DOENÇAS GENÉTICAS (RESUMO)

Prévia do material em texto

DOENÇAS GENÉTICAS (mendelianas e cromossômicas) 
 
 
Conceitos: 
1. Locus/Loci: local onde se encontra um segmento particular de DNA, um gene 
2. Alelos: variações de um mesmo gene, alelo A e alelo a, por exemplo 
3. Alelo selvagem: normal/comum 
4. Alelo mutante: doente/variante 
Mutações: 
SNP: polimorfismo de nucleotídeo único, é a substituição de um único nucleotídeo no DNA, constitui 90% 
das variações genômicas humanas, não é patogênica 
Mutação: variação patogênica, com frequência <1% 
1. Cromossômicas: deixam os cromossomos intactos, mas alteram seu número nas células (erros 
de segregação) – numéricas, sexuais e estruturais 
2. Subcromossômicas: mudam uma parte do cromossomo (estruturais: duplicações, inversões e 
deleções, translocações) 
3. Gênicas ou de DNA: alterações na sequência de DNA – substituição, deleção, inserção 
 
Gênicas (tipos) 
1. Substituições nucleotídicas 
• M. de sentido trocado (missense): substituição de único nucleotídeo (mutação pontual) altera o 
código em uma trinca de bases, uma vez que pode causar a substituição não sinônima de um 
aminoácido por outro, modificando o sentido de codificação do gene ao especificar um aminoácido 
diferente. 
• M. sem sentido (nonsense): substituição de um códon normal para um aminoácido por um dos 
três códons de término/parada. 
• M. que afeta o dogma (transcrição, processamento e tradução) 
 
Mosaicismo 
• presença de duas ou mais linhagens genéticas diferentes oriundas de um mesmo zigoto 
• Indivíduo com dois genomas diferentes em seu conjunto de células 
 
Comentado [IG1]: Geralmente é responsável pela 
diminuição ou abolição da função do produto gênico, na 
chamada perda de função 
 
 
 
 
Síndromes Cromossômicas 
• As espécies humanas têm 46 cromossomos, 23 pares, dos quais 22 são autossomos e 1 é sexual 
• Regiões do genoma com características semelhantes tendem a ser agrupadas, de modo que a 
organização funcional do genoma reflete sua organização estrutural 
• Os cromossomos são identificados por bandas: escuras (ricas em bases A e T, com replicação 
tardia e poucos genes ativos) e claras (ricas em bases C e G, com replicação precoce e muitos 
genes ativos) 
• Podem ser numéricas, estruturais e sexuais 
NUMÉRICAS 
Euploidias 
• Alterações que envolvem todo o genoma, ou seja, gerando um conjunto haploide a mais 
• Incompatível com a vida 
• Responsável pela maioria dos abortos espontâneos, sendo a triploidia a mais frequente 
 
Aneuploidias 
• O número de cromossomos a mais não é um múltiplo exato do número haploide 
• Ocorre em decorrência da não disjunção de um ou mais cromossomos durante a meiose 
• A idade materna avançada é o principal fator de risco mais provável para as anomalias 
• Líder das causas de abortamentos espontâneos 
• Monossomia (um cromossomo a menos) 
• Trissomia (um cromossomo a mais) 
• Tetrassomia (dois cromossomos a mais) 
• Pentassomia (três cromossomos a mais) 
 
 Meiose normal Não Disjunção (M I) Não Disjunção (M II) 
 
 
 
• Se ocorrer na meiose I, os gametas apresentarão um representante de ambos os membros do par 
• Se ocorrer na meiose II, os gametas anormais contêm duas cópias do mesmo cromossomo 
parental 
Monossomias 
• A monossomia dos cromossomos autossomos não é compatível com a vida 
• A monossomia do Y não é compatível com a vida 
• (síndrome de Turner) – monossomia do X, compatível com a vida 
Trissomias 
• Dos distúrbios conhecidos, esse é o mais comum em humanos 
• A constituição cromossômica tem um cromossomo a mais 
• 13 (patau), 18 (Edward), 21 (Down, a não disjunção ocorre na meiose II), X e Y são os cincos da 
maioria das aneuploidias em nascidos vivos 
Sexuais 
• Relacionadas às alterações no X e no Y 
• São mais frequentes que as autossômicas 
Síndrome de Turner (45, X) 
• Monossomia sexual 
• Acontece no sexo feminino, em que um X está ausente ou parcialmente ausente 
• Falta de crescimento das mamas e escassez de pelos pubianos 
• Infertilidade 
Comentado [IG2]: Mosaicismo do X – normalmente, 
ocorre inativação de uma dose do X nas mulheres, 
resultando no funcionamento de apenas um X. porém, na 
síndrome de Turner, há clínica em decorrência de alguns 
genes específicos que não estarão expressos 
• Podem apresentar mosaicismo 
Síndrome de Klinefelter (47, XXY) 
• Trissomia do X, o qual se apresenta de modo duplicado 
• Acontece nos homens 
• Principal causa de infertilidade masculina 
• Ginecomastia e baixo crescimento peniano na puberdade tardia 
ESTRUTURAIS 
Não balanceadas 
• Quando acontece perda ou ganho de material genético 
• Deleção (perda): terminal (na extremidade do cromossomo) e intersticial (entre o cromossomo) 
• DiGeorge: deleção no cromossomo 22, braço longo (q), na banda 11.2 
• Síndrome de Cri-du-Chat: deleção do cromossomo 5, braço curto (p), banda 15 
• Anel cromossômico: há duas quebras, em cada extremidade dos braços cromossômicos, havendo 
duas perdas e, em extremidades sem telômeros, os cromossomos se unem formando uma 
estrutura circular 
• Duplicação: ocorre quando um segmento está presente duas vezes no mesmo cromossomo 
Balanceadas 
• Quando não há perda nem ganho de material genético 
• Inversão: quando ocorre duas quebras do cromossomo em alguma fase do ciclo, acompanhada 
da fusão desse fragmento em posição invertida (180 graus) 
• paracêntrica (quebras em um mesmo braço) 
• pericêntrica (quando envolve o centrômero) 
 
• Translocação: 
• recíproca (troca de segmentos cromossômicos entre dois cromossomos) 
• robertsoniana (ocorre a perda dos braços curtos de dois cromossomos, seguida da fusão dos 
centrômeros, unindo os braços longos e dando origem a um só cromossomo) – envolve apenas 
os cromossomos acrocêntricos 13, 14, 15, 21 e 22 
 
Comentado [IG3]: Não geram clínica para os primeiros 
indivíduos, mas pode gerar para os descendentes, já que os 
cromossomos estarão, de fato, alterados 
Comentado [IG4]: Não é prejudicial porque os genes 
nesses cromossomos determinam as mesmas funções: 
síntese de RNA ribossômico, assim, se há perda de um, sobra 
ainda 4 mesmos cromossomos para compensar os genes 
perdidos 
Detecção de síndromes cromossômicas 
São feitas as solicitações de exames conforme a indicação clínica 
 
Numéricas: cariotipagem padrão 
Estruturais: Bandeamento, hibridização genômica comparativa, análise de FISH, microarranjos 
cromossômicos 
• Pré-implantacional: retirada de núcleos de blastômeros 
• Pré-natal: células do líquido amniótico, vilosidades coriônicas, linfócitos do sangue fetal , placenta 
etc 
• Pós-natal: sangue periférico, biópsia de pele ou ovários 
Pré-natal 
• Amniocentese (procedimento): a partir da 15º semana, retira-se o liquido amniótico para análise 
(que pode ser o exame EXOMA, Cariótipo, Microarray) 
• Biópsia de vilosidades coriônicas (BVC)(procedimento): a partir da 12º a 14º semana de gestação, 
retira vilosidades (placenta) para análise 
• Teste pré-natal não invasivo (NIPT): (procedimento) exame de triagem, a partir da 9º semana, 
retira-se o sangue periférico materno (o qual contém frações do DNA fetal) para rastrear alterações 
numéricas e estruturais no feto. 
Pós-natal: sangue periférico – tecido mais utilizado para exames citogenéticos 
Pré-implantação 
• PGD (diagnóstico genético pré-implantação): biópsia realizada no 5º a 6º dia após a fertilização, 
quando o blastocisto tem cerca de 100 células, das quais se tira de 5 a 10 para análise genômica. 
Técnicas 
• Bandeamento G – feito com sangue periférico 
• Verifica número, forma e distribuição dos cromossomos 
• cariótipo, protocolo GTC – resolução baixa, mas serve para análise de aneuploidias (a mais 
eficiente), deleções, duplicações e outros rearranjos estruturais 
• Verifica número de cromossomos 
• Verifica extensão de grandes arranjos cromossômicos• Presença ou ausência de cromossomos individuais 
• Cromossomos sexuais 
Comentado [IG5]: Tecido mais utilizado para o 
diagnóstico, devido à fácil obtenção e sangue é heparinizado 
Comentado [IG6]: Não dá um diagnóstico confirmatório, é 
preciso confirmar depois com BVC ou amniocentese 
Comentado [IG7]: Feito em laboratórios de fertilização, no 
qual se estuda a possibilidade do embrião apresentar alguma 
alteração antes e implantá-lo 
Comentado [IG8]: Embrião segue com os estágios de 
clivagem, podendo ser transferido até o sexto dia de 
desenvolvimento 
• Impossibilita a detecção de alterações menores que 10 Mb 
 
Técnicas moleculares 
• FISH: quando se tem uma indicação clínica, o usa para identificar alterações em cromossomos 
específicos (hibridação em situ por fluorescência) – alterações não balanceadas principalmente 
• visa regiões específicas de todo o genoma 
• pode ser utilizado para avaliação do mosaicismo 
• (a-CGH): hibridação genômica comparativa em microarranjos – acontece a comparação 
quantitativa dos cromossomos, permite a detecção de ganhos e perdas ao longo do genoma 
inteiro, mas não detecta (mosaicismo, DUP, inversões e poliploidia) 
• Permite identificar os “pontos de quebra” (início e fim do segmento alterado). 
• Possibilita identificar quais são os genes presentes na região alterada. 
 
 
Síndromes monogênicas (causadas por um gene apenas) 
• Podem ser autossômicas, ligadas ao sexo (X) ou restritas ao sexo (Y) 
• Genótipo: carga genética do indivíduo 
• Fenótipo: expressão gênica do genótipo 
• Homozigose: presença de dois alelos iguais 
• Heterozigose: os alelos se diferenciam 
• Doença dominante: se manifesta em heterozigose e homozigose (AA ou Aa) 
• Doença recessiva: só se manifesta em homozigose (aa) 
• Geralmente, as alterações dominantes são letais quando em homozigose 
• Pleiotropia: quando um gene/par de alelos determina mais de uma característica (fenilcetonúria) 
• Interação gênica (polialelia): vários alelos/genes determinando uma única característica 
 
Condição recessiva autossômica (aa) 
• Apresenta mesma probabilidade em homens e mulheres 
• O fenótipo só é observado nos irmãos do probando e não nos genitores ou descendentes 
• Necessariamente, os genitores de uma criança afetada são portadores do alelo mutante (isso se 
não forem também portadores da doença) 
• Miopia, albinismo, daltonismo, fenilcetonúria, fibrose cística 
• O alelo mutante responsável geralmente diminui ou abole a função do produto gênico, na chamada 
mutação de perda de função 
• A herança não aparece em todas as gerações 
Comentado [IG9]: Um gene interfere em várias 
características 
 
Condição dominante autossômica 
• Prevalência na população: autossômico dominante 
• Geralmente letal e raro a homozigose do alelo dominante, por isso ele se manifesta mais em 
heterozigose 
• O fenótipo aparece em todas as gerações 
• Pessoas fenotipicamente normais (recessivas) não transmitem aos filhos 
• Homens e mulheres com a mesma probabilidade de transmitirem 
• Polidactilia, acondroplasia, síndrome de Marfan 
 
Ligadas ao sexo (X) 
• Nas mulheres, as relações de dominância e recessividade são heranças semelhantes às 
autossômicas 
• Incidência maior nos homens – pois só precisam apresentar um alelo 
• Homens afetados transmitem para todas as filhas, mas não transmite para os filhos 
• Hemofilia 
• Homens afetados recebem o alelo da mãe 
Recessiva (ligada ao sexo) 
• Incidência maior nos homens 
• O alelo mutante geralmente não é transmitido de pai para filho (já que o alelo está ligado ao X) 
• a mulher heterozigota pode passar ou não a herança para o filho 
• a mulher doente passa, necessariamente, a doença para o filho 
• meninas só são afetadas se os pais forem portadores e a mãe tiverem o alelo ou forem doentes 
 
 
 
 
Dominante (ligada ao sexo) 
• tanto os filhos quanto as filhas das mulheres afetadas apresentam 50% de chance de herdarem o 
fenótipo 
• mulheres afetadas são mais comuns, mas apresentam um fenótipo mais leve (devido ao 
mosaicismo) 
 
Técnicas genéticas 
• Reação em cadeia da polimerase (PCR): processo que possibilita a geração de bilhões de cópias 
de um determinado gene – terapia gênica 
• Usado para terapia gênica 
• Usado para testes de DNA 
• Usado para testes de doenças infecciosas (COVID) 
• Eletroforese em gel – usado para DNA, para identificação de um gene específico, alelo 
• Sequenciamento genômico: capaz de identificar a sequência de nucleotídeos na fita de DNA ou 
RNA 
• EXOMA: avalia o conjunto de éxons do genoma humano, importante para detectação de doenças 
monogênicas, já que 85% das alterações das alterações monogênicas estão nos éxons