Síndromes Dispépticas

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Riz�� Xav��� - Med����a 5° se���t��
SP 3.4 “Falta Tempo”
Fisiologia
PRODUÇÃO E REGULAÇÃO DO ÁCIDO CLORÍDRICO
No corpo gástrico, dentro das glândulas oxínticas, estão as células parietais (secretoras do
ácido clorídrico) e as células principais (secretoras do pepsinogênio, que se transforma em pepsina
em contato com o pH ácido do estômago). Três substâncias podem estimular a bomba de prótons a
produzir ácido clorídrico: acetilcolina, gastrina e histamina, sendo a
gastrina a principal delas.
Com a bomba de prótons ativada, o ácido clorídrico reduz o pH da luz gástrica para algo em torno de
2, permitindo a ativação do pepsinogênio em pepsina, uma potente enzima proteolítica. Os
bloqueadores do receptor H2, como ranitidina, cimetidina e famotidina,
fazem um bloqueio apenas parcial da secreção ácida, impedindo apenas o estímulo histamínico nas
células parietais. Já os inibidores da bomba de prótons (IBPs), ao bloquearem a fase final da produção
do ácido clorídrico, são as drogas que mais reduzem a acidez gástrica.
Existem três fases de controle e produção cloridropéptica:
FASE CEFÁLICA: ocorre durante o jejum e é estimulada pela GRELINA (“hormônio do apetite”),
um hormônio produzido no estômago que aumenta o apetite e estimula a busca pelo alimento.
FASE GÁSTRICA: a distensão gástrica provocada pela chegada do alimento estimula a peristalse e
uma grande produção de GASTRINA pelas células G antrais, aumentando a secreção de ácido
clorídrico pelas glândulas oxínticas.
FASE INTESTINAL: quando o alimento chega ao duodeno, dá início ao processo inibitório da fase
gástrica e à estimulação da produção das enzimas pancreáticas.
A primeira substância produzida é a SECRETINA, hormônio que inibe a gastrina e estimula a
produção de bicarbonato e de água no duodeno, seguida pela SOMATOSTATINA, outro hormônio
inibitório da produção de gastrina, produzido pelas células D antrais. A seguir, é produzida a
COLECISTOQUININA (CCK), que estimula a produção das enzimas pancreáticas e a contração da
vesícula biliar, além de ser um potente inibidor do apetite e da motilidade gástrica. Ao contrário da
grelina, a LEPTINA é um hormônio produzido no tecido adiposo e age no SNC inibindo a fase cefálica
(“hormônio da saciedade”). A figura abaixo resume a interação entre os estímulos das fases
digestivas:
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Citar as causas da Síndrome Dispéptica.
Conjunto de sintomas localizados no abdome superior, relacionados com a ingestão alimentar,
podendo ser orgânica (demonstrável à endoscopia digestiva alta-EDA, como úlcera, esofagite) ou
funcional (sem alteração orgânica demonstrável).
Etiologia: Dispepsia funcional; doença do refluxo gastroesofágico; úlceras; colecistopatias; parasitoses.
Gastrite e duodenite são achados endoscópicos muito comuns, mas há dúvidas quanto ao seu papel
como causa de dispepsia e o tratamento é questionável.
Classificação da dispepsia funcional: (muito associada a distúrbios emocionais)
Dispepsia tipo úlcera: dor epigástrica, melhora com alimentação ou antiácidos, sem irradiação ou
periodicidade.
Dispepsia tipo dismotilidade: desconforto epigástrico, saciedade precoce, náuseas, vômitos, distensão,
empachamento pós-prandial.
Dispepsia tipo refluxo: pirose e regurgitação.
Dispepsia tipo não-específico: sintomas dos outros grupos sem o predomínio de nenhum deles.
Estudar sobre a dispepsia funcional.
A dispepsia consiste em um grupo heterogêneo de sintomas persistentes ou recorrentes, localizados
na região superior do abdome (epigástrio). Os sintomas dispépticos podem estar associados a uma
doença digestiva específica (p. ex., úlcera péptica, neoplasia gástrica, parasitoses intestinais, dentre
outras), classificada como orgânica. Contudo, a maioria dos pacientes com queixas dispépticas
crônicas que se submetem a investigações laboratoriais, endoscópicas e ultrassonográficas não
apresenta qualquer alteração que justifique os sintomas – são, portanto, considerados portadores de
dispepsia funcional, um dos distúrbios gastrointestinais funcionais mais frequentes da prática clínica.
Relata-se que cerca de 20 a 40% da população geral apresenta alguma queixa dispéptica (as cifras
mais altas correspondem a estudos que incluíram também o sintoma de pirose); entretanto, somente
30% desses indivíduos procuram assistência médica. A dispepsia constitui a causa de 3 a 5% das
consultas ambulatoriais de clínica geral, em um centro de atenção primária, e de 20 a 40% das
consultas em gastroenterologia. Os sintomas dispépticos podem surgir em qualquer idade e são mais
prevalentes no sexo feminino. A intensidade da dor e/ou do desconforto e a ansiedade (incluindo o
medo de doenças mais graves) constituem os principais motivos de procura ao clínico e ao
gastroenterologista.
O comitê de especialistas do último Consenso de Roma define a DF como uma síndrome clínica
caracterizada pela presença de sintomas dispépticos recorrentes e crônicos, na ausência de lesões
estruturais ou metabólicas subjacentes, capazes de justificar o quadro clínico. Entretanto, algumas
anormalidades estruturais sutis têm sido associadas a essa síndrome (p. ex., gastrite crônica
resultante da infecção pelo Helicobacter pylori, dismotilidade, microinflamação e eosinofilia
gastroduodenal).
Critérios diagnósticos e classificação
Critérios diagnósticos de acordo com o Consenso de Roma III
De acordo com o Consenso de Roma III, os seguintes critérios são necessários para o diagnóstico de
DF:
• Haver queixas dispépticas durante os últimos três meses e que se iniciaram, no mínimo, há seis
meses.
• É fundamental a presença de um ou mais dos seguintes sintomas: - empachamento pós-prandial; -
saciedade precoce; - dor epigástrica; - queimação epigástrica.
• Ausência de lesões estruturais (incluindo a reali - zação de endoscopia digestiva alta) que possam
justificar os sintomas.
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Para uma melhor orientação propedêutica e terapêutica, esse consenso sugere que os pacientes com
DF sejam classificados em duas síndromes, de acordo com o sintoma principal:
• Síndrome do desconforto pós-prandial: predomi - nam os sintomas de empachamento pós-prandial
e/ou saciedade precoce, que tenha ocorrido várias vezes por semana nos últimos três meses.
• Síndrome da dor epigástrica: predomina dor ou queimação epigástrica, moderada a intensa,
intermitente, ocorrendo, no mínimo, uma vez por semana, nos últimos três meses.
Os critérios específicos para a classificação des - ses pacientes foram estabelecidos pelo Consenso de
Roma III, como descrito a seguir.
Síndrome do desconforto pós-prandial
É fundamental a presença de pelo menos um dos critérios a seguir:
• Empachamento pós-prandial, que ocorre, necessariamente, após refeições habituais, que tenha
ocorrido várias vezes por semana nos últimos três meses;
• Saciedade precoce, o que impossibilita o término normal das refeições, que tenha ocorrido várias
vezes por semana nos últimos três meses.
Outros sintomas que, quando presentes, reforçam o diagnóstico são: distensão do abdome superior,
náuseas pós-prandial e eructações. Pode coexistir síndrome da dor epigástrica
Síndrome da dor epigástrica
É fundamental a presença de todos os critérios a seguir:
• Dor ou queimação localizada no epigástrio, pelo menos moderada, e que tenha ocorrido, no mínimo,
uma vez por semana, nos últimos três meses.
• Dor intermitente, não generalizada ou localiza - da em outras regiões do abdome ou tórax. • Dor não
aliviada pela defecação ou eliminação de flatos.
• As características da dor não preenchem crité - rios para o diagnóstico dos distúrbios funcio - nais
da vesícula biliar ou esfíncter de Oddi.
Outros sintomas que, quando presentes, reforçam o diagnóstico:
• A dor pode ter características de queimação, mas sem irradiação retroesternal (excluindo pirose).
• A dor é usualmente induzida ou aliviada pela alimentação, podendo, porém, ocorrer em jejum.
• A síndrome do desconforto pós-prandial pode coexistir.
É importante salientar também a frequente sobreposição dos sintomas dispépticoscom sintomas da
doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) e da síndrome do intestino irritável (SII). Vários autores
demonstraram que a pirose, sintoma característico do refluxo, é uma queixa muito comum dos
pacientes com DF. O Comitê Roma III recomenda que, na presença concomitante de pirose e de outros
sintomas típicos do refluxo, mesmo com endoscopia digestiva normal, o diagnóstico da doença do
refluxo deve ser considerado. Por outro lado, a simples presença de pirose não exclui o diagnóstico de
DF, especialmente nos casos em que os sintomas dispépticos persistem a despeito de uma adequada
supressão ácida. Da mesma forma, até 30% dos pacientes dispépticos funcionais apresenta também
sintomas compatíveis com a SII, ou seja, são portadores dos dois distúrbios funcionais.
Fisiopatologia
A fisiopatologia da DF permanece desconhecida. Contudo os conhecimentos nesta área evoluíram
muito nos últimos anos. Vários fatores etiopatogênicos têm sido considerados, como a hipersecreção
ácida, a dismotilidade gastroduodenal, a hipersensibilidade visceral, a alteração da acomodação
gástrica, a gastrite associada ao Helicobacter pylori, além dos fatores psicossociais. Acredita-se que a
fisiopatologia seja multifatorial, ou seja, uma combinação desses fatores parece ser responsável pelo
quadro clínico. Entretanto, o real papel de cada um deles no desencadeamento da sintomatologia
dispéptica crônica permanece controversa.
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Estudos recentes demonstram que a acidez gástrica afeta a motilidade e a sensibilidade gastroduo -
denal. Além disso, a acidificação duodenal induz ao relaxamento do estômago proximal e determina
hipersensibilidade à distensão gástrica. Entretanto, ainda não se demonstrou uma relação causal
primária entre a hipersecreção de ácido e o desenvolvimento dos sintomas na DF.
Pacientes com DF frequentemente associam piora dos seus sintomas relacionados à ingestão de
determinados alimentos. É possível que os alimentos possam agir sobre mecanorreceptores no trato
gastrointestinal superior, assim como estimular a secreção de ácido.
Novos mecanismos fisiopatológicos têm sido propostos mais recentemente, como a dispepsia
pós-infecciosa (sintomas surgem após episódio de gastroenterite), presença de inflamação crônica no
duodeno (infiltração eosinofílica) e os fatores genéticos.
Tabagismo, etilismo e o uso de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) não são considerados fatores
etiológicos de DF. Contudo, muitos pacientes apresentam maior probabilidade de desenvolver
sintomas quando tratados com AINEs e quando excedem no consumo de bebida alcoólica e cigarro.
Diagnóstico
O diagnóstico é fundamentalmente clínico e baseia-se nos Critérios Roma III já descritos. Não é
necessário realizar uma propedêutica extensa, especialmente em pacientes com sintomas típicos e
que não apresentam sinais de alarme (emagrecimento, vômitos recorrentes, disfagia progressiva,
presença de sangramento, icterícia). É essencial realizar história clínica e exame físico detalhados,
uma vez que a anamnese é o grande subsídio do médico para o diagnóstico, a seleção dos pacientes a
serem investigados e a escolha da terapêutica adequada. A presença de sinais e sintomas de alarme
implica a continuidade da propedêutica. Dessa forma, os exames complementares devem ser
realizados de forma individualizada e, em alguns casos, pode ser realizado um teste terapêutico antes
de se iniciar a propedêutica.
Entender da úlcera péptica.
→ Fonte: Tratado Gastroenterologia
As úlceras pépticas constituem soluções de continuidade da mucosa gastrointestinal secundárias ao
efeito corrosivo do ácido clorídrico (HCl) e da pepsina, estendendo-se através da muscularis mucosae,
atingindo a camada submucosa e, mesmo, a muscularis propria. Lesões mais superficiais são
definidas como erosões, não atingem a camada submucosa e, portanto, não deixam cicatrizes.2 As
úlceras pépticas podem se desenvolver em qualquer porção do trato digestório exposta à secreção
cloridropéptica em concentração e duração suficientes. No entanto, o termo “doença ulcerosa péptica”
geralmente é empregado para descrever ulcerações do estômago, duodeno ou ambos.
A úlcera péptica era, até recentemente, considerada uma doença de etiologia desconhecida, de
evolução, em geral, crônica, com surtos de recidiva e períodos de acalmia, resultante da perda
circunscrita de tecido em regiões do tubo digestivo que entram em contato com a secreção
cloridropéptica do estômago. Sendo assim, a úlcera péptica pode surgir no terço inferior do esôfago,
no estômago, no duodeno proximal e distal, no jejuno superior e em pacientes submetidos à
gastrojejunostomia. Diferencia- se das erosões pelo fato de estas não atingirem a submucosa e,
portanto, não deixarem cicatrizes ao se curarem. A infecção gástrica pelo H. pylori é atualmente
responsável por mais de 95% dos casos de úlcera duodenal e em 80% dos portadores de úlcera
gástrica. Em decorrência disso, a úlcera péptica deixou de constituir-se em entidade de etiologia
desconhecida, passando a ter, como veremos adiante, dois fatores etiológicos associados bem
definidos: o H. pylori e os AINEs. Menos frequentemente, outros fatores podem estar envolvidos, como,
por exemplo, o gastrinoma
Etiologia e Fatores de Risco
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O termo doença ulcerosa péptica é usado de forma ampla para incluir ulcerações e erosões no
estômago e no duodeno causadas por uma série de fatores, pois a pepsina, que é proteolitica em
solução ácida, tem papel importante nas rupturas da mucosa independentemente da causa do agente
agressor (p. ex., Helicobacter pylori, aspirina ou um agente anti-inflamatório não esteroide [AINE]).
Os principais fatores de risco da doença ulcerosa péptica são infecção por H. pylori e uso de AINEs.
Entretanto, alguns pacientes com doença ulcerosa péptica não têm esses fatores de risco.
INFECÇÃO POR HELICOBACTER PYLORI
O H. pylori é um bacilo gram-negativo adaptado de modo único à vida no estômago. Este organismo é
uma das principais causas de doença ulcerosa péptica e é responsável por uma grande proporção de
úlceras pépticas em países onde a infecção por H. pylori é altamente prevalente, tais como os países
asiáticos. Nos Estados Unidos e na Europa Ocidental, as estimativas originais de que a infecção fosse
a causa de 90% ou mais das úlceras duodenais e de 60% ou mais de todas as úlceras gástricas
diminuíram em função da queda da prevalência da infecção por H. pylori." Estima-se que
aproximadamente 70% das úlceras duodenais estejam relacionadas ao H. pylori nas populações
ocidentais. Por exemplo, em uma análise de pacientes que participaram em ensaios de erradicação do
H. pylori nos Estados Unidos, a proporção daqueles com doença ulcerosa péptic.a e infectados era de
73%.14 Em Rochester, Nova York, a prevalência de infecção por H. pylori em pacientes com doença
ulcerosa duodenal era de 61 %.
ASPIRINA E AGENTES ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES
A aspirina é cada vez mais usada na prevenção da doença cardiovascular. Aspirina e clopidogrel são
usados com frequência em combinação por pacientes que sofreram eventos cardíacos isquêmicos ou
pacientes que tenham colocado recentemente um stent nas artérias coronárias. Os AINEs são usados
por aproximadamente 11 % da população norte-americana em bases regulares.' " É provável que esta
parcela aumente à medida que a população envelhece. O uso regular de AINEs aumenta as chances
de sangramento gastrointestinal em cinco a seis vezes comparado a pessoas que não usam AlNEs.
Complicações graves relacionadas a úlcera ocorrem em 1 % a 4% dos usuários de AINEs, e
considera-se que as complicações relacionadas aos AlNEs respondam por 100 mil admissões
hospitalares a cada ano. Os usuários de AINEs que também tomam aspirina têm um risco
particularmente alto de sofrer complicações. Em um estudo populacional da Dinamarca, os índices de
chance de sangramento GI se uma pessoa estivesse usando aspirina em baixa dosagem era de 2,6 e
este risco aumentava para 5,6 em pacientesque também usavam AINE.22 Na Espanha, a taxa de
óbitos atribuíveis ao uso de AINE-aspirina foi de 15,3/100.000. Até um terço de todos os óbitos
relacionados a AINE-aspirina naquele estudo era atribuível ao uso de aspirina em dose baixa." H.
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pylori e AINEs podem ter um papel sinérgico na e.ansa da doença ulcerosa péptica. Em uma
metanálise, os índices de chance de desenvolvimento de uma úlcera péptica em pacientes com
infecção por H. pylori ou AINE eram de 4,05 e 2,99, respectivamente, mas os índices de chance
aumentavam significativamente para 15,4 se ambos os fatores estivessem presentes. Os fatores e as
taxas de risco para doença ulcerosa péptica entre os usuários de AINEs estão listados no próximo
capítulo.
OUTROS FÁRMACOS ULCEROGÊNICOS
Úlceras profundas e perfurações do estômago e do duodeno foram descritas em usuários de cocaína e
metanfetamina, provavelmente em virtude de isquemia da mucosa" Os bisfosfonatos também foram
associados a úlceras gastroduodenais, muito embora a lesão esofágica com bisfosfonatos seja
clinicamente mais importante. Existe pouco, se houver, risco de doença ulcerosa péptica em pacientes
que usam glicocorticóides. Entretanto, quando usados em combinação com AINEs, os glicocorticóides
aumentam o risco de doença ulcerosa péptica em índices superiores aos observados com AINEs.
OUTROS FATORES DE RISCO
O tabagismo foi implicado na patogênese da doença ulcerosa péptica por décadas, mas sua
importância como um fator de risco diminuiu após a descoberta do H. pylori. Um estudo populacional
avaliou os fatores de risco da doença em 2.416 adultos dinamarqueses que foram entrevistados entre
1982 e 1994. Como era esperado, a soropositividade para H pylori era um fator de risco significante
para doença ulcerosa; o tabagismo aumentava o risco de úlcera péptica apenas em indivíduos
infectados. A literatura sugere que o tabagismo pode predispor à doença ulcerosa péptica, mas a
infecção por H. pylori continua sendo um fator de confundimento não avaliado em estudos anteriores.
Tem sido observado que o tabagismo não aumenta o risco de ulceração recorrente uma vez o H. pylori
tenha sido erradicado, sugerindo que o tabagismo seja um fator de risco apenas para os indivíduos
infectados. O papel do álcool permanece incerto. Bebidas alcoólicas estimulam a produção ácida do
estômago. Além disso, a entrada de grandes concentrações de álcool na mucosa gástrica causa lesão
direta a esta. No estudo dinamarquês mencionado anteriormente, a ingestão de bebidas alcoólicas
aumentava o risco de doença ulcerosa péptica em pacientes infectados com H. pylori. Com relação à
dieta, as taxas de prevalência de úlcera diferem consideravelmente no norte da índia, onde o principal
cereal na dieta é o trigo, e no sul, onde o arroz é o cereal predominante. Entretanto, vários outros
potenciais fatores de confusão não foram considerados nessas populações. Uma associação entre a
ingestão de alimentos condimentados e doença ulcerosa péptica é, no máximo, fraca." O estresse
emocional foi proposto como uma causa importante de doença ulcerosa ou como um precipitador de
complicações ulcerosas, e muito se escreveu a respeito da sua relação com a doença ulcerosa péptica
antes da descrição do H. pylori. A vinculação de tipos de personalidade e perfis psicológicos com a
úlcera foi proposta, mas grande parte desta literatura é invalidada pela falta de informações sobre a
infecção por H. pylori. Descrições bem documentadas de um aumento na doença ulcerosa depois de
catástrofes naturais como um terremoto sugerem que o estresse emocional entre os que não sofreram
lesões físicas pode ter um papel em desencadear manifestações visíveis de doença ulcerosa péptica,
especialmente em indivíduos de outra forma predi~.gostos à úlcera (p. ex., pacientes infectados com H.
pylon).
Fisiopatologia
O fator genético é, provavelmente, muito importante quanto ao fenótipo secretório de determinada
população, não só pela variação na população de células parietais, mas também pelo limiar de
sensibilidade das células envolvidas no processo secretório gástrico.
A teoria cloridropéptica era um consenso, não havendo dúvidas quanto à explicação na gênese das
úlceras. Não se discutia a importância do ácido clorídrico (HCl) e da pepsina na agressão à mucosa,
mas, por que alguns ulcerosos apresentavam produção de ácido normal ou um pouco abaixo do
normal?
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A importância dos mecanismos de defesa da mucosa era lembrada, estabelecendo-se que os
indivíduos normais apresentavam equilíbrio entre os fatores agressivos e os defensivos e, quando
alterado, favoreceria a eclosão da úlcera. Sabe-se, atualmente, que a úlcera é uma afecção de origem
multifatorial. Fatores ambientais seguramente desempenham papel importante na eclosão da úlcera
nos indivíduos geneticamente predispostos e, entre eles, a infecção pelo H. pylori é, aparentemente,
fundamental. Isso explicaria por que a úlcera ocorre em indivíduos que secretam ácido em níveis
próximo dos normais e por que indivíduos hipersecretores podem não apresentar úlcera.
Atualmente, é incontestável a atuação do H. pylori na gênese da úlcera péptica, em virtude da
inflamação sobre a mucosa e da alteração dos mecanismos regulatórios da produção de ácido.
Estima-se que cerca de 90 a 95% dos ulcerosos duodenais se encontram infectados pela bactéria.
Alguns pesquisadores acreditam que o fator ácido não é o mais importante, mas, sim, a presença da
bactéria. A liberação de citocinas inflamatórias e a resposta imunológica do hospedeiro seriam os
moduladores da agressão que determinaria a presença e o tipo de doença que o hospedeiro infectado
apresentaria. A variedade da cepa do H. pylori seria primordial na cascata de eventos que culminaria,
eventualmente, na úlcera. Sugeriu-se, que o aforisma de Schwartz “no acid, no ulcer” fosse substituído
por “no Helicobacter, no ulcer”.
Atuação multifatorial do ácido, gastrina, pepsina e H. pylori
Proteínas, íons Ca++, aminoácidos, histamina e acetilcolina estimulam a célula G a produzir gastrina.
A gastrina atinge o receptor na célula parietal por via sanguínea, induzindo-a a produzir HCl. A queda
no pH intraluminal se difunde e ocupa o receptor da célula D, produtora de somatostatina, que tem
ação inibitória (via parácrina) sobre a celular G. Trata-se, portanto, de um eficiente mecanismo de
autorregulação. A secreção de ácido de um indivíduo varia de acordo com vários fatores ambientais.
A alimentação, o uso de determinados medicamentos, o hábito de fumar e o estado emocional
influenciam a produção de ácido nas 24 horas. A produção de ácido está, em geral, aumentada nos
portadores de úlcera duodenal normal ou baixa, nos indivíduos com úlcera gástrica. A secreção basal
de HCl é 2 a 3 vezes maior nos ulcerosos duodenais, observando-se uma intrigante imbricação dos
valores pós-estímulo máximo. No entanto, apenas 20 a 30% da população de ulcerosos duodenais
apresentam, após estímulo máximo, uma produção de HCl acima do limite superior do normal. O
aumento da secreção ácida pode ser explicado pelas seguintes observações: • aumento da população
de células parietais; • maior sensibilidade da célula parietal ao estímulo da gastrina; • menor
sensibilidade da célula G aos mecanismos inibitórios. A histamina produzida nas células
enterocromafim-símile – enterocromaphin cell like (ECL), a gastrina nas células G e a acetilcolina no
nervo vago são os primeiros mensageiros químicos que ativam a célula parietal. A ligação destas aos
receptores específicos na membrana da célula parietal ativariam o segundo mensageiro (AMP-cíclico
ou canais de cálcio), culminando na produção da ATPase K+ ativada no canalículo secretor,
considerada a via final para a produção do HCl.
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O principal mediador da secreção ácida estimulada por alimentos é a gastrina, portanto, distúrbios da
secreção ácida relacionados à hipergastrinemia tendem a se exacerbar com a ingestão de alimentos.
O peptídeo liberador da gastrina– gastrin releasing peptide (GRP), neuropeptídeo presente nos nervos
do trato gastrointestinal, especialmente no antro gástrico, é liberado na presença de alimentos no
estômago e estimula a secreção de gastrina pelas células G. Atualmente, o GRP é o melhor método
disponível para simular a secreção ácida estimulada pela alimentação. Após infusões intravenosas de
GRP, pacientes H. pylori positivos apresentam níveis de gastrina e secreção ácida 3 vezes maior que
os encontrados em voluntários negativos submetidos ao mesmo estímulo. Entre os pacientes H. pylori
positivos, os portadores de úlcera péptica produzem até duas vezes mais ácido para os mesmos níveis
de gastrina. Tais achados podem estar relacionados à hipergastrinemia prolongada e ao maior
número de células parietais, bem como à redução de mecanismos inibitórios da secreção gástrica,
associados ou não a características genéticas do indivíduo. A resposta exagerada da gastrina pode
resultar, também, da menor produção de somatostatina, hormônio que inibe a célula G. A razão da
diminuição da concentração da somatostatina na mucosa e de seu RNA-mensageiro em ulcerosos
infectados não está esclarecida, porém, certamente, se deve à presença da bactéria, pois normaliza
com sua erradicação. As citocinas localmente produzidas e a elevação do pH consequente à produção
de amônia pela bactéria são mecanismos lembrados como responsáveis pela diminuição da
concentração da somatostatina. O pepsinogênio, precursor da pepsina, encontra-se elevado na
maioria dos ulcerosos. As frações 1 e 3 do pepsinogênio I, que desempenham maior atividade
proteolítica, estão presentes em porcentagem maior nos ulcerosos. Os ulcerosos duodenais
apresentam, portanto, aumento no pepsinogênio total, e ainda mais importante é o fato de a atividade
proteolítica dessa enzima ser maior nos ulcerosos. Além das alterações na produção de HCl e
pepsinogênio, deve ser lembrada a equação agressão/defesa. A diminuição da capacidade de defesa
da mucosa é importante, tornando-a mais vulnerável aos elementos agressivos. A inflamação da
mucosa e a diminuição de peptídeos envolvidos no estímulo dos elementos que mantêm a mucosa
íntegra favorecem a lesão. O H. pylori atuaria em ambos os lados dessa equação, diminuindo a
disponibilidade endógena de prostaglandinas (PGs) e do fator de crescimento epitelial – epithelial
growth factor ( EGF), reduzindo a defesa da mucosa, além de aumentar a produção dos fatores
agressivos por mecanismos descritos anteriormente. As PGs são responsáveis por estimular a
produção de muco e de bicarbonato pelas células epiteliais, influenciam a hidrofobicidade do muco
adjacente à superfície epitelial, regulam o fluxo sanguíneo da mucosa e a capacidade de replicação do
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epitélio. A redução dos níveis de PGs resultaria em sério comprometimento dos mecanismos de defesa
da mucosa. O EGF é elemento essencial na reparação da mucosa. O comprometimento de sua
produção significa redução na capacidade regenerativa da superfície epitelial. Diminuição da
concentração do EGF foi observada em pacientes portadores de úlcera gástrica e duodenal. Em suma,
a integridade da mucosa diante de um ambiente intraluminal extremamente hostil depende de um
mecanismo complexo, no qual os elementos responsáveis pela defesa da mucosa devem estar aptos a
exercer proteção eficaz contra os fatores agressivos. Nos pacientes com úlcera duodenal, geralmente,
a inflamação está restrita ao antro gástrico e à região do corpo poupada, ou comprometida por
discreta inflamação. Em virtude da infecção e do processo inflamatório antral pela bactéria, a
produção de gastrina está aumentada e, como a mucosa do corpo está preservada, observa-se maior
produção de ácido, que é ofertado em maior quantidade ao bulbo. Uma das consequências desse
fenômeno é maior frequência de metaplasia gástrica no bulbo duodenal. Os locais onde há
metaplasia gástrica são colonizadas pelo H. pylori e evoluem com inflamação, tornando-se mais
suscetíveis à agressão pelo fator ácido-péptico, cujo resultado final é a úlcera. Além do distúrbio na
secreção de ácido e da alteração da defesa da mucosa, a própria ação lesiva da bactéria deve ser
lembrada como fator importante na etiologia da úlcera. Sabe-se que pacientes ulcerosos geralmente
estão infectados por cepas cytotoxinassociated gene (cagA) positivas, que geralmente são vacuolating
cytotoxin A (vac-A) positivas. A proteína cagA é um marcador de ilha de patogenicidade envolvendo
outras citocinas importantes em determinar a virulência da bactéria. Estudos recentes demonstraram
um padrão constante, relacionando as cepas cagA positivas à maior produção de gastrina e de ácido
pós-estímulo. Outros genes, como os das proteínas de adesão BabA e de membrana OipA, têm elevada
frequência nos pacientes com doença ulcerosa, porém, com um papel menos relevante em sua
patogênese.11 Em estudo recente realizado em nosso meio, a comparação entre pacientes ulcerosos e
dispépticos não ulcerosos demonstrou que a positividade de proteínas da ilha de patogenicidade cag
(cagT, cagM, cagA) representa importante fator preditivo no desenvolvimento de úlcera péptica no
Brasil. Em países com elevada prevalência da infecção pelo H. pylori na população geral, como o
Brasil (70 a 80%), esta poderá ser uma ferramenta de grande importância para indicação de
erradicação da bactéria em pacientes dispépticos não ulcerosos. Na maioria dos pacientes portadores
de úlceras gástricas observa-se pangastrite com diminuição da massa funcional de células parietais,
portanto, mesmo na presença de hipergastrinemia, não há hipersecreção ácida. A fisiopatologia da
úlcera gástrica está relacionada à fragilidade da mucosa, provavelmente em decorrência do processo
inflamatório e do comprometimento dos mecanismos de defesa representados pela camada
muco-bicarbonato, capacidade surfactante do muco (menor hidrofobicidade), alterações da
microcirculação (diminuição da vitalidade da mucosa) e menor capacidade de regeneração da
mucosa. Ressalta-se que o H. pylori altera a qualidade do muco gástrico.
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A úlcera é uma doença péptica ou infecciosa?
Existem vários argumentos que endossam a teoria infecciosa, como alterações da regulação da
secreção, virulência da bactéria e demonstração inquestionável de que a erradicação da bactéria
resulta na normalização da alteração fisiológica e na cura da doença da maioria dos ulcerosos. A
recidiva nos indivíduos erradicados ocorre quando há reinfecção, recrudescência ou uso de AINE
(incluindo-se o AAS). É importante destacar o papel do HCl na doença ulcerosa, pois o uso de
antissecretores relativamente pouco potentes, como a cimetidina, ou mesmo antiácidos, é eficaz em
promover a cicatrização da úlcera. Sabe-se também que, felizmente, a imensa maioria dos indivíduos
infectados nunca apresentará úlcera. A ausência de ácido é praticamente incompatível com a
presença de úlcera. Essas observações são bastante sugestivas de que a simples presença da bactéria
não é suficiente para provocar a úlcera. A Figura 53.3 demonstra uma cascata de eventos, unindo a
teoria cloridropéptica à infecciosa, uma hipótese bastante simpática para explicar a etiologia das
úlceras duodenais relacionadas ao H. pylori.
Úlcera péptica associada a anti inflamatórios
Os AINEs são, hoje, considerados causa estabelecida de úlcera péptica, que pode ocorrer após
administração oral ou sistêmica das medicações e com praticamente todos os anti inflamatórios
disponíveis atualmente. A prevalência da úlcera gástrica em usuários crônicos de AINEs tem variado
de 9 a 13%, enquanto da úlcera duodenal, entre 0 e 19%. O risco relativo calculado para um usuário
crônico desses fármacos desenvolver úlcera gástrica ou duodenal é, respectivamente, 46 e 8 vezes
maior que para a população normal. Acredita- se que AINEs promovem lesão gastroduodenal por dois
mecanismos independentes, ou seja, diretamente por efeito tóxico direto, em nível epitelial, sobre os
mecanismos de defesa da mucosa gastroduodenal,resultando em aumento da permeabilidade
celular, inibição do transporte iônico e da fosforilação oxidativa, e sistemicamente, enfraquecendo os
mecanismos de defesa pela inibição da ciclo oxigenase, enzima chave na síntese das prostaglandinas.
Dessa maneira, AINEs causam uma redução significativa nos teores de prostaglandinas das mucosas.
Sabe- se que as prostaglandinas E e A protegem a mucosa gástrica por meio de seus efeitos
estimulantes sobre a produção de muco e a secreção de bicarbonato, enquanto aumentam o fluxo
sanguíneo mucoso e reduzem o turnover celular. Recentemente, têm sido identificados dois tipos de
ciclo oxigenase (COX): COX 1, com funções fisiológicas estabelecidas, ou seja, quando ativada, promove
a produção de prostaciclina, que, liberada no endotélio vascular, tem ação antitrombogênica,
enquanto, na mucosa gástrica, induz citoproteção, e COX 2, encontrada em macrófagos, fibroblastos e
células epiteliais e induzida em locais de inflamação. 208 O reconhecimento destes dois tipos de
ciclo oxigenase descortinou a possibilidade que inibidores específicos COX 2 reduzam a dor e a
inflamação sem lesar o estômago. A introdução no mercado de AINEs específicos para a COX 2
mostrou que os usuários dessas medicações apresentavam taxas significativamente menores de
lesões gastroduodenais quando comparados com usuários de anti inflamatórios não COX 2 específicos
ou placebo. Infelizmente, os inibidores de COX 2 têm sido associados ao risco aumentado de eventos
cardiovasculares, e a maioria deles foi retirada do comércio. Os sintomas dispépticos nos usuários
crônicos de AINEs são frequentes, o que torna impossível identificar clinicamente aqueles portadores
de ulceração. A sintomatologia é mais comum nas primeiras semanas de tratamento, declinando com
o passar do tempo, independentemente do tratamento. A úlcera induzida por AINEs produz menos
sintomas que a úlcera causada por H. pylori. De fato, 30 a 40% dos pacientes com úlceras induzidas
por AINE são assintomáticos, e, entre aqueles que desenvolvem hemorragia digestiva, até 60% o
fazem silenciosamente, em contraste com os 25% de hemorragias assintomáticas observadas nos não
usuários de antiinflamatórios. Como a maioria dos usuários de AINE não apresentam complicações e
se beneficiam do tratamento, torna -se necessário identificar, entre o imenso número de pacientes que
utilizam tais medicamentos, aqueles que são portadores de fatores predisponentes a complicações
pelo seu uso prolongado. É improvável que algum subgrupo de usuários de AINE esteja isento do risco
Riz�� Xav��� - Med����a 5° se���t��
de complicações advindas de seu emprego. Os fatores que cursam com risco claramente aumentado
de complicações são:
• História prévia de úlcera péptica ou sangramento digestivo
• Idade superior a 60 anos, especialmente em mulheres 210
• Dose, duração e tipo do anti inflamatório: quanto maior a dosagem empregada, maior o risco de
complicações gastrintestinais.
Existem algumas evidências sugerindo que o risco de desenvolvimento de úlcera e outras
complicações dependem também da duração do tratamento, sendo o primeiro mês de tratamento o
período mais vulnerável para complicações
• Coadministração de corticosteróides e anticoagulantes: enquanto o uso combinado de
corticosteróides e AINEs está associado a um risco 2 a 3 vezes maior de complicações gastrintestinais,
o uso de anti inflamatórios isolado reduz tal risco à metade.
Tratamento
O principal mecanismo de toxicidade dos AINEs envolve a inibição da síntese de prostaglandinas, com
consequente surgimento de erosões na mucosa gastroduodenal, as quais são agravadas pela secreção
ácida do estômago. Assim, uma abordagem racional para a úlcera induzida por AINEs deve incluir o
emprego de antissecretores e/ou prostaglandinas, estas, hoje, com uso proscrito em decorrência de
efeitos adversos, especialmente na esfera ginecológica. 207 O emprego de antissecretores deve ser
estendido por 6 a 8 semanas, embora úlceras grandes (maiores de 2 cm) possam requerer terapia
mais prolongada. Tratamento de manutenção com antissecretores pode ser necessário quando não se
consegue suspender ou substituir AINEs por outros compostos não gastrotóxicos.
Úlcera duodenal
Os mecanismos pelos quais um microrganismo que sobrevive apenas em contato com epitélio
gástrico e lesa com mais frequência o duodeno que o próprio estômago têm sido progressivamente
aclarados. A infecção do antro gástrico pelo H. pylori induz uma hipersecreção ácida pela inibição
das células produtoras de somatostatina e consequente aumento da liberação de gastrina pelas
células G do antro gástrico. O produto final desses efeitos é o crescimento na produção de ácido e,
consequentemente, a elevação da carga ácida ofertada ao duodeno.
A metaplasia gástrica no bulbo duodenal é considerada uma resposta a estímulos adversos, como um
aumento da carga ácida ao duodeno, não sendo encontrada em pacientes com hipocloridria, como
anemia perniciosa, por exemplo. É considerada um pré-requisito para a colonização de H. pylori no
duodeno. Assim, uma carga elevada de ácido alcançando o duodeno induz a formação (ou extensão,
se já existente) de metaplasia gástrica, que irá favorecer a colonização por H. pylori. A infecção pelo
microrganismo promoverá inflamação da mucosa metaplásica, a qual induzirá a um aumento da
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área metaplásica, que proporcionará maior densidade da colonização pelo microrganismo. Este
círculo vicioso tornará o epitélio metaplásico duodenal mais vulnerável e sujeito à ulceração.
Evidências sugerem que a cratera ulcerosa forma-se nas áreas de epitélio metaplásico colonizado e
inflamado, talvez na junção entre mucosa gástrica metaplásica e mucosa duodenal inflamada. Dore e
Graham et al., em Houston (EUA), têm postulado que a secreção ácida aumentada no bulbo duodenal
torna insolúveis os ácidos biliares (pKa entre 4,3 e 5,2), possibilitando, assim, que H. pylori sobreviva
no ambiente duodenal, o que seria impossível na ocorrência de bile. Desse modo, a equação que
determina a carga ácida no duodeno é composta de dois braços: a secreção ácida produzida pelo
estômago e a habilidade do duodeno em neutralizá-la. Por exemplo, o hábito de fumar, ao estimular a
secreção ácida e inibir a secreção de bicarbonato pelo pâncreas, pode comprometer a capacidade do
duodeno em neutralizar a carga ácida recebida. Após a erradicação da infecção, o tabagismo não
mais se constitui em fator de risco para a recorrência da úlcera, demonstrando que a infecção pelo
microrganismo é o fator crítico para o surgimento da úlcera duodenal. Outros mecanismos também
têm sido especulados. Logo, a úlcera duodenal parece mais frequente em pacientes com cirrose e
pancreatite crônica, condições estas associadas a menor secreção de bile ou bicarbonato para o
duodeno. Por outro lado, a inibição da secreção ácida pelo uso de medicações antissecretoras, por
vagotomia superseletiva, pela cessação do hábito de fumar ou por qualquer mecanismo que resulte
em elevação do pH no bulbo duodenal tenderia a inibir o crescimento de H. pylori, favorecendo, com
isso, a cicatrização da úlcera duodenal.
Úlcera gástrica
Considera -se a H. pylori responsável por 70 a 80% das ulcerações gástricas. Essa menor prevalência
da bactéria na úlcera gástrica em relação à duodenal está vinculada a maior frequência de úlceras
associadas ao uso de AINE. As úlceras gástricas tendem a ocorrer em mucosa não secretora de ácido
ou próximo à junção com a mucosa não secretora. Mesmo quando ocorrem na região alta da pequena
curvatura, elas incidem em mucosa não secretora. Nesta circunstância, a pangastrite induzida pela H.
pylori é a responsável pelas alterações metaplásicas que transformam a mucosa secretora em não
secretora.
Pacientes com úlcera gástrica tendem a ter maior quantidade de bile no estômago, especialmente
após as refeições. É difícil saber se tais achados representam eventos primários ou secundários. O
conteúdo duodenal refluído, especialmente a bile e lecitina, é lesivo para a mucosagástrica,
tornando-a mais sensível ao ataque ácido, mesmo em pequenas quantidades. H. pylori, ao reduzir a
camada de mucina que recobre o epitélio gástrico, também contribui para reduzir os mecanismos de
defesa da mucosa gástrica. As evidências das alterações impostas pela H. pylori na úlcera péptica
provêm dos ensaios terapêuticos que demonstram que a erradicação do microrganismo está
acompanhada de cura do processo ulceroso gástrico ou duodenal na imensa maioria dos pacientes, e
a recidiva da diátese ulcerosa só ocorre com falha na erradicação ou recidiva do processo infeccioso.
Quadro Clínico
Os sintomas referidos pelos pacientes não permitem diferenciar úlcera duodenal (UD) e úlcera
gástrica (UG) e, algumas vezes, são muito discretos, atípicos ou ausentes. Quando presente, a dor é
habitualmente pouco intensa, em queimação, localizada no epigástrio, circunscrita e descrita como
“dor de fome, queimadura ou desconforto na boca do estômago”. A dor mantém-se por semanas, de
forma rítmica. A ritmicidade é relação íntima da dor com a alimentação: a melhora da dor com a
ingestão de alimentos é relativamente frequente nos portadores de UD (chamada de dor em três
tempos: dói-come-passa), ao passo que, em portadores de UG, a ingestão de alimentos às vezes piora
ou desencadeia o sintoma (dor em quatro tempos: dói-come-passa-dói). Outra característica da dor da
úlcera péptica é a periodicidade: períodos de acalmia (desaparecimento da dor por meses ou mesmo
anos) intercalados por outros sintomáticos. O fato de o paciente ser despertado pela dor no meio da
noite (clocking) é sugestivo da presença de úlcera, particularmente, duodenal. A pirose ou azia é
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comum nos pacientes com UD, em virtude da associação da UD com refluxo gastroesofágico. Outros
sintomas dispépticos, como eructação, flatulência, sialorreia, náuseas e vômitos, não são próprios da
úlcera péptica, mas podem estar associados. O exame físico nada acrescenta, a não ser nos casos de
complicações, como hemorragia, estenose ou perfuração.
Muitos pacientes que procuram os hospitais para o tratamento das complicações da doença, como
hemorragias ou perfurações, nunca apresentaram sintomatologia prévia. Curiosamente, em 10% dos
ulcerosos, a hemorragia é a primeira manifestação da doença e, em ⅓ dos pacientes com úlcera
perfurada, o abdome agudo foi o primeiro sintoma. Na dependência das complicações desenvolvidas,
os pacientes com doença ulcerosa péptica complicada podem apresentar melena, hematêmese, perda
de sangue oculto nas fezes, náuseas, vômitos, distensão abdominal, sinais de peritonite ou
instabilidade hemodinâmica. Não há, entretanto, sensibilidade ou especificidade suficientes na
anamnese ou no exame físico para a confirmação diagnóstica da doença ulcerosa péptica. Neoplasia,
pancreatite, colecistite, doença de Crohn e insuficiência vascular mesentérica são exemplos de
doenças que podem apresentar sintomatologia semelhante à úlcera péptica. Dessa forma, a
confirmação diagnóstica deve ser realizada por meio de exames específicos.
O exame físico geralmente é normal em pacientes com doença ulcerosa péptica não complicada. A
sensibilidade na região epigástrica não é característica ou específica do diagnóstico de úlcera.
Os sintomas "clássicos" atribuíveis sempre à doença ulcerosa péptica incluíam dor com sensação de
queimação no epigástrio, que era aliviada por antiácidos. Esta teoria foi questionada após o advento
dos exames endoscópicos, que tornaram claro que os mesmos sintomas estavam presentes com
frequência também em pacientes sem anormalidades visíveis à endoscopia (dispepsia funcional). Em
pacientes com doença ulcerosa relacionada aos AINEs, a dor muitas vezes está ausente. Assim, os
sintomas clássicos não são nem sensíveis nem específicos da doença ulcerosa.
Diagnóstico
A pesquisa da bactéria pode ser feita por testes INVASIVOS ou NÃO INVASIVOS. Chamamos de
invasivos aqueles que dependem da realização de endoscopia digestiva alta (EDA) para retirada de
fragmentos da mucosa (biópsias). Os não invasivos pesquisam a bactéria de forma indireta e não
dependem de fragmentos da mucosa, por isso dispensam a EDA.
Endoscopia digestiva alta
Atualmente, o padrão-ouro para o diagnóstico das ulcerações pépticas é o exame de endoscopia
digestiva alta (EDA). Trata-se de um método seguro, sensível e específico para a detecção de lesões
ulcerosas no trato gastrointestinal. Tem a vantagem de documentar a lesão por meio de fotografias ou
Riz�� Xav��� - Med����a 5° se���t��
vídeos, o que possibilita revisões posteriores e por diferentes examinadores em tempos distintos. Além
disso, pode-se fazer a pesquisa de Helicobacter pylori e coletar biópsias, confirmando o diagnóstico
por meio da histologia. A desvantagem deve-se ao fato de ser invasivo, necessitando de sedação para
melhorar a aceitação do paciente. Entretanto, as informações providas pelo exame que,
frequentemente, influenciam o manejo clínico do paciente compensam a desvantagem.
Descrição endoscópica
Habitualmente, ao diagnosticar uma úlcera no trato gastrointestinal, várias características devem ser
avaliadas. Descrevem-se minuciosamente as características da úlcera, como localização, forma,
margens, base, mucosa adjacente, características das pregas da periferia da lesão, tamanho, número
de lesões e ciclo evolutivo da lesão. Endoscopicamente, as úlceras são vistas como lesões escavadas
com base ou fundo esbranquiçado. As bordas das úlceras benignas são regulares e delgadas, e as
pregas ao seu redor são proeminentes, mas convergem regularmente para o nicho ulceroso. As
úlceras pépticas podem ser encontradas em qualquer parte do estômago e do duodeno. Todavia,
particularmente no estômago, mais de 80% são localizadas na pequena curvatura, em antro ou
incisura angular, regiões mais suscetíveis à isquemia transitória da mucosa. O fundo, o corpo e a
grande curvatura são menos afetados. Múltiplas úlceras gástricas são geralmente associadas ao uso
de anti-inflamatórios.3 Mais de 90% das úlceras duodenais são localizadas em bulbo,
particularmente na parede anterior e menos comumente nas paredes posterior, superior e inferior.
Úlceras distais ao bulbo levantam a suspeita de síndrome de Zollinger-Ellisson. Na presença de úlcera
localizada na hérnia de hiato, a úlcera recebe o epônimo de úlcera de Cameron. Quando há presença
de duas úlceras em paredes opostas do estômago ou duodeno, estas são denominadas kissing ulcers.
Definem-se úlceras gástricas gigantes aquelas com mais de 3 cm de diâmetro. Tais úlceras eram
frequentes antes da era dos antissecretores, e são descritas em 10 a 25% de todas as úlceras gástricas.
Com o advento de potentes medicamentos bloqueadores da secreção de ácido, a frequência reduziu
substancialmente, mas passou a haver relatos em idosos com sintomas de alarme, como anorexia e
perda de peso. Esses pacientes também têm histórico de doença mais agressiva, com maior incidência
de hemorragia, taxas de mortalidade mais elevadas (10% versus 3%) e maior necessidade de cirurgia
de urgência (65% versus 12%) em comparação a pacientes com úlceras de menor diâmetro. Pacientes
com úlcera duodenal gigante (maiores que 2 cm) também foram relacionados a taxas de
complicações mais elevadas, incluindo sangramento e perfuração. A endoscopia é importante para
descartar malignidade e causas raras de úlceras gigantes, como doença de Crohn, gastroenterite
eosinofílica e isquemia, e pode ser necessária para a gestão de complicações associadas com úlceras
gigantes.
Classificação de Sakita
Um dos aspectos mais importantes na descrição de uma úlcera é a caracterização quanto à sua fase
evolutiva. Com base no aspecto do nicho ulceroso, em 1973, Sakita6 validou uma classificação em que
diferencia a lesão em três fases:
• A (active) – ativa;
• H (healing) – em cicatrização;
• S (scar) – cicatrizada.
Cada uma dessas fases subdivide-se em outras duas, conforme mostra a Tabela 54.1
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Convém observar que a classificação de Sakita é maisfidedigna na caracterização de lesões agudas,
pois, nos casos de recidivas, as sequelas prévias, como convergência de pregas, pseudodivertículos e
retração cicatricial, podem alterar a morfologia e o estadiamento da úlcera.
Desse modo, segundo a classificação A1 de Sakita (Figuras 54.4 A e B), a úlcera caracteriza-se por base
lisa, recoberta por fibrina espessa e suja, com restos necróticos e/ou hematina. As bordas são bem
definidas, podem ser escavadas ou irregulares e estão associadas a edema e hiperemia. Não há
convergência de pregas.
Na fase A2 de Sakita (Figuras 54.5 A e B), a base da úlcera é limpa e clara, com fibrina espessa, e pode
ser esbranquiçada ou amarelada. A lesão apresenta formato arredondado ou ovalado. As bordas são
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bem definidas, regulares, sem edema, e pode haver discreto halo de hiperemia. Nesta fase pode já
existir discreta convergência de pregas regulares em direção à lesão.
Na fase H de Sakita, a característica fundamental é a nítida convergência de pregas em direção ao
nicho ulceroso. Na fase H1 (Figuras 54.6 A e B), estas desaparecem em uma área de tecido de
regeneração deprimido e hiperemiado. A camada de fibrina é delgada e recobre o centro da área
deprimida.
A fase H2 (Figura 54.7) indica o processo final da reparação, semelhante à fase anterior, e apresenta
camada de fibrina mais tênue no centro da área deprimida.
A fase S de Sakita representa a fase de cicatrização, sendo S1 (Figura 54.8) quando há nítida
convergência de pregas que desaparecem regularmente em um tecido deprimido, avermelhado, sem
depósito de fibrina. Considera-se esta fase como de “cicatriz instável”. A fase S2 (Figura 54.9)
Riz�� Xav��� - Med����a 5° se���t��
caracteriza-se por retração cicatricial linear esbranquiçada, recoberta por mucosa, com convergência
de pregas regulares. É considerada cicatriz esbranquiçada ou “estável”.
Classificação de Johnson
Diagnóstico diferencial entre úlceras benignas e malignas
Uma das principais finalidades da endoscopia é o diagnóstico diferencial entre lesões ulceradas
gástricas benignas e malignas, uma vez que estas podem mimetizar benignidade ao exame
macroscópico em 20% dos casos, principalmente os pequenos carcinomas avançados, tipo Borrmann
II e o tipo 0-III do câncer gástrico precoce. Várias alterações endoscópicas sugerem que a úlcera
gastroduodenal seja uma neoplasia maligna. O formato das lesões malignas geralmente é irregular,
raramente arredondado ou ovalado, em razão da proliferação neoplásica irregular. O fundo do nicho
ulceroso com frequência é irregular, recoberto por exsudato necrótico de coloração amarronzada,
explicado pela interação entre crescimento tumoral, necrose péptica, reparação, friabilidade e
angiogênese. Podem ser vistas ilhotas de tecido regenerativo em meio ao exsudato. O exame da
mucosa adjacente à úlcera é fundamental no diagnóstico diferencial. Alterações locais, como palidez,
eritema irregular, depressão ou friabilidade (sangramento fácil) são sugestivos de câncer. Isso ocorre
pela infiltração tumoral nas margens da lesão. A análise das pregas que convergem ao leito ulceroso
nas lesões malignas pode revelar alterações como espessamento e pouca distensibilidade. Outras
alterações sugestivas para neoplasia maligna são: pregas com interrupção abrupta, pregas com as
extremidades baqueteadas, pregas com sinais de fusão, pregas afiladas com formato de "ponta de
lápis".
O principal exame para investigação é a endoscopia digestiva alta (EDA), já que é capaz de avaliar
a mucosa e realizar biópsias para estudo histopatológico. Lembre-se de que a úlcera gástrica SEMPRE
deverá ser biopsiada para afastar o diagnóstico de neoplasia, já que o aspecto endoscópico da lesão
nem sempre permite determinar sua natureza neoplásica ou não. Já a úlcera duodenal não requer
biópsias, pois a confusão com neoplasia de duodeno é raríssima. Além disso, a histopatologia
possibilita a pesquisa do Helicobacter pylori, principal etiologia da DUP. Lembre-se de que, se estiver
presente, essa bactéria precisa obrigatoriamente ser tratada para diminuir a recorrência da úlcera,
bem como suas complicações. Após 4 a 8 semanas do tratamento da bactéria, é preciso fazer o
controle de cura, que deve ser feito pela EDA (histopatológico) no caso de ter havido úlcera gástrica
ativa no primeiro exame. No caso da úlcera duodenal, o controle de cura não precisa
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obrigatoriamente ser endoscópico, podendo ser realizado por métodos não invasivos (teste rápido da
urease ou pesquisa do antígeno fecal).
Exame histopatológico
Durante o exame endoscópico, a realização de biópsias para obtenção de material para exame
histopatológico contribui não só para estabelecer o diagnóstico da úlcera, como também determina a
sua natureza e permite a definição da etiologia. A retirada de fragmentos de biópsias nos bordos das
úlceras gástricas e de antro e corpo para a pesquisa do H. pylori influencia decisivamente no manejo
clínico do paciente.
Exame radiológico contrastado
Outro método útil para o diagnóstico da doença ulcerosa, porém menos preciso e pouco utilizado com
o advento da endoscopia digestiva, é o exame radiológico contrastado. Tem como desvantagem o uso
de radiação ionizante e a necessidade da realização de exames endoscópicos e biópsias das lesões
suspeitas para confirmação diagnóstica. Dessa forma, fica indicado apenas em situações em que o
exame endoscópico não está disponível ou quando há indicação cirúrgica.
Outros exames complementares
Gastrina
Nos pacientes que apresentam quadro clínico atípico, por exemplo, múltiplas úlceras gastroduodenais,
úlceras refratárias, recorrentes ou localizadas em segunda porção duodenal e não associadas a H.
pylori ou AINE, úlceras recorrentes pós-operatórias, associação com diarréia ou cálculo renal e
história pessoal ou familiar de tumor de hipófise ou paratireoide, justifica-se a pesquisa de
gastrinoma (síndrome de ZollingerEllison). O teste mais sensível e específico para diagnosticar
gastrinoma é a demonstração de gastrina sérica elevada.15 A concentração sérica de gastrina em
jejum acima de 1.000 pg/mL e a hipersecreção gástrica de ácido têm estabelecido o diagnóstico de
gastrinoma. É importante lembrar que elevações significativas da gastrinemia ocorrem em estados
hipossecretores ou acloridria gástrica, como, por exemplo, na anemia perniciosa. Pacientes que
apresentam quadro clínico compatível e discreta elevação da gastrina sérica necessitam realizar os
testes provocativos para estabelecer ou excluir o diagnóstico de gastrinoma. Destes, o de maior valor é
o teste da secretina. Em indivíduos normais ou com úlcera péptica duodenal, a injeção intravenosa de
secretina pode provocar discreto aumento na gastrinemia. Ao contrário, pacientes portadores de
gastrinoma apresentam aumentos acentuados na gastrinemia. Uma vez suspeitado o diagnóstico de
gastrinoma, torna-se obrigatório tentar localizar o tumor, com a finalidade de ressecção cirúrgica
sempre que possível. Recomenda-se que a investigação seja realizada em centros de referência com
exames que incluem ultrassonografia endoscópica, cintilografia dos receptores da somatostatina,
tomografia computadorizada, ressonância magnética e arteriografia seletiva.
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Diagnóstico dos fatores etiológicos
Helicobacter pylori - Os testes para diagnosticar infecção peloH. pylori são importantes em pacientes
com doença ulcerosa péptica. Exames negativos mudam a estratégia diagnóstica para outras causas
de úlcera (uso de AINE, gastrinoma), dispensando a terapêutica antibiótica. Porém, é necessário
lembrar que podem ocorrer resultados falso-negativos em pacientes que receberam tratamento com
inibidores da bomba de prótons, bismuto ou antibióticos, os quais podem suprimir temporariamente o
H. pylori. Os métodos para diagnóstico do H. pylori podem ser classificados em invasivos e não
invasivos. Os métodos invasivos são aqueles que necessitam de endoscopia acompanhada de biópsia
gástrica.Complicações
HEMORRAGIA
A hemorragia por úlcera péptica ocorre quando a cratera da úlcera causa erosão em um vaso
sanguíneo. Trata-se de uma das principais causas de morbidade nos Estados Unidos, com um custo
anual que ultrapassa US$ 2 bilhões. A hemorragia GI é uma causa importante de morbidade e
mortalidade em idosos. A apresentação típica inclui melena e/ou hematêmese, apesar de uma
pequena proporção de pacientes com sangramento apresentarem hematoquezia. Estratégias para
prevenir sangramento relacionado a AINEs em pacientes de maior risco foram desenvolvidas.
PENETRAÇÃO E PERFURAÇÃO
À medida que a úlcera se aprofunda, ela pode escavar estruturas adjacentes (penetração) ou romper
para a cavidade peritoneal (perfuração). A penetração e a perfuração relacionadas com úlcera são
menos comuns do que o sangramento GJ superior como uma complicação da doença ulcerosa péptica
e são mais comuns em idosos. Úlceras localizadas posteriormente no duodeno podem penetrar o
pâncreas, enquanto úlceras localizadas mais anteriormente podem penetrar o fígado ou o trato biliar.
Não existem sinais de apresentação típicos que identifiquem uma úlcera penetrante, mas a dor
irradiando-se para as costas é com frequência citada como um sintoma de úlcera penetxante
posterior. A tomografia computadorizada (TC) pode ser útil em estabelecer um diagnóstico. A
perfuração da úlcera em cavidade livre com peritonite é uma emergência médica. O paciente
apresenta tipicamente dor abdominal generalizada intensa e sinais de peritonite. A TC geralmente
estabelece o diagnóstico. A perfuração acarreta mortalidade elevada, particularmente em idosos. Um
estudo populacional de três regiões dinamarquesas relatou que, entre 2.061 pacientes hospitalizados
com perfuração de úlcera péptica, 38% eram usuários de AINEs. A mortalidade em 30 dias associada
à perfuração da úlcera nessa população foi de 25 % no total, sendo que 35 % entre usuários de AINEs.
OBSTRUÇÃO
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A cicatrização crônica, geralmente no antro do estômago, pode levar a um quadro caracterizado por
vômitos recorrentes e um estreitamento do canal pilórico, o que normalmente é visualizado
endoscopicamente ou em radiografia com contraste. Os sintomas podem ser insidiosos,
manifestando-se como doença do refluxo de difícil controle ou dispepsia até que a estenose torne-se
pronunciada, quando vômitos e saciedade precoce tomam-se os aspectos proeminentes. A estenose
pilórica benigna em consequência de doença ulcerosa péptica era uma condição comum no passado,
porém é mais rara atualmente. E, portanto, importante descartar um processo neoplásico, que é uma
causa mais comum de obstrução da passagem gástrica do que a estenose pilórica benigna em
consequência de doença Ulcerosa.
Relatar o tratamento adequado para úlcera péptica e H. Pylori.
→ Fonte: Tratado de Gastroenterologia
O tratamento da úlcera péptica, seja ela gástrica ou duodenal, tem como objetivos: alívio dos sintomas,
cicatrização das lesões e prevenção de recidivas e complicações. Até a descoberta do H. pylori, os dois
primeiros objetivos eram facilmente alcançados, entretanto, ao final de um ano, praticamente todas as
úlceras recidivavam. Atualmente, sabe-se que não basta cicatrizar a úlcera, mas há necessidade de
erradicar a bactéria para evitar a recidiva. Quanto à alimentação e à dieta, nem o tipo, nem a
consistência da dieta afetam a cicatrização da úlcera, mas é conhecido que alguns alimentos
aumentam e/ ou estimulam a produção de ácido clorídrico e que outros são irritantes à mucosa
gástrica. É importante recomendar aos pacientes que evitem alguns alimentos, assim como que
parem de fumar, pois o fumo pode alterar o tempo de cicatrização da úlcera.
As medicações que promovem a cicatrização da úlcera agem por dois mecanismos: fortalecendo os
componentes que mantêm a integridade da mucosa gastroduodenal (pró-secretores) e diminuindo a
ação cloridropéptica (antissecretores).
Os pró-secretores atuam estimulando os fatores responsáveis pela integridade da mucosa, como
muco, bicarbonato, fatores surfactantes, além de favorecer a replicação celular e o fluxo sanguíneo da
mucosa. São considerados pró-secretores: antiácidos, sucralfato, sais de bismuto coloidal e
prostaglandinas, mas, na prática são pouco utilizados.
Os antissecretores são os medicamentos de escolha para a cicatrização da úlcera e dois grupos são
atualmente utilizados: os bloqueadores do receptor H2 da histamina e os inibidores da bomba de
prótons (IBP).
O primeiro bloqueador H2 que nos anos 1970 revolucionou o tratamento da úlcera péptica foi a
cimetidina, diminuindo significativamente a indicação de cirurgias. Posteriormente surgiram no
mercado brasileiro a ranitidina, a famotidina e a nizatidina. Esse grupo de medicamentos atua
bloqueando o receptor H2 existente na membrana da célula parietal, reduzindo significativamente a
ativação da ATPase K + ativada no canalículo secretor, com redução de aproximadamente 70% da
secreção ácida estimulada pela refeição. Todos os bloqueadores de receptor H2 apresentam eficácia
semelhante de cicatrização, em torno de 60 a 85%, com quatro semanas de tratamento e com
resposta adicional de aproximadamente 10% após extensão do tratamento por mais quatro semanas.
As doses preconizadas diárias de cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina são 800 mg, 300 mg,
40 mg e 300 mg, respectivamente, podem ser administradas em dose única matinal ou noturna,
embora com maior frequência sejam fracionadas em duas tomadas.
As medicações da classe IBP bloqueiam diretamente a ATPase K + ativada, enzima responsável pela
união do H+ com o Cl− no canalículo da célula parietal, origem do HCl. Atualmente, no Brasil, os
medicamentos disponíveis são: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol e esomeprazol. Esses
medicamentos têm eficácia semelhante, com cicatrização de 70% após duas semanas e 92 a 100%
após quatro semanas de tratamento. A dose de IBP é de 20 mg para o omeprazol e rabeprazol, 30 mg
para o lansoprazol e 40 mg para o pantoprazol e esomeprazol. O medicamento é administrado pela
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manhã em jejum. Nos poucos pacientes cuja úlcera permanece ativa após quatro semanas de
tratamento, observa-se cicatrização com o aumento da dose. Os IBP são muitos seguros, entretanto, a
polêmica em torno de seu uso prolongado advém do risco teórico de cancerização. Em razão de sua
potente ação antissecretora, observa-se aumento nos níveis de gastrina plasmática de 2 a 3 vezes a
partir das primeiras 48 a 96 horas. Em geral, se mantém nesses níveis a despeito do uso prolongado.
A possibilidade teórica de aumento na população das células enterocromafinssímile ( ECL-like) e o
aparecimento de carcinoide do estômago têm sido apontados como contraindicação do uso
prolongado desse potente antissecretor. A supressão ácida com tendência a hipo e acloridria poderia
favorecer o crescimento de bactérias no estômago e a formação de compostos nitrosos pela ação das
bactérias sobre os radicais nitratos, oriundos de alimentos consumidos. No entanto, vários estudos
sobre pacientes acompanhados por vários anos com esses medicamentos, como nos casos de
esofagite ou gastrinoma, não mostraram maior risco de tumor carcinoide ou câncer.
Helicobacter pylori e úlcera
As evidências atuais demonstram a importância da erradicação do H. pylori na prevenção de recidiva
ulcerosa, seja ela gástrica ou duodenal. Quanto à abordagem terapêutica da úlcera duodenal, embora
alguns autores indiquem unicamente a erradicação da bactéria, independentemente do tamanho,
profundidade e número de lesões, acreditamos que tal conduta seja avaliada com cautela. Sugerimos
que o tratamento da úlcera duodenal restrito à erradicação da bactéria seja indicado naqueles casos
em que a lesão não é muito profunda nem múltipla. Nos casos em que a úlcera é profunda, com 1 cm
ou mais, o bom senso indica a manutenção do IBP por um período de pelo menos 10 a 14 dias, após a
conclusão do esquema de erradicação. Numerosos esquemas de erradicação têmsido propostos, mas
nem todos mostram a mesma eficácia. São considerados aceitáveis índices de erradicação acima de
80%. Os esquemas monoterápicos ou duplos não devem ser utilizados, pois resultam em índices de
erradicação extremamente baixos. Os esquemas tríplices são os mais indicados, e os esquemas
quádruplos devem ser reservados para situações especiais, como nos casos de falha terapêutica ao
esquema tríplice. Convém lembrar que alguns esquemas apresentam excelentes níveis de erradicação
em países desenvolvidos, mas deixam muito a desejar em nosso meio. Essa constatação justifica-se
pela resistência primária a grupos bactericidas (principalmente imidazólicos como metronidazol e
tinidazol e claritromicina).
Nos pacientes com alguma indicação absoluta ou relativa, que tiverem a pesquisa de H. pylori
positiva, está indicado o tratamento. Sobre os esquemas de tratamento, existem alguns conceitos
fundamentais:
• O tratamento deve incluir, no mínimo, 2 antibióticos em associação com um IBP.
• Antibióticos com atividade contra a Helicobacter pylori incluem: amoxicilina, claritromicina,
metronidazol, tetraciclina, doxiciclina, levofloxacina e furazolidona.
• Bismuto é uma substância com ação bacteriostática contra H. pylori, usado em alguns esquemas
terapêuticos, especialmente em associação com o metronidazol.
• A primeira linha de tratamento é feita com um esquema tríplice, composto de inibidor da bomba de
prótons (IBP), amoxicilina 2 g/dia e claritromicina 1 g/dia, durante 14 dias. Esse esquema só deve ser
evitado em regiões com conhecida resistência à claritromicina ou em pessoas alérgicas à penicilina
(pois
fazem alergia cruzada à amoxicilina).
• Evite usar, em um mesmo esquema, a claritromicina e o metronidazol, pois são os 2 antibióticos que
mais
têm apresentado resistência bacteriana, que está cada vez maior.
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Todos esses esquemas apresentam o inconveniente de utilizar um grande número de comprimidos,
dificultando a adesão do paciente ao tratamento, além de efeitos colaterais, como diarreia, cólicas
abdominais, náuseas, vômitos, gosto metálico, glossite e vaginite, que variam de centro para centro e
podem chegar a 30% de frequência. Com relação às lesões induzidas por AINE, indubitavelmente o
melhor tratamento é o profilático. Deve-se utilizar, sempre que possível, os AINE com menor potencial
de agressão (COX-2 seletivos) e instituir o tratamento profilático concomitante para, naqueles
pacientes considerados de alto risco, evitar complicações. Em pacientes com alto risco cardiovascular,
recomenda- -se que o AINE de eleição seja o naproxeno em associação a um IBP ou ao misoprostol.
Todavia, é importante considerar que mesmo essa associação não é isenta de riscos em pacientes com
múltiplos fatores de risco gastrointestinais. Em pacientes de baixo risco cardiovascular, AINE não
seletivos podem ser utilizados associados a um IBP, naqueles com um ou dois fatores de risco para
úlcera gastroduodenal. Na presença de múltiplos fatores de risco ou antecedente de úlcera
complicada, deve-se optar pelo uso criterioso de inibidores seletivos da COX-2 em associação com IBP
ou misoprostol e avaliar a relação risco-benefício caso a caso. Os AINE são a segunda maior causa de
úlcera péptica e, portanto, a ação sinérgica entre o H. pylori e os AINE vem sendo demonstrada para o
desenvolvimento de úlcera. Huang et al.,19 em metanálise, observaram sinergismo no
desenvolvimento de úlcera péptica e úlcera hemorrágica entre associação de infecção pelo H. pylori e
uso de AINE. Além disso, a úlcera péptica é rara em não usuários de AINE e H. pylori negativos. As
recomendações do II Consenso Brasileiro sobre Helicobacter pylori para erradicação da bactéria, em
usuários de AINE, estão resumidas no Quadro 53.4. Recentemente, um consenso entre cardiologistas e
gastroenterologistas norte-americanos concluiu que a associação de AAS e IBP, em pacientes
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cardiopatas com elevado risco gastrointestinal, é melhor que o uso de clopidogrel isoladamente na
prevenção de úlceras complicadas. Todavia, as evidências recentes de que o uso concomitante de IBP
pode modificar as propriedades antiplaquetárias dessas drogas têm sido motivo de preocupação e
aguarda estudos clínicos prospectivos, embora novos estudos retrospectivos já contestem esse risco. A
recomendação atual é manter a medicação IBP em pacientes de alto risco gastrointestinal em uso de
dupla terapia antiplaquetária.
A Figura 53.9 apresenta algoritmo que resume o tratamento da úlcera péptica gástrica. Em
consequência à maior incidência de úlceras H. pylori e AINE/ASS negativas, a proporção de pacientes
com doença ulcerosa péptica refratária ou recorrente tem sido crescente. A correta avaliação, a
identificação e o tratamento adequado de fatores associados à refratariedade ou recorrência tornam
as taxas de intratabilidade praticamente nulas.
Já as úlceras duodenais, em geral, não necessitam de controle endoscópico, recomendando-se apenas
o controle de erradicação do H. pylori após 4 a 8 semanas do término do tratamento, cujo método de
escolha é o teste respiratório com ureia marcada. O tratamento de complicações pode ser abordado,
primeiro, por meio de métodos endoscópicos, como nos sangramentos, fazendo a hemostasia
endoscópica ou dilatação nas estenoses (ver Capítulos 2 e 54). Nos casos de perfuração e/ou
terebração, a conduta é sempre cirúrgica.
TRATAMENTO CIRÚRGICO Hoje em dia, o tratamento cirúrgico da úlcera está limitado às
complicações agudas refratárias (sangramento, perfuração e obstrução) e à úlcera péptica intratável,
definida como úlcera que não cicatriza após 8 a 12 semanas de tratamento medicamentoso adequado
ou recaída após término do tratamento.
Compreender o mecanismo de ação dos antiácidos. (indicações, contraindicações e efeitos colaterais)
Os antiácidos são sais inorgânicos, relativamente insolúveis, de alumínio, cálcio, magnésio ou sódio
ou uma combinação desses, que neutralizam parcialmente o ácido clorídrico gástrico. Geralmente são
necessárias altas doses de antiácidos para aumentar o pH gástrico de forma significativa. O aumento
do pH gástrico inibe a atividade da pepsina e a inibição máxima é atingida em um pH de
aproximadamente 4. A potência antiácida é baseada na equivalência molar para neutralizar uma
quantidade conhecida de ácido gástrico, sendo o carbonato de cálcio o mais potente, seguido pelo
bicarbonato de sódio, sais de magnésio e sais de alumínio. O hidróxido de alumínio e o hidróxido de
magnésio/alumínio possuem propriedades citoprotetoras que se devem a um aumento na secreção de
bicarbonato gástrico, na liberação de prostaglandinas e em adição no aumento da secreção de muco
e do fluxo sanguíneo microvascular.
Os antiácidos mais comumente utilizados são os sais de magnésio e os sais de alumínio. O hidróxido
de magnésio rapidamente reage com o ácido gástrico produzindo cloreto de magnésio e água.
Quando o carbonato de magnésio reage com o ácido clorídrico, é produzido dióxido de carbono em
adição aos demais produtos de reação. Hidróxido de alumínio e óxido de alumínio reagem com o
ácido gástrico para produzir cloreto de alumínio e água. Carbonato de alumínio produz dióxido de
carbono, cloreto de alumínio, água e o fosfato de alumínio produzem cloreto de alumínio e ácido
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fosfórico. Em adição ao efeito de redução da atividade da pepsina, os antiácidos de alumínio e de
magnésio são ainda capazes de adsorverem a pepsina. Antiácidos de alumínio ligam-se aos fosfatos
da dieta formando fosfato de alumínio insolúvel, o que pode resultar em diminuição da absorção de
fosfato, hipofosfatemia e hipofosfatúria em pacientes com função renal normal, característica pela
qual o hidróxido de alumínio pode ser utilizado para reduzir a hiperfosfatemia em pacientes com
insuficiência renal crônica. As interações medicamentosas envolvendo antiácidos ocorrem por sua
ligação com outros fármacos no trato gastrintestinal, pela alteração do pH gastrintestinale do pH
urinário. O aumento do pH gástrico, induzido pelo antiácido, pode alterar o grau de ionização, assim
como a dissolução de fármacos que são dependentes de um pH gástrico baixo por exemplo, o
cetoconazol que tem sua desintegração e dissolução prejudicadas pelo aumento do pH gástrico. O
contrário também pode ser observado, a absorção da amoxicilina é aumentada quando o pH gástrico
é elevado. Os antiácidos adsorvem fármacos de forma inespecífica, por exemplo, os hidróxidos de
alumínio e de magnésio prejudicam a absorção da fenitoína. Antiácidos com cátions divalentes e
trivalentes podem reduzir a absorção de fármacos, por exemplo, a formação de complexos de
antiácidos de magnésio, alumínio e cálcio com a tetraciclina. Os antiácidos de magnésio e de
alumínio podem elevar o pH urinário alterando a ionização de fármacos no túbulo renal, desse modo
aumentando (p. ex. quinidina) ou diminuindo (p. ex. salicilatos) sua reabsorção. O principal efeito
adverso dos antiácidos que contêm alumínio é a constipação, pela formação de sais de alumínio
insolúveis. Aproximadamente 17-30% do cloreto de alumínio produzido é absorvido sistemicamente. O
alumínio é rapidamente eliminado em pacientes com função renal normal, contudo pode ser retido no
cérebro e em outros tecidos em pacientes com insuficiência renal. A diarreia é o efeito adverso mais
comum para os antiácidos que contêm magnésio, causada pela baixa absorção dos sais de magnésio
relativamente insolúveis e pelo subsequente efeito osmótico no intestino. Em virtude do fato de que
5-10% do cloreto de magnésio produzido no trato gastrintestinal pode ser absorvido sistemicamente,
pode-se observar hipermagnesemia em pacientes com insuficiência renal. A fim de minimizar os
efeitos sobre o trato gastrintestinal, os antiácidos mais utilizados são associações de hidróxido de
magnésio e de alumínio. As principais indicações terapêuticas dos antiácidos ocorrem no tratamento
da doença ulcerosa péptica, da doença do refluxo gastroesofágico e da dispepsia.
Os Inibidores de Bomba de Prótons (IBP�s) agem bloqueando a etapa final de liberação do ácido
gástrico devido à formação de uma ligação dissulfeto (ligação irreversível) entre a forma ativa dos
IBP�s e um resíduo de cisteína da próton/potássio ATPase, levando a uma supressão prolongada desta
bomba. Por causa dessa ligação covalente, os efeitos inibitórios dos IBP’s duram muito mais tempo
que a meia-vida plasmática dele cuja variação é em torno de 1 a 2 horas enquanto que o efeito sobre a
secreção ácida pode manter-se até 24 horas, até que aconteça a síntese de uma nova bomba; o efeito
máximo é alcançado de 3 a 4 dias. Essa classe se mostra superior, em relação aos outros fármacos
que também interferem na secreção gástrica, inibindo cerca de 80-95% das bombas de prótons
presentes nas células parietais do estômago. Os IBPs produzem uma supressão ácida
significativamente mais eficaz e prolongada do que os antagonistas dos receptores H2 e são capazes
de manter o pH intragástrico superior a 4 por até 16 a 18 h/dia.
Todos eles são pró-fármacos, os quais precisam de um ambiente ácido para serem convertidos em
suas respectivas formas ativas. Posteriormente as mesmas perdem a estabilidade em meio ácido,
como o do estômago. Logo, os fármacos são produzidos com um revestimento entérico, que os
protegem, a fim de prevenir a ativação prematura do fármaco. Os IBPs deverão ser administrados pelo
menos 30 minutos antes da realização da alimentação, pois esta irá estimular a produção da
gastrina, que ativará a bomba H+/K+ ATPase tornando o ambiente ácido (pH ~1) possibilitando a
ativação do pró-fármaco. As formas farmacêuticas disponíveis no mercado são: injetáveis,
comprimidos com revestimento entérico de liberação prolongada, comprimidos de desintegração
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rápida, cápsulas com grânulos com revestimento entérico de liberação normal e prolongada (pellets).
Os que possuem revestimento ou grânulos passam intactos pelo estômago e são dissolvidos pelo pH
alcalino do intestino, liberando os fármacos para serem absorvidos. Devido a isso, é importante ter
cautela quando se administra uma forma líquida para crianças e pacientes hospitalizados, em que,
geralmente, é feito uma solução extemporânea juntamente com o conteúdo das cápsulas (pellets) e
uma solução adequada.
Os IBP’s são indicados para o tratamento de doenças relacionadas ao excesso de ácido gástrico tais:
úlceras hemorrágicas, doença do refluxo gastroesofágico, para prevenção de úlceras pépticas em
pacientes que necessitam fazer uso prolongado de AINEs, em protocolos de erradicação da
Helicobacter pylori, na síndrome de ZollingerEllison, gastrinomas, esofagite e gastrite. Dentre os
inibidores da bomba de próton temos o omeprazol, protótipo da classe, posterior a ele o lansoprazol,
pantoprazol, rebeprazol, esomeprazol e por fim o mais recentemente inserido no mercado, o
dexlansoprazol.
Apesar de serem estruturalmente semelhantes, esses medicamentos apresentam variações em seus
radicais o que resulta em suas características farmacocinéticas distintas. No entanto, todos possuem
a capacidade de bloquear a secreção gástrica de maneira igual, não apresentando diferenças
significativas quanto aos seus resultados. É importante ressaltar, que essa classe é uma das mais
prescritas de acordo com um estudo feito por Salgado e colaboradores em 2019, demonstrando que
8,05% de 2023 prescrições médicas analisadas em um sistema de farmácia popular, continham ao
menos um IBP, e o mais prescrito por sua vez, era o omeprazol. Através de outros estudos, também foi
possível observar o uso indiscriminado desses medicamentos em pacientes que somatizam outras
terapias contínuas, para o tratamento de doenças crônicas, por exemplo. Diante disso, se faz
necessário uma avaliação de cada paciente, analisando história pregressa e atual da doença, como
também suas queixas e avaliação da farmacoterapia, para a partir daí, decidir sobre a necessidade ou
não de o uso de IBP’s. Levando em conta que, essa classe de medicamentos encontra-se presente nos
chamados critérios de Beers, utilizado na clínica para avaliação da segurança do medicamento para
idosos, visto que sua utilização está relacionada à propensão de infecção por clostridium di�cile,
diminuição da densidade mineral óssea e consequente maior predisponibilidade a ocorrência de
fraturas.
Como discutido anteriormente, esses medicamentos devem ser administrados de 30 a 60 minutos
antes do café da manhã com intuito de inibir o máximo de bombas possíveis e não se pode fazer o uso
concomitante com inibidores dos receptores H2 ou análogos da somatostatina, os quais também
inibem a secreção de ácido gástrico, consequentemente, impedem com que os IBP�s se transformem
na forma ativa deles, ocasionando um decaimento na eficácia. No geral, o tratamento precisa durar o
mínimo possível assim como a dose e, ao finalizar o mesmo, é necessário fazer o desmame, reduzindo
a dose em 50% a cada semana para evitar a elevação dos níveis de gastrina (hipergastrinenmia) que
resulta em hipersecreção rebote de ácido, em decorrência da súbita interrupção dos IBP�s.
Tais fármacos são altamente ligados a proteínas e sujeitos a degradação pelos citocromos hepáticos
de P450. Embora a via do CYP2C19 seja dominante em geral, cada representante tem variações que
levou a preocupações sobre eficácia e interação medicamentosa. O omeprazol e seu estereoisômero,
esomeprazol, são metabolizados quase inteiramente pela CYP2C19, oferecendo assim o maior
potencial de interação com outros medicamentos. O rabeprazol, lansoprazol e dexlansoprazol também
são metabolizados pelo CYP2C19, mas possuem uma afinidade significativa pelo CYP3A4. Por isso, as
interações parecem menos significativas com esses agentes. Por outro lado, o pantoprazol é
degradado principalmente pela conjugação de O-demetilação e sulfato do CYP2C19, o que resulta no
Riz�� Xav��� - Med����a 5° se���t��
menor potencial de indução ou inibição do citocromo entre os benzimidazóis. É prática nossa