero, ou de
maneira secretada, que são os
anticorpos, podendo ter a sua
conformação alterada
Tem o IgM, sendo o anticorpo,
as acessórias Igα e igβ
Quando há uma maior quantidade
de igm na sorologia, é possível
concluir que a infecção está em
um estágio mais inicial, enquanto quando há uma
maior quantidade de IgG a infecção pode ser crônica,
uma reinfecção ou estar em um estágio mais longo/
avançado, tendo um tempo maior de infecção.
Vacinado: há uma carga de IgG contra aquele
patógeno.
Uma segunda resposta: não ativa mais o IgM.
O que diferencia as Ig é a cadeia pesada da parte
constante.
Após reconhecer o antígeno, a exposição dele na
superfície celular transmite um sinal ativador que
leva o linfócito B à expansão clonal, células B com
a mesma capacidade de secretar as mesmas
imunoglobulinas, e à produção de anticorpos.
Os anticorpos produzidos são específicos para o
antígeno que foi reconhecido pelo BCR.
Anticorpos
são chamados de Imunoglobulinas (Igs) também.
fazem parte da Superfamília das Imunoglobulinas:
moléculas com, pelo menos, 1 domínio
imunoglobulina
TCR; BCR; MHC I; MHC II
corresponde a Imunidade humoral da imunidade
adaptativa → ativação do sistema complemento,
pode ser feito por duas IgG ou uma IgM
Isotipos (subclasses)
Estrutura
A estrutura da cadeia pesada das moléculas de Igs
define a classe/isotipo de anticorpos e,
consequentemente, a sua função.
Mutações pontuais no DNA que codifica para a
região variável alteram a afinidade do anticorpo ao
antígeno.
Rearranjo no DNA que codifica para a região
constante de cadeia pesada altera a estrutura e
função da molécula.
Anticorpos classes/isotipos
IgG
● Monômero.
● Ig com a maior concentração sérica/
plasma.
● Fixa complemento pela via clássica– 2 ou
mais IgGs.
● Caracteriza resposta secundária a
antígenos.
● Passados via placenta durante a gravidez
IgM
● Monômero (BCR)
● Pentâmero (sérica) fixadas pela cadeia J
● Segunda Ig em concentração no soro
● Eficiência na aglutinação(fixação),
neutralização, opsonização de antígenos
● Caracteriza resposta primária a antígenos –
1a Ig produzida
● Fixa complemento pela via clássica – 1
molécula
IgA
● Monômero (sérica)
● Dímero (secreções – SIgA)
● Concentração no soro menor que a IgM
● Aglutinação de antígenos particulados e
neutralização de vírus
● componente proteico é adicionado ao
dímero para que não haja a degradação
desta molécula.
● Não atua como opsonina e nem ativa
complemento
● SIgA é a principal imunoglobulina nas
secreções externas de não-ruminantes
(como o muco, colostro, lágrimas, etc).
Importante na proteção dos tratos intestinal,
respiratório, urogenital, glândulas mamárias
e olhos contra infecções.
➢ A placenta bovina (sindesmocorial) impede
a passagem de Ig’s maternos para o feto,
sendo a ingestão de colostro crucial na
imunização passiva do neonato.
IgE
● Monômero
● Encontra-se, em maior parte, ligada a
mastócitos nos tecidos nos receptores de
fc e, portanto, ocorre em concentrações
extremamente baixas no soro.
● Estimula a resposta inflamatória atuando
como molécula transdutora de sinal.
● Liga-se ao receptor FCERI na superfície de
mastócitos e basófilos, induzindo a
desgranulação.
● Resposta contra helmintos, por seu
tamanho dificilmente são fagocitados, logo
fica exposto o receptor fc e os grânulos são
liberados, e reações alérgicas
● Resposta contra helmintos e reações
alérgicas.
IgD
● Não tem funçãomuito bem definida
● Monômero
● Permanece acoplada ao linfócito B maduro
naïve
● (coexpressa com IgM), sendo secretada em
baixas quantidades.
● A coexpressão IgD/IgM cessa quando o
linfócito B é ativado.
MHC
Major Histocompatibility Complex (Complexo
Principal de Histocompatibilidade)
Considerado um cluster/agrupamento de genes.
Começou a ser estudado na rejeição de
transplantes de pele, na resposta imune a tumores
e no controle da resposta imune.
Função
apresentar, na superfície celular, fragmentos
peptídicos derivados do processamento do
patógeno, ou seja, os antígenos, aos linfócitos T.
fragmentos peptídicos: o antígeno foi degradado,
seja dentro de um fagolissosoma ou no citosol,
passou por um complexo enzimático,
Proteassoma.
A ativação da resposta imune adaptativa só se
inicia com a complexação dos linfócitos T com
complexo de MHC para o reconhecimento
antigênico.
São marcadores de células self, que estão
presentes em todos os vertebrados e o nome dado
à molécula varia entre as espécies.
MHC I
Apresenta Uma Cadeia α e apresenta uma
molécula b2-microglobulina.
Retículo endoplasmático: ocorre a síntese de MHC
I.
É menor que o MHC II.
Está expresso em todas as células nucleadas.
Realiza apresentação de peptídeos
citoplasmáticos, provenientes de patógenos
intracelulare aos linfócitos TCD8+, como
provenientes de vírus, algumas bactérias,
protozoários e até mesmo células tumorais
(apresentam alterações internas)
Fenda de ligação peptídica: hiper variação
α3: domínio de ligação ao TCD8.
Apresentação cruzada de antígenos: pode ocorrer
a fuga de antígenos dos fagossomas, fazendo com
que eles comecem a ser considerados como
intracelulares.
Proteassoma
Complexo de proteases multi catalíticas que realiza
a degradação enzimática de proteínas
citoplasmáticas associadas à ubiquitina,
marcadores das proteínas a serem degradadas e
serem enviados à câmara catalítica.
Produz peptídeos prontos para serem
transportados para o retículo endoplasmático.
A ausência de ligação ao peptídeo torna a molécula de
MHC I instável e ela é então degradada no RE, não
saindo para o Golgi
MHC II
Apresenta Duas cadeias
Retículo endoplasmático: também sintetiza o MHC
II.
Apresenta peptídeos originados do meio
extracelular (fagocitados pelas APCs) aos
linfócitos TCD4 +. α1 e β1 formam a fenda, sendo
maior.
β2: domínio de ligação ao TCD4
Expressão usualmente restrita às APCs
(macrófagos, células dendríticas e linfócitos B).
Obs: os APCs apresentam MHC I e MHC II
Síntese da molécula:
obs: é produzida no retículo endoplasmático com um
clip, cadeia invariante, para que não haja a ligação no
retículo, sendo degradado apenas no fagolissosoma
Reconhecimento antígeno
via TCR e BCR
Não basta apenas a apresentação dos
antígenos por meio de APCS pelos MHCs para
que os linfócitos sejam ativados, além de que a
apresentação é distinta para os linfócitos T e
linfócitos B.
Reconhecimento via TCR
1º reconhecimento antigênico
As células sentinelas realizam o processo de
apresentação antigênica, indo em direção aos
vasos linfáticos, ou vasos sanguíneos, para
apresentarem aos linfócitos T naive que estão nos
órgãos linfóides secundários e realizam a
apresentação do antígeno via MCH.
2º interação de moléculas da superfície do
linfócito T com as moléculas da superfície da
APC
Por meio de moléculas coestimulatórias, fazendo
coestímulos ao mesmo tempo em que há o
reconhecimento antigênico. Logo, quando há
aproximação física para haver o reconhecimento,
estas moléculas são ligadas, emitindo para o
núcleo por meio de sinais ativadores, estímulos
para a ativação destes linfócitos para haver a
formação de linfócitos efetores.
Principais moléculas:
CD28: são expressos de maneira constitutiva nos
linfócitos T naive e são ligados aos B7.1/ CD80,
expressos após toda a sinalização intracelular por
meio de sinais enviados pelo núcleo, nas células
APC
CD40L, são expressos nos linfócitos T e se ligam a
CD40 nas APCs: quando há essa ligação, há
estímulos pró-inflamatórios, logo havendo ligação,
haverá inflamação.
Controle de ativação dos linfócitos T: Assim que
ocorre a ativação das células por citocinas, como
TNF, ocorre a expressão da molécula CTLA-4 que
se liga de maneira mais forte ao B7, impedindo a
ligação de CD28, enviando sinais inibitórios ao
núcleo do linfócito.
Porém, existem moléculas anti-inibidoras que
impedem a ação de TCDA-4, retomando o
processo de inflamação.
Obs: o processo de processamento realizado pelas
APCs durante a sinalização intracelular para a
apresentação de antígenos ocorre por meio de
fosforilação (quinases) e desfosforilação
(fosfatases) para mandar sinais para o núcleo para
haver a transcrição no núcleo.
Qualquer falha em algum dos pontos de ativação
dos linfócitos T, ele não será devidamente ativado,
indo enviado para apoptose ou estado de anergia,
a célula não está respondendo.
Após a ativação do linfócito T
Haverá a estimulação para a entrada no ciclo de
divisão celular por meio da produção de IL-2,
citocinas que induzem a expansão clonal,
aumentando o número de linfócitos específicos
para os antígenos que vão aos vasos linfáticos
para irem aos tecidos afetados por meio de sinais
quimiotáticos para realizarem suas funções.
IL-2: agem de maneira autócrina, visto que a
própria célula apresenta receptores, e parácrinas,
induzindo a proliferação celular.
leia novamente o conteúdo anterior a respeito
de TCR e BCR
Reconhecimento via BCR
O reconhecimento ocorre em células nativas, sem
que haja reação enzimática (processamento) como
ocorre pelo processamento de peptídeos no TCR,
sem necessitar de uma APC.
O reconhecimento induz a secreção da IG que
estava fixada na membrana, por meio da cascata
enzimática intracelular ITAM, por meio de
fosforilação e desfosforilação.
1º Reconhecimento antígeno
As IgM que fazem reconhecimento do antígeno se
ligam diretamente a eles.
Tendo em vista que o linfócito B é uma APC, ele
apresenta tanto o BCR como o MHC II e o MHC I
também.
2º interação de moléculas presentes nos
linfócitos
Antígenos protéicos (TD):
São dependentes de linfócitos T para que haja a
ativação para que haja o segundo sinal.
BCR atua reconhecendo o patógeno e enviando
sinais intracelulares ao núcleo da célula e também
realiza a apresentação na sua superfície via MHC,
seguindo os processos abordados, para que o
linfócito T reconheça e faça com que haja a
interação de moléculas coestimulatórios , fazendo
com que as duas células sejam ativadas, sendo
este o segundo sinal de ativação
Antígenos não-protéicos (TI):
Não realiza mais o processo de reconhecimento,
processamento e apresentação. Visto que, há
expressão de TLR que vão enviar o 2º sinal
intracelular de ativação ao núcleo ao se ligar ao
pamp do antígeno, visto que o primeiro é
mandando pela ligação cruzada por vários BCR ao
antígeno.
Porém, a produção de anticorpos via TI são
respostas mais fracas, pois são de baixa afinidade.
Importante: Indivíduos com ausência de
linfócitos T, haverá produção de anticorpos
mesmo assim
Funções dos anticorpos
Após a ativação de linfócitos B haverá a produção
dos anticorpos, por meio dos plasmócitos.
Neutralização: bloqueia o antígeno ligado,
impedindo a entrada ativa dele na célula, por meio
da ligação de anticorpos a epítopos do antígeno,
impedindo a ligação nos receptores.
Opsonização: Vários anticorpos ligados na
superfície do patógeno, aumentando a chance de
serem fagocitados. Ocorrendo por meio de
clivados do sistema complemento, C3b e C4b, ou
de uma IgM ou duas IgGs.
Citotoxicidade dependente de anticorpos
(ADCC): Sendo a morte celular dependente de
anticorpos.
Na superfície da célula existem receptores
antigênicos que se ligam a anticorpos específicos,
sendo as células que reconhecem essa porção FC
(NK, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos,
mastócitos) de anticorpos induzindo a morte da
célula-alvo por meio de perforinas e granzimas que
formam um poro para que haja o extravasamento
intracelular.
E por meio deste meio também há a apoptose pela
ação de transinas que ativam as caspases
Ex: helmintosnão podem ser fagocitados, logo
ocorre esse processo para a sua eliminação.
Ativação do sistema complemento:
Pode haver a atuação do sistema complemento na
ativação do linfócito B.
1º Reconhecimento antigênico
2º moléculas do sistema complemento:
Pela clivagem de C3, haverá a formação de C3d
que pode formar um imunocomplexo. Logo, como
não há antígenos sendo secretados, logo a via
clássica não será ativada.
Na superfície do linfócito B há o CR2 que é um
receptor capaz de reconhecer o imunocomplexo.
Mecanismos de geração de
diversidade de receptores
TCR e Imunoglobulinas
A alta especificidade da imunidade
adaptativa se dá pela recombinação somática
para geração de seus receptores BCR e TCR.
Ainda, vale ressaltar que as regiões
variáveis (V) e constantes (C) das
imunoglobulinas são codificadas por genes
separados, logo não estão na mesma leva de
informações.
Recombinação somática
Rearranjo somático/ do DNA de uma quantidade
finita de material genético para a formação de uma
gama enorme de receptores extremamente
específicas.
Quando ocorre?
O processo de recombinação somática ocorre
durante o processo de maturação dos linfócitos,
levando em consideração o local em que cada um
realiza o processo de maturação. Logo, ocorre nos
linfócitos T no timo, já nos linfócitos B ocorre ou da
medula óssea ou na bursa de fabricius em caso de
aves.
Linfócito T Timo
Linfócito B medula óssea, bursa
de fabricius
Com o processo de sinalização intracelular, haverá
a ativação do fator de transcrição no núcleo que se
ligará a uma região específica do DNA para
começar a emitir um sinal para iniciar a leitura dos
códons que compõem o DNA de um ponto até um
certo outro ponto. Sendo que essas sequências
são franqueadas por sinalizadores, ou seja, tem
suas regiões iniciais e finais determinadas por
certos tipos de moléculas para estipular o local de
leitura. Logo, diferentes combinações, geram
diferentes leituras.
Sequências germinativas, antes do processo de
recombinação somática, não geram TCRs e BCRs
funcionais, logo o processo de recombinação
ocorre durante o desenvolvimento para gerar
receptores produtivos.
Logo, após a maturação dos linfócitos não haverá
mais o processo de recombinação, visto que eles
já estão formados e são capazes de formar
linfócitos efetores, pois apresentam seus
receptores bem formados.
Região determinantes de
complementaridade (CDR)
Regiões de maior variabilidade. Formam uma
região concêntrica de interação com o antígeno,
logo é a porção variável da cadeia.
BCR: apresentam maior mobilidade de ligação,
visto que apresenta duas regiões de ligação com o
antígeno.
A reorganização de regiões V, D e J formará
proteínas distintas.
Porém, é importante dizer que as porções são
simétricas.
VDJ Cadeia constante
VJ Cadeia leve (menor peso)
Recombinação para Igs
Os genes que codificam para as cadeias pesadas
inteiras estão todos no mesmo cromossomo.
Já os genes que codificam para os dois tipos de
cadeia leve (k e l) estão em cromossomos
diferentes. Logo, seja qual for ativada, vão ser
geradas cadeias simétricas.
Recombinação para TCR
Os genes que codificam para a cadeia beta estão
todos no mesmo cromossomo. (análoga à cadeia
pesada da imunoglobulina)
Já os genes que codificam para as cadeias
análogas a cadeia leve da imunoglobulina estão
presentes em outro cromossomo.
Separados ainda dos genes que codificam
para a cadeia Y, situados em um terceiro
cromossomo.
Pseudogenes não são lidos na sequência
(introns)
Exons formam os códons funcionais
Sítios de poliadenilação (cauda Poli A): Protege
o transcrito da ação de exonucleadas, que
degradam a proteína.
Fluxo de produção de cadeias
leves e pesadas de Igs
Parte de uma sequência de DNA, fazendo toda a
leitura para formar a cadeia, havendo um rearranjo
inicial para formar a cadeia pesada e depois a
cadeia leve.
Peptídeo Líder: Sequência gênica que codifica o
início do processo de recombinação somática.
Cadeia pesada:
1- Haverá a junção da cadeia D e cadeia J, com a
exclusão do DNA interveniente (entre as
sequências).
2- Há a retirada do DNA interveniente entre a
porção DJ com a porção V, fazendo com que haja
a formação de VDJ, que vai codificar a cadeia
pesada da imunoglobulina.
3- A região que vai codificar a porção constante da
imunoglobulina continua distante da porção VDJ,
pois não há a retirada de DNA interveniente.
4- Transcrição: Gerado a partir do DNA rearranjado
que codifica para a região variável + DNA não
rearranjado que codifica para os domínios
constantes. (logo a junção das duas cadeias)
5- Processamento: é o mecanismo de splicing, que
é resumido como retirada de íntrons e união de
éxons
6- Após processamento tem-se um mRNA
funcional que traduzido originará a cadeia
polipeptídica
Cadeia leve:
1- Haverá a junção da cadeia V e cadeia J, com a
exclusão do DNA interveniente (entre as
sequências).
2- Há a retirada do DNA interveniente entre a
cadeia constante e a porção VJ
3- Transcrição: Gerado a partir do DNA rearranjado
que codifica para a região variável + DNA não
rearranjado que codifica para os domínios
constantes. (logo a junção das duas cadeias)
4- Processamento: é o mecanismo de splicing, que
é resumido como retirada de íntrons e união de
éxons
5- Após processamento tem-se um mRNA
funcional que traduzido originará a cadeia
polipeptídica
Switching de classes
Relembrando: A região constante da cadeia
pesada da Ig é responsável por definir a
classe/subclasse do anticorpo.
O que é?
A troca de isotipo do ig que está sendo produzido
pelos plasmócitos em resposta contra patógenos
específicos Sendo por meio do rearranjo da região
constante das moléculas, após o estímulo do
linfócito B por um antígeno, logo por meio da ação
de citocinas específicas para cada tipo de Ig que
estimulam uma sinalização intracelular que vai
induzir a transcrição;
Essas citocinas partem de linfócitos TCD4 e de
células da imunidade inata
Fluxo de produção de cadeias alfa
e beta do TCR
O mecanismo é o mesmo das Igs, porém:
TCRaB
Cadeia beta = VDJ
Cadeia alfa: VJ
TCRy&:
Cadeia &= VDJ
Cadeia γ = VJ
Os genes RAG
(Recombination-Activating Genes)
Quem reorganiza, produz, as codificação das
enzimas, recombinases, que vão se ligar no DNA e
começar a fazer os processos de recombinação
Geram dois tipos de enzimas
Recombinases VJ e VDJ: específicas para
linfócitos B e T
Enzimas de reparo de DNA (ubíquas) : não estão
relacionadas ao processo de recombinação, todas
as células necessitam
obs: Animais que não possuem genes RAG
(falha genética ou por indução), não produzem
TCRs e Igs.
As V(D)J recombinases ligam-se a motivos
denominados RSS (Recombination Signal
Sequence): estes motivos estão associados às
regiões que sofrerão o processo de recombinação,
logo estas regiões são franqueadas.
As recombinases reconhecem 2 tipos de
sequências conservadas no DNA, heptâmetro ou
nanômetro de pares de bases. Há um espaçador
entre eles, sendo uma sequência de 12 ou 23
nucleotídeos, que são íntrons.
Regra 12/23
Entre as junções VJ e VDJ só ocorrem entre
segmentos/espaçadores de 12 e 23 pares de
bases, para que não haja porção V sendo ligada
com outra V, logo, para que haja o rearranjo
correto.
A adição e exclusão de
nucleotídeos ao acaso no DNA
rearranjado.
N-nucleotídeos (Nontemplated nucleotides): são
adicionados às posições finais dos éxons V, D e J,
quando nucleotídeos são excluídos nestas porções
durante a recombinação somática.
P-nucleotídeos (Palindromic nucleotides): são
adicionados às posições finais dos éxons V, D e J,
quando nucleotídeos não são excluídos nestas
porções durante a recombinação somática,
gerando sequências palindrômicas (não
codificadoras).
ACCTAGGT
TGGATCCA
As adições de N- e P-nucleotídeos acontecem na
região CDR das moléculas de Ig e TCR e
garantem uma variedade ainda maior de
moléculas.
Exclusão alélica
Também ocorre durante o processo de
recombinação somática. Garante a diversidade de
Igs e TCRs e a simetria dos anticorpos. (quando
tem a expressão de um cromossomo que já tem
outro, logo um será inativado. Logo, o segundo
aleloserá excluído.
Citocinas e Quimiocinas
As células necessitam de sinalizações por
meio de citocinas, produzidas após estímulos
externos desencadearem uma sinalização
intracelular até o núcleo ativando a expressão
gênica, que são secretadas para atuarem na
comunicação entre as células (sejam células
inatas, como células adaptativas, não são restritas
a isso, mas ao padrão de resposta) e fazer com
que elas realizarem várias funções, sendo estas
proteínas que apresentam vários receptores
específicos na superfície das células que
apresentam uma alta afinidade.
Podem atuar de maneira pró-inflamatória
ou de maneira regulatória para retornar a
homeostase. Sendo as doenças inflamatórias
crônicas e autoimunes apresentam dificuldades
para manter a homeostase.
As citocinas podem atuar de:
As citocinas não são estocadas, logo
quando são produzidas já agem a nível de núcleo
para ativação da cascata de informações
intracelulares até o núcleo, podendo ser uma
ativação de feedback positivo, produzindo mais da
mesma citocina. Além de levarem ao processo de
proliferação de diferenciação celular.
OBS: As quimiocinas ao agirem no receptor não
ativam modificações genéticas, realizando o
recrutamento realizando diferenciações nas células
epiteliais do vaso sanguíneo alterando a expressão
das proteínas ligantes, induzindo a ativação da
diapedese.
TNF: podem induzir a apoptose em alguns casos,
processo que não altera a expressão gênica/
inflamação, mas realiza a formação de vesículas
para não haver o extravasamento de conteúdo
intracelular, logo não libera os damps.
Características de ação
Pleiotropismo: Um único tipo de citocina pode
agir em diferentes tipos células que apresentam
receptores específicos em suas superfícies, sendo
que em cada células são induzidas respostas
diferentes, mas no mesmo padrão de resposta
(regulatória ou pró-inflamatória.)
Redundância: Diferentes citocinas realizam o
mesmo efeito sobre as células, mesmo com
receptores distintos. Logo, na ausência de uma,
haverá a ação de outra para substituir a ausência.
Sinergismo: É a união de algumas citocinas com
potencial semelhantes, são redundantes, ao
mesmo tempo para a potencialização da ação.
Antagonismo: células antagônicas que agem em
momentos diferentes, como as pró-inflamatórias e
as regulatórias para manter o equilíbrio.
Efeito cascata: As citocinas podem realizar o
efeito cascata induzindo a secreção de outras
citocinas sinérgicas ou antagônicas com ação local
ou sistêmica, por respostas autócrinas, parácrinas
e endócrinas.
Citocinas da hematopoese
As primeiras células geradas são as células
totipotentes, que são capazes de gerar todas as
estruturas do organismo, mas por meio das
diferenciações, são geradas células pluripotentes
que se diferenciam em progenitores linfóides e
mielóides por meio de citocinas que direcionam as
linhagem, sendo os fatores de colônia, fazendo
com que estas células se comprometam com uma
linhagem específica.
Infecção bacteriana
Macrofagos realizam o processo de
reconhecimento antígeno realizando a fogocitose
deste patógeno extracelular para que haja o
processo de ligação com o MHC 2, a fim de
apresentar e de liberar citocinas por meio da
reação com o núcleo que vão agir no epitélio dos
vasos sanguíneo induzindo a diapedese. Logo,
estas células de migram já chegam ativadas
produzindo mais citocinas no tecido afetado para
potencializar a reação inflamatória buscando
impedir uma reação sistêmica pela bactéria.
Infecção viral
Uma célula infectada por vírus, induzirá a produção
de interferon do tipo 1, um antiviral, que induz a
resistência a replicação viral, induzindo o aumento
de MCH 1 para o reconhecimento por meio de
linfócitos TCD8, além de induzir a ativação de
macrofagos e células NK e induz a produção de
quimiocinas para o recrutamento.
Receptores de citocinas
Apresentam uma porção extracelular que se liga a
citocina e uma porção intracelular, responsável
pela sinalização intracelular que são diferentes
conforme as funções exercidas pelas citocinas.
A sinalização intracelular leva à ativação de fatores
de transcrição como NF-kB (Nuclear Factor kB) e
STATs (Signal Transducers and Activators of
Transcription).
A sinalização de receptores de citocinas das
classes 1 e 2 envolve a ação de tirosinas quinases
(Janus quinases – JAK) e dos STATs, uma via
conhecida como JAK/STAT.
Via de sinalização Jak/stat
As citocinas se ligam aos receptores de citocinas
em que o Jak está ligado no citoplasma, em duas
cadeias que dimeriza o receptor, causando essa
aproximação ativando o receptor causando a
fosforilação das jaks, e quando ocorre a
fosforilação são ligados os stats, havendo a
fosforilação dos mesmos pelos jaks que estão
ativados. Essas stats ativadas vão formar dímeros
que vão atuar no núcleo como fatores de
transcrição.
Inibidores de Jak/stats
Sendo a regulação negativa de ambas, ocorrendo
em todas as etapas do processo de sinalização.
Quimiocinas
São citocinas com função específicas de
recrutamento de leucócitos para os tecidos
específicos afetados, estimulando a movimentação
dos leucócitos.
Padrões de respostas induzidas
por citocinas
A ação de citocinas específicas atuam realizando a
diferenciação de linfócitos TCD4 (helper)
Logo, inicia-se por meio do linfócito th0, que é um
precursor comum que conforme o tipo de citocinas
atuantes sobre ele, causando um estímulo.
TH1 (pró-inflamatório): Um perfil infeccioso,
normalmente vírus, que causa a produção de IL-12
que ativa as células da imunidade inata, como as
células dendríticas que produzem mais IL-12, que
agem nas TH0 causando sua diferenciação em
TH1, que é responsável por produzir interferon,
IL-2 ou na ativação de linfócitos B, induzindo a
produção de IgG.
Obs: A ligação do CD40 (na APC) com o CD40L
(no linfócito T) induz a transcrição do gene que
codifica a IL-12.
Th1 produzem: IFN-g, IL-12, TNF, LT
O interferon age em células B incentivando a
produção de IgG e IgM que induzem a ativação
do sistema complemento.
Macrofágos: aumenta a capacidade fagocistica,
a expressão de MHC, etc…
O interferon causa funções específicas em
cada célula que ele age.
TH2 (regulatório):células de memória causam a
produção de IL-4 que ativa as células da
imunidade inata, como as células dendríticas que
produzem IL-4 para que haja a diferenciação em
TH2, que são responsáveis por produzir mais IL-4
e outras proteínas regulatórias e em células B
causa a produção de IgE.
Vias de sinalização envolvidas na
diferenciação de TH1 e TH2
As STATs estão presentes nesta sinalização.
A sinalização induzida por IL-12, ativa a STAT4,
ativando a via de transcrição para produção de
IFN-g e induzindo a downregulação de IL-4.
A sinalização induzida por IL-4, ativa a STAT6,
ativando a via de transcrição para produção de IL-4
e induzindo a transferência de IFN-g.
Linfócitos Th2 produzem: IL-4, IL-5, IL-10, IL-13.
Linfócitos TCD8+ (citotóxicos)
Reconhecem e matam células-alvo que expressam
antígenos peptídicos apresentados pela molécula
de MHCI.
A diferenciação em CTL envolve a formação de
grânulos citoplasmáticos que são exocitadas,
sendo principalmente enzimas, como as perforina
e granzimas (clivam caspases e dão início a
apoptose), que induzem a liberação dos grânulos
causando a morte celular.
CTLs diferenciadas produzem: IFN-g
(principalmente), LT e TNF, que induzem
inflamação e ativam fagócitos.
Resposta humoral e
celular
Humoral: Representa as moléculas, logo
anticorpos e as presentes no sistema
complemento.
Celular: células atuantes na resposta imune como
as células da imunidade inata e adaptativas.
Essas respostas se complementam, visto que as
moléculas são produzidas por células e as
moléculas agem em células.
Resposta humoral
Neutralizar e eliminar a agentes infecciosos,
atuando em processos importantes como a
fagocitose, a diapedese e as etapas do sistema
complemento;
De forma didática, a literatura aborda a imunidade
celular sob a óptica da imunidade mediada por:
linfócitos TCD4+ Th1 , linfócitos TCD4+ Th2,
linfócitos TCD8+ (citotóxicos)
Ativação do sistemacomplemento
Gera opsoninas do complemento (c3b e c4b) e
anafilatoxinas (c3a, c4a e c5a), potencializando a
resposta.
Resposta celular
Atuam juntamente com a imunidade humoral, visto
que atuam junto com as moléculas, como a
ativação das células por meio dos anticorpos que
são produzidos por outras células.