Resumo de Genética - Padrões de Herança, Variação e Mutações

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Manu Lamas (155) 
Resumo de Genética – Módulo 02 
Manu Lamas (155) 
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 PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA: 
 
 Em geral, chamadas de mendelianas, pois ocorrem em proporções fixas entre proles de 
tipos específicos de reprodução. 
 
 TERMINOLOGIA: 
 Alelo: formas alternativas do gene num mesmo locus. 
 Alelo selvagem ou normal: para muitos genes, há uma única versão que prevalece, 
assim denominada. 
 Alelo mutante: as outras versões (diferem por mutação) 
 Polimorfismo: quando existem pelo menos dois alelos comuns do locus da população 
(mutação < 1% da população < polimorfismo). 
 Genótipo é o conjunto de alelos do indivíduo. 
 Fenótipo é a expressão observável do genótipo. 
 Distúrbio monogênico: determinado pelos alelos de um único locus (um alelo variante, 
surgido por mutação, substitui um alelo selvagem em um ou ambos cromossomos). 
Caracterizados por seu padrão de transmissão nas famílias. 
 Análise: montagem de heredograma, avaliando a família e a pessoa consulente. 
 Homozigota são pessoas com alelos iguais e heterozigota com alelos diferentes. 
 Heterozigoto composto: presença de dois alelos mutantes diferentes do mesmo gene 
ao invés de um normal e um mutante. 
 Mutação: seus significados: 
1. Nova mudança antes não conhecida 
2. Alelo causador de doença 
 Casais consanguíneos: possuem um ou mais ancestrais em comum. 
 Probanda: membro origem da doença genética. 
 
 DISTÚRBIOS GENÉTICOS COM HERANÇA MENDELIANA CLÁSSICA: 
 Os padrões apresentados dependem principalmente de: 
1. Se é autossômico ou ligado ao X ou ao Y 
2. Se é dominante ou recessivo. 
 Gera quatro padrões básicos de herança: 
1. Herança autossômica e ligada ao X: a distinção depende da localização 
cromossômica do gene. Homens são hemizigotos (só possuem um X). Os alelos 
para a maioria dos genes ligados ao X são expressos por apenas um dos dois 
cromossomos em qualquer célula de uma mulher (mosaicismo). 
2. Herança dominante e recessiva: a dominante é expressa em heterozigotos. A 
recessiva apenas em homozigotos. Normalmente, afetam os dominantes 
homozigotas mais fortemente. Gravidade intermediária = dominância incompleta. 
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Caso haja expressão de ambos separadamente = codominância. Situações em 
que uma cópia normal do gene não é suficiente para evitar a doença: 
 Fisiologia normal requer mais de 50% do produto gênico totalmente 
ativo para evitar a doença. 
 Quando uma proteína anormal pode ser sintetizada, causando fenótipo 
anormal por interferir no funcionamento do produto do alelo normal 
(efeito negativo dominante) Ex: mutação do colágeno da osteogênese. 
 Acentuação de propriedade da proteína mutante (simples ganho de 
função) ex: nanismo acondroplásico. 
 Perda aleatória do alelo normal. Ex: câncer 
(embora a predisposição ao câncer seja 
dominante, as mutações que levam a ele são 
recessivas). 
 
 OUTROS PADRÕES DE HEREDOGRAMA: 
 Síndromes de genes contíguos: deleção de múltiplos genes em 
loci proximamente ligados ou por exposições ambientais. 
 
 IDADE DE INÍCIO E OUTROS FATORES QUE AFETAM OS 
PADRÕES DE HEREDOGRAMAS: 
 Idade de início: nem todas as doenças genéticas são congênitas. 
 
 HETEROGENIDADE GENÉTICA: 
 Pode ser resultado de: 
1. Heterogeneidade de locus: diferentes loci para genes com efeitos semelhantes 
Ex2: Síndrome de Ehlers-Danlos 
2. Heterogeneidade alélica: diferentes alelos no mesmo loci. 
 
 HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA: 
 Ex: fibrose cística 
 Pais: (Portador x Portador), (Portador x Afetado), (Afetado x 
Afetado). 
 Consanguinidade e endogamia aumentam as chances dessa 
herança. 
 Altos índices no Japão, sudeste da Índia e Oriente 
Médio. 
 Frequentemente auxilia a aparição de doenças 
muito raras. 
 Coeficiente de endogamia 
 Grupos isolados: ex; doença de Tay-Sachs. Não são 
estritamente consanguíneos, mas possuem alta chance de possuírem mesmos 
genes recessivos. Apresenta uma doença rara em alta frequência na população. 
 Análise de segregação: método estatístico que usa a frequência e distribuição de indivíduos 
afetados e não-afetados nas famílias para determinar o modo de herança mais provável. 
 Teorema binomial: existem dois resultados alternativos, sucesso = p e fracasso = q, 
logo p+q=1 e q = q – p. Para duas realizações, sucesso = p.p = p2 e fracasso = q2. 
As chances de um fracasso e um sucesso são resultado = 2.p.q. Para três 
experimentos, sucesso = p3 e fracasso = q3. Para o resultado de dois sucessos e um 
fracasso r = 3.p2.q 
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 Em termos gerais: s = p, f = 1-p e a expansão é (p+q)n. 
 Heredograma típico: 
 HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE: 
 Ex: hipercolesterolemia familiar 
 Cada pessoa afetada tem um genitor afetado 
 Pode ser distinguida da dominante ligada ao X pela transmissão de 
homem a homem. 
 Variabilidade de manifestações fenotípicas de genes mutantes: 
penetrância, expressividade e pleiotropia 
 As diferenças de expressão de um fenótipo são 
particularmente características de distúrbios autossômicos 
dominantes, porém não restrita a eles. 
 Penetrância: expressão ou não do fenótipo. 
 Expressividade: nível de expressão do fenótipo. Quando difere 
em pessoas de mesmo genótipo, chama-se expressividade 
variável. 
 Pleiotropia: um único gene ou par de genes anormais produz 
efeitos fenotípicos diversos (efeito cascata). Associada à 
expressividade variável. 
 Homozigotos para características autossômicas dominantes: 
 Mais raros e expressão mais forte 
 Adaptabilidade: mede número de prole de pessoas afetadas que sobrevivem até a idade 
reprodutiva em relação ao controle. 
 Heredograma: 
 
 HERANÇA LIGADA AO X: 
 Ex: hemofilia A 
 Inativação do X, Compensação de Dose e Expressão de Genes Ligados ao X 
 Hipótese de Lyon: equivalência de produtos formados pelo gene X em homens e 
mulheres. Explicada pela inativação do X. O princípio é dividido em: 
1. Um cromossomo X transcricionalmente ativo e outro heterocromático 
em cél. somáticas (corpúsculo de Barr). 
2. Inativação ocorre na vida embrionária 
3. Em células somáticas femininas, o X inativo é dado ao acaso. A 
determinação ocorre aleatoriamente, mas permanentemente. 
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 Consequências da inativação do X: compensação de dose, variabilidade de 
expressão em mulheres heterozigotas e mosaicismo. 
 Compensação de dose: o porquê de determinadas 
características são tão fortes em heterozigose. 
 Escape da inativação do X: algumas regiões escapam da 
inativação do cromossomo, divididas em: 1) genes 
pseudo-autossômicos (possuem corresp. no Y). 2) genes 
com cópias correlatas do Y. 3) genes que garantem 
expressividade de determinadas características mais 
fortemente em mulheres. 
 Expressividade variável de genes ligado ao X em 
heterozigotas: heterozigota manifestante (alelo deléterio X 
ativo). Inativação desbalanceada: alelo mutante no X 
inativo em alguns ou todos tecidos 
 Mosaicismo funcional resultante de inativação do X: 
variação de cromossomos X materno e X paterno ativos 
em mulheres. 
 Herança recessiva ligada ao X: expressa em todos os 
homens, mas apenas em mulheres homozigotas. 
 Herança dominante ligada ao X: expresso regularmente 
em homozigotos. Alguns tipos são letais nos homens. 
 Heredogramas: 
 PADRÕES DE HERANÇA PSEUDO-AUTOSSÔMICAS: 
 Observados na região pseudo-autossômica dos cromossomos X e Y, pois podem ser 
trocadas regularmente em cromossomos sexuais. 
 
 PADRÕES ATÍPICOS DE HERANÇA: 
 Padrões incomuns de herança devidos ao imprinting genômico: 
 Imprinting genômico: é uma forma reversível de inativação gênica, mas não uma 
mutação. As diferenças na expressão gênica entre o alelo da mãe e o do pai 
resultam dele e é causado por alteração da cromatina que afeta a expressão de 
um gene, mas não sua sequência. 
 Síndromesde Prader-Willli e Angelman: resultados do imprinting. 
 Dissomia uniparental: presença de dois cromossomos herdados de um genitor. Ex: 
síndrome de Beckwith-Wiedemann. Pode ocorrer em cromossomos sexuais 
 Mosaicismo: presença em um indivíduo ou tecido de pelo menos duas linhagens 
celulares que diferem geneticamente e são derivadas de um único zigoto. 
 Mosaicismo somático: afeta a morfogênese, ocorrendo no desenvolvimento 
embrionário. Pode se apresentar segmentar ou em trechos, 
depende do estágio em que ocorre. 
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LEMBRE-SE: 
mutação é 
qualquer mudança 
na sequência de 
nucleotídeos ou 
arranjo do DNA 
 Mosaicismo na linhagem germinativa: o genitor teve parte de suas cél. 
precursoras de germinativas afetada. Pais fenotipicamente normais. Risco de 
recorrência. 
 Herança materna de mutações mitocondriais: mãe portadora passa para toda a 
prole e pai não passa para ninguém. 
 
 VARIAÇÃO GENÉTICA EM INDIVÍDUOS: MUTAÇÃO E POLIMORFISMO 
 
 MUTAÇÃO: 
 Podem ser classificadas em: 
 A natureza da mutação humana e origem: pode não apresentar o fenótipo 
alterado. Dividias em: 
 Genômicas: afetam o número de cromossomos  aneuploidias  erros de 
segregação em mitoses e meioses. 
 Cromossômicas: alteram estrutura de cromossomos individuais  duplicações, 
deleções, inversões e translocações. 
 Gênicas: alteram genes individuais  erros introduzidos durante o processo normal de 
replicação do DNA ou mutações por falha de reparo. 
 
 A BASE MOLECULAR DAS MUTAÇÕES E SUA DETECÇÃO: 
 Substituição de nucleotídeos (mutação de ponto): podem causar a substituição de um 
aminoácido por outro produto gênico (mut. sentido trocado). 
 Mutações de término de cadeia: mut. que cria código finalizador ou destrói o código de 
parada. Geralmente não geram efeito na transcrição e mRNA instável. Mut. sem sentido. 
 Mutações de recomposição (splicing) de RNA: relacionada a íntron e éxon. 
 Pontos quentes de mutação: transição (A por G ou T por C). De purinas (A ou G) por pirimidina 
(T ou C) é transversão. Transições são mais comuns devido à metilação. 
 Deleções e inserções: associadas a síndrome de genes contíguos. Grandes inserções são 
mais raras de causarem mutações do que deleções. 
 Taxas de mutação estimadas por eletroforese. 
 Há a especulação de que quanto mais tempo ovócitos ficam na Meiose I, maior chance de 
erro quando a meiose é completada. Quanto mais idoso o homem, mais ciclos mitóticos, 
mais frequência de mutações. 
 Mutação com perda ou deficiência de função em enzimas do mecanismo de reparo leva à 
alta taxa de mutações. 
 
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 VARIAÇÃO HERDADA E POLIMORFISMO EM PROTEÍNAS: 
 Grupos sanguíneos e seus polimorfismos: presença de 
variação proteica nos antígenos. Quando as células não 
possuem X antígeno, há o soro Anti-X. 
 Doença hemolítica do neonato: Rh- podem formar anti-Rh 
após exposição a hemácias Rh+. Então uma mãe Rh- e 
feto Rh+ pode gerar eritoblastose fetal em caso de 
interação de hemácias. 
 Determinado microssatélite é um locus polimórfico e os diferentes números de unidades 
repetidas em determinado microssatélite constituem os alelos desse locus. 
 Características importantes de marcadores de microssatélites: 
1. Um locus de microssatélite tem em geral muitos alelos  alta probabilidade de 
heterozigose. 
2. Não requer uso das técnicas de transferência de Southern. 
3. Muitos já identificados no genoma, permitindo mapeamento através deles 
 
 VARIAÇÃO GENÉTICA EM POPULAÇÕES: 
 
 Genética de populações: estudo da distribuição dos genes nas populações e de como as 
frequências de genes e genótipos são mantidas ou alteradas. 
 Equilíbrio de Hardy-Weinberg: calcular frequências genotípicas a partir das alélicas. P é a f 
do Alelo A e a combinação alélica aleatória. Q é a f do alelo a. A chance de AA é p^2, de 
aa é q^2 e de Aa é 2pq (2 vem do fato de que cada alelo pode vir da mãe ou do pai). 
 As frequências dos três genótipos é dada pela expansão binomial de 
 (p+q)^2 = p^2 +2pq +q^2 
(p+q)^n e p + q = 1 
 As proporções do genótipo não mudam entre gerações. 
 
 DIVERSIDADE GENÉTICA EM POPULAÇÕES HUMANAS: 
 Grupos étnicos: conjuntos de frequências gênicas característicos. Seleção de mutações. 
 
 FREQUÊNCIAS DE GENES E GENÓTIPOS LIGADOS AO X: 
 Dois genótipos masc, mas dois fem. 
 
 FATORES QUE PERTURBAM O EQUILÌBRO DE HARDY-WEINBERG: 
 População grande e reprodução aleatória. 
 Migração significativa de f alélicas muito diferentes. 
 Exceções à reprodução aleatória: 
 Estratificação: contém vários subgrupos que, em maior parte, são geneticamente 
distintos  excesso de homozigotos. Efeito principalmente em doenças recessivas 
(pequena diferença na ligada ao X e não influencia em dominantes). 
 Casamento preferencial: escolher um parceiro PORQUE ele possui determinada 
característica. Positivo = mesmas características. Negativo = características diferentes. 
 Consaguinidade: permite maior incidência de distúrbios raros. 
 Exceções à constância das frequências alélicas: 
 Mutação e seleção: depende da adaptabilidade. Coeficiente de adaptabilidade é a 
razão dos descendentes férteis dos afetados até idade reprodutiva em relação à 
população não afetada. 
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 Seleção contra mutações autossômicas dominantes: taxa de mutação é igual ao 
coeficiente de seleção vezes a frequência do alelo q. 
 Seleção contra mutações autossômicas recessivas: quase não altera a frequência 
 Seleções a favor de heterozigotos: possuem adaptabilidade aumentada (vantagem 
do heterozigoto). 
 Deriva genética: ocorre variação da f por motivos que não são relacionados ao pote do 
alelo mutante. 
 Efeito fundador: presença de alelo raro em um dos fundadores originais do novo 
grupo, gerando maior frequência dele. Ex: doença de Huntington na Venezuela, 
síndrome de Ellis-van Creveld nos Amish e atrofia de giro na Finlândia. 
 Fluxo gênico: leva à variação de frequência em pequenas populações. 
 
 FUNDAMENTOS DA CITOGENÉTICA CLINICA: 
 
 Estudo dos cromossomos, sua estrutura e herança aplicado à prática da genética médica. 
 
 INTRODUÇÃO À CITOGENÉTICA: 
 Indicações clínicas para a análise cromossômica em caso de: 
 Problemas de crescimento e desenvolvimento inicial 
 Natimorto e morte neonatal 
 Problemas de fertilidade 
 História familiar 
 Neoplasia 
 Gestação de mulher em idade avançada 
 Identificação cromossômica: processos específicos de coloração 
 Bandeamento Q: bandas claras e escuras. Detecta variantes (heteromorfismos). 
 Procedimentos especiais: bandeamento C (região centromérica), bandeamento de 
alta resolução (pequena anomalia estrutural), sítios frágeis 
 Hibridização in situ com fluorescência: detecção de DNA satélite, elementos repetidos, etc. 
As sondas pintam o cromossomo-alvo 
 
 ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS: 
 Entre anomalias numéricas e estruturais podem ocorrer mosaicismo. 
 ANOMALIAS NUMÉRICAS: 
 Triploidia e tetraploidia: não sobrevivem muito tempo. Todo genoma em 3n ou 4n. 
 Aneuploidia numérica: trissomia ou monossomia são os casos mais comuns. [Síndrome 
de Down – trissomia do 21; Síndrome de Turner – monossomia do X]. 
 ANOMALIAS ESTRUTURAIS: quebra cromossômica seguida de reconstituição em combinação 
anormal. 
 Balanceados: complemento normal de material cromossômico. 
 Não-balanceados: material adicional ou ausente. 
 Inversões: um único cromossomo sofre duas quebras e é reconstituído com o 
segmento entre as quebras invertidas. Podem ser: 
 Paracêntricas: ocorre um braço e não incluem centrômero; 
 Pericêntricas: não incluem centrômero e há uma quebra em cada braço; 
 Deleções: perda de segmento resultando em desequilíbrio. Faz com que a 
informação seja monossômica. 
 Duplicações: em geral, menos prejudicial. 
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 Cromossomos em anel: formam-se quando um cromossomosofre duas quebras e as 
pontas reúnem-se em uma estrutura de anel. 
 Isocromossomos: cromossomo no qual um braço está faltando e o outro está 
duplicado de modo especular. Obs: Uma pessoa com dois homólogos normais e mais 
um isocromossomo é tetrassomica para esse braço. 
 Cromossomo dicêntrico: ou pseudocêntricos. Dois segmentos cromossômicps cada 
um com um centrômero, fundem-se de ponta a ponta, com perda dos fragmentos 
acêntricos. Raros, mas mais comuns em crom. sexuais. 
 Translocações: envolvem troca de segmentos cromossômicos entre dois 
cromossomos. Principais tipos: 
 Recíprocas: quebra de cromossomos não homólogos com troca reciproca dos 
segmentos partidos. 
 Robertsonianas: dois cromossomos acrocêntricos que se fundem perto da 
região do centrômero com perda dos braços curtos. 
 Inserções: tipo não-recíproco de translocação que ocorre quando um 
segmento removido de um cromossomo é inserido em um diferente, seja usual 
ou invertido. 
 Incidência populacional de anomalias cromossômicas: 
 Distúrbios numéricos: trissomias (21, 18 e 13) e aneuploidias sexuais (turner 45, X; 
Klinefelter 47,XXY; 47, XYY; 47,XXX) 
 Abortos espontâneos: Turner é a mais comum. 
 
 EFEITOS DO GENITOR DE ORIGEM: 
 Imprinting genômico: reflete a expressão diferencial dos alelos herdados materna e 
paternamente em um ou mais loci. 
 Mosaicismo placentário confinado: quando a placenta tem uma anomalia que, em geral, 
não aparece no feto (trissomias as mais comuns), Pode prejudicar o feto. 
 
 ESTUDOS DOS CROMOSSOMOS NA MEIOSE HUMANA: 
 Troca entre cromátides irmãs. Síndrome ICF. 
 
 ANÁLISE CITOGENÉTICA DO CÂNCER: 
 Próximo módulo.