Atenção Farmacêutica em Dor

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A dor pode ser definida como uma experiência sensorial e
emocional desagradável, associada a dano tecidual real ou
potencial. Ela é sempre subjetiva e consiste na produção de
sinais dolorosos pelos receptores especializados em dor, de-
nominados nociceptores; e também existe uma resposta emo-
cional a esse estímulo. A dor não é simplesmente uma sensa-
ção, mas um estado psicológico.
Anatomia e Fisiologia da Dor
Os nociceptores (ou receptores da dor) são terminações nervo-
sas livres que se distribuem de maneira ampla nas camadas su-
perficiais da pele e em outros tecidos orgânicos, tais como o
revestimento fibroso dos ossos, as paredes arteriais, as su-
perfícies articulares e certas áreas do esqueleto. A maioria
dos outros tecidos profundos não é extensamente supri-
da pelos receptores da dor, que são ativados por estí-
mulos mecânicos (por exemplo, ao ferir o dedo com uma
faca), térmicos (por exemplo, ao colocar o dedo sobre
uma superfície quente) ou químicos (por exemplo, ao
colocar sobre a pele uma substância química irritante ou
quando o organismo, por razões diversas, libera certos
mediadores, como a bradicinina, a serotonina ou a histami-
na, entre outros). A ativação dos nociceptores ocorre por meio
de uma despolarização que remete à geração de um impulso ner-
voso, que percorrerá a fibra nervosa até chegar ao cérebro. Essa
transmissão do impulso doloroso até o cérebro pode ser realizada
por dois tipos diferentes de fibras nervosas:
a) fibras mielinizadas A-delta rápidas, responsáveis pelos sinais
de dor aguda, que remeterão o impulso ao trato neo-espino-
talâmico;
b) fibras C não mielinizadas, mais lentas, responsáveis pelos
sinais de dor crônica, que remeterão o impulso ao trato
paleoespinotalâmico.
Atenção Farmacêutica em Dor
Vias de percepção da dor.
Trato
paleoespinotalâmico
ascendente
Córtex somatossensorial
Tálamo
Hipotálamo
Formação reticular
Tronco cerebral
Vias inibitórias descendentes
Pele
Gânglio da raiz dorsal
Trato
neoespinotalâmico
ascendente
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Ativação de um receptor da
dor em um local de lesão.
K+ - Íon de Potássio
PG - Prostaglandinas
BK - Bradicinina
Ativação Primária
K+
PG
BK
O Papel da Inflamação na Dor
Durante uma lesão em um tecido, os receptores da dor podem
ser ativados por meio de uma estimulação mecânica ou através
da liberação, no local da lesão, de diversos mediadores quími-
cos, tais como a bradicinina e as citocinas.
As citocinas são proteínas que regulam a intensidade e a dura-
ção das respostas imunológicas e estão envolvidas na comuni-
cação entre as células. Elas são importantes na produção da dor
na inflamação, sendo que se destacam as seguintes:
• TNF-α – fator alfa de necrose tumoral, produzido basicamente
por macrófagos;
• IL-1 – interleucina um, derivada dos fagócitos mononucleares;
• IL-8 – interleucina oito, que atrai os neutrófilos e outros leucócitos.
A bradicinina e os íons de potássio produzidos localmente es-
timulam os receptores da dor, enquanto a formação de prosta-
glandinas resulta em sua sensibilização.
À medida que a inflamação se desenvolve, vários media-
dores químicos, incluindo a histamina, a serotonina, a
bradicinina e as prostaglandinas, contribuem para o de-
senvolvimento da vasodilatação, para o aumento da
permeabilidade capilar, para a coagulação de líquidos
e para a migração de grandes números de granulócitos
e monócitos para o interior do tecido. Os receptores da
dor continuam a ser estimulados por esses mediadores
e pela força mecânica criada pelo edema do tecido. A sen-
sibilização dos receptores da dor pelas prostaglandinas
aumenta suas taxas de estimulação para que um maior nú-
mero de sinais seja enviado ao Sistema Nervoso Central.
Os próprios receptores da dor contribuem para o desenvolvi-
mento do processo inflamatório. À medida que os sinais doloro-
sos são gerados nas terminações nervosas, eles se propagam
para outras ramificações terminais do nervo, bem como para a
medula espinhal. Essa ação causa a liberação de peptídeos, nas
terminações nervosas, tais como a substância P e o peptídeo ge-
neticamente relacionado à calcitonina (CGRP). A substância P é
um peptídeo sintetizado pelas células nervosas, além de ser um
potente vasodilatador e quimiotático para os leucócitos, e tam-
bém causa a desgranulação dos mastócitos e aumenta a produ-
ção e liberação de outros mediadores inflamatórios. Portanto,
Ativação secundária de um
receptor da dor que resulta na
liberação da substância P.
Funções da COX-1 e da COX-2 no corpo humano
• Proteção GI
• Vasodilatação
• Função renal
• Fluxo aumentado de eri-
trócitos
• SN autônomo
• Processamento sensorial
• Relaxamento da muscula-
tura vascular lisa
• Contração da musculatu-
ra uterina lisa
• Proteção GI
• Vasodilatação
• Função renal
• Fluxo aumentado de eri-
trócitos
• Antagonismo de agrega-
ção plaquetária
• Relaxamento da muscu-
latura vascular lisa
• Contração da muscula-
tura uterina lisa
• Agregação pla-
quetária
• Vasoconstrição
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BK – Bradicinina
SP – Substância P
H – Histamina
5HT – Hidroxitriptamina (Serotonina)
Ativação Secundária
Mastócito
Plaqueta
BK
SP
H
5HT
SP
como se pode perceber, os nociceptores fazem mais do que
gerar sinais de dor; eles desempenham um papel ativo
no início e na manutenção da resposta inflamatória.
Classes Terapêuticas Empregadas no Tratamen-
to da Dor e da Inflamação
No tratamento da dor e da inflamação são utilizados
diversos agentes terapêuticos, cada um com objetivos e
características específicos. Os analgésicos são substâncias
que aliviam a dor sem causar entorpecimento ou perda de
consciência, melhoram as dores moderadas, como cefaléia,
mialgia e artralgia; já os antipiréticos são fármacos que aliviam ou
eliminam os estados febris e não baixam a temperatura normal, mas
apenas quando esta está elevada. Os antiinflamatórios são subs-
tâncias que melhoram os sintomas das doenças reumáticas.
Alguns agentes terapêuticos são potentes analgésicos e pos-
suem uma atividade antiinflamatória sofrível, como também exis-
tem compostos que têm uma ótima atividade antiinflamatória e
não são tão eficientes no controle da febre ou da dor.
Quando se fala em compostos com atividade antiinflamatória,
didaticamente divide-se esses compostos em antiinflamatórios
esteroidais e não esteroidais (AINEs). No presente fascículo, abor-
daremos os agentes analgésicos e os AINEs.
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Os AINEs, de maneira geral, agem através da inibição da enzima
PGHS (prostaglandina endoperóxido sintase), também conhecida
como cicloxigenase (COX), que está associada ao metabolismo do
ácido araquidônico. Este ácido é convertido em PGG2, o qual é pos-
teriormente degradado em mediadores vasoativos e inflamatórios,
como prostaglandinas, prostaciclinas (PGI2) e tromboxana A2.
Muitos dos AINEs possuem efeitos colaterais bastante previsíveis,
como distúrbios gastrointestinais e atividade antiplaquetária, gra-
ças ao seu mecanismo de atuação.
É fato que a enzima COX apresenta duas isoformas conhecidas:
COX1 e COX2, sendo que a COX1 é responsável pela produção de
níveis basais de prostaglandinas necessárias à homeostase do tra-
to gastrointestinal, propriedades da taxa de filtração renal e agrega-
ção plaquetária. Sabe-se também que a COX2 é produzida median-
te estímulo inflamatório.
Os agentes inibidores da COX2 têm ação analgésica e antiinfla-
matória sem causar efeitos colaterais sérios sobre o trato gas-
trointestinal e sem ter o efeito antiagregante plaquetário, tão
comuns nos AINEs não seletivos.
Os diversos agentes terapêuticos empregados como
analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios podem ser
classificados quimicamente da seguinte forma:
Salicilatos e Derivados:
Incluem, principalmente, ácido acetilsalicílico, salicilato
de magnésio colina, salsalato e diflunisal.
O ácido acetilsalicílico age modificando covalentemente
as enzimas COX, ou seja, atua inibindo irreversivelmente a
COX1 e a COX2, impedindoassim a formação de prostaglandi-
nas. Também age inibindo a agregação plaquetária, por isso é em-
pregada em doses baixas diariamente em pacientes com risco de
desenvolvimento de um coágulo sanguíneo.
O salsalato e o salicilato de magnésio-colina (não acetilados) agem
inibindo reversivelmente a COX1 e a COX2, impedindo assim a for-
mação de prostaglandinas e seus efeitos na agregação plaquetária.
Os salicilatos, de maneira geral, estão associados a uma alta inci-
dência de efeitos colaterais gastrointestinais, incluindo mal-estar
gástrico, náusea, vômito, úlcera gástrica, exacerbação dos sintomas
de úlcera péptica, sangramento gastrointestinal e gastrite erosiva.
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Possíveis locais de produção
da dor nas articulações
osteoartríticas
Derivados Pirazolônicos:
Incluem, principalmente, dipirona e fenilbutazona.
A dipirona é um potente analgésico e antipirético, porém não é
empregada em muitos países devido à sua capacidade de, em
alguns pacientes, ter causado agranulocitose fatal e anemia
aplástica. A fenilbutazona apresenta potentes efeitos antiinfla-
matórios e, particularmente, é bastante empregada em aspondi-
lite anquilosante.
Derivados do Paraminofenol:
Incluem, principalmente, o paracetamol e a fenacetina.
O paracetamol está entre os compostos analgésicos e
antipiréticos mais utilizados na terapêutica. Apresenta fraca ati-
vidade antiinflamatória e poucos efeitos gastrointestinais adver-
sos graves. É considerado uma alternativa ao ácido acetilsalicíli-
co em pacientes com úlcera péptica. Doses elevadas estão
associadas à toxicidade hepática potencialmente fatal.
Derivados do Ácido Fenilacético:
Incluem o diclofenaco sódico e o diclofenaco potássico.
O diclofenaco é um dos antiinflamatórios não seletivos
mais comercializados no mundo. Age inibindo a libe-
ração ou captação do ácido araquidônico, além de ini-
bir a COX1 e a COX2.
A incidência de efeitos colaterais com o uso de
diclofenaco atinge cerca de 20% dos pacientes, sendo
os efeitos mais comuns aqueles relacionados ao trato
gastrointestinal, incluindo sangramentos, ulceração ou per-
furação da parede intestinal. Em alguns pacientes, o uso pro-
longado pode elevar as transaminases hepáticas, podendo indi-
car algum dano hepático.
Derivados do Ácido Indolacético:
Incluem, principalmente, indometacina, etodolaco e su-
lindaco. A indometacina é mais potente que o ácido acetilsa-
licílico e freqüentemente mais eficaz no tratamento da osteo-
artrite e espondilite anquilosante. Também causa sintomas
não desejáveis no trato gastrointestinal superior de alguns
pacientes.
Aumento de pressão
no osso subcondral
Dor muscular
Sinovite
Tendão
Estiramento
da cápsula
Esforço na
inserção do
ligamento
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Derivados do Ácido Propiônico:
Incluem, principalmente, ibuprofeno, cetoprofeno, flurbiprofe-
no e naproxeno. O ibuprofeno apresenta efeitos analgésicos e
antiinflamatórios, sendo também eficaz no tratamento da osteo-
artrite. O cetoprofeno também pode antagonizar as ações da
bradicinina. O naproxeno tem sido empregado no tratamento de
artrite reumatóide, espondilite anquilosante e osteoartrite. To-
dos os membros dessa classe também conferem eventos inde-
sejáveis sobre o trato gastrointestinal.
Derivados dos Oxicams:
Incluem, principalmente, piroxicam, meloxicam e tenoxicam.
São potentes inibidores da síntese de prostaglandinas, possuin-
do ação analgésica, antipirética e antiinflamatória. O piroxicam
e o tenoxicam possuem meia-vida plasmática longa e o piroxicam
leva de 1 a 3 semanas para alcançar níveis séricos em estado
estacionário. Todos desencadeiam efeitos adversos no trato
gastrointestinal. O meloxicam vem sendo utilizado no tra-
tamento sintomático da artrite reumatóide e osteoartrites
dolorosas e tem sido promovido como um inibidor se-
letivo da COX2, porém em doses terapêuticas, e tam-
bém inibe a COX1.
Derivados das Sulfonanilidas:
Inclui a nimesulida, que tem sido empregada no tra-
tamento de curta duração de afecções inflamatórias. É
um inibidor fraco da síntese de prostaglandinas, apre-
sentando efeitos inibitórios nos leucócitos e condrócitos.
Produz inibição significativa da COX1 em concentrações tera-
pêuticas. Está associada ao mesmo risco relativo de sangramen-
to grave do trato gastrointestinal superior observado nos outros
antiinflamatórios já citados.
Derivados dos Coxibes:
Incluem o etoricoxibe, o celecoxibe e o lumiracoxibe. Fazem
parte do grupo de medicamentos denominados inibidores sele-
tivos da COX2. Os coxibes estão associados a um risco muito
mais baixo de toxicidade gastrointestinal do que os AINEs não
seletivos. São particularmente eficazes no tratamento da osteo-
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artrite, da artrite reumatóide e da dor aguda.
O celecoxibe é empregado no alívio dos sinais e sintomas de
osteoartrite, artrite reumatóide em adultos, em analgesia pós-
cirurgia ortopédica e pós-cirurgia odontológica. Seus principais
efeitos adversos são dor abdominal, diarréia, dispepsia, náusea,
tontura, vertigem, cefaléia, insônia e sinusite.
O etoricoxibe é empregado no tratamento crônico ou agudo dos
sinais e sintomas da osteoartrite e artrite reumatóide. Também é
empregado no tratamento da gota aguda, alívio das dores aguda
e crônica e tratamento da dismenorréia primária. É contra-indi-
cado para pacientes com insuficiência cardíaca congestiva,
doença cardíaca isquêmica e/ou doença cerebral vascular esta-
belecida (incluindo pacientes recentemente submetidos à cirur-
gia de revascularização do miocárdio ou angioplastia). Pacientes
com fatores significativos de risco para eventos cardiovasculares
(p. ex., hipertensão, hiperlipidemia, diabetes melito, tabagismo)
ou doença arterial periférica devem ser tratados apenas com o
etoricoxibe após criteriosa consideração. O etoricoxibe possui
um rápido início de ação e um efeito de longa duração, o
que é vantajoso para o tratamento de condições inflama-
tórias dolorosas. É um fármaco que tem sido, geralmen-
te, bem tolerado, com um perfil de segurança gastroin-
testinal substancialmente melhorado, comparando-se
aos AINEs não seletivos.
Também faz parte dessa classe de medicamentos ini-
bidores seletivos da COX-2 o lumiracoxibe.
Orientação Farmacêutica
Todos os medicamentos utilizados no tratamento da dor e
das inflamações abordados neste fascículo podem ser dispen-
sados nas farmácias e drogarias do nosso País, sendo que os
analgésicos mais comuns, tais como ácido acetilsalicílico, para-
cetamol e dipirona, são considerados de venda livre (OTC) e po-
derão ser dispensados sem a apresentação de prescrição médi-
ca. Os demais medicamentos necessitam desta para serem
dispensados.
Dentro da categoria dos medicamentos de venda livre, os anal-
gésicos e antipiréticos representam produtos com grande giro na
farmácia, sendo assim, as orientações referentes ao uso desses
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Atenção Farmacêutica em Dor é uma publicação periódica da Phoenix Comunicação Integrada patrocinada por Merck Sharp & Dohme.
Jornalista Responsável: José Antonio Mariano (MTb: 22.273-SP). Farmacêutico Responsavel: Luis Antônio Baffile Leoni. Tiragem: 10.000
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da em sistema de armazenamento ou transmitida de forma alguma por nenhum procedimento. phx hm 1105
produtos devem fazer parte da rotina do farmacêutico. É extre-
mamente importante instruir os pacientes quanto às possíveis
contra-indicações de cada medicamento, pois, como discutido
anteriormente, dependendo do medicamento, as intercorrências
no trato gastrointestinal podem ser mais ou menos indesejadas.
Quanto aos medicamentos AINEs, tanto os seletivos como os não
seletivos, é importante que o farmacêutico informe os possíveis efei-
tos adversos que poderão advir, pois muitas vezes afalta de tais
informações pode comprometer o tratamento e, inclusive, dificultar
o sucesso terapêutico da prescrição realizada pelo médico.
Cabe ao farmacêutico conhecer a fisiologia ou a fisiopatologia da
dor e da inflamação, bem como a diferenciação entre dor aguda e
dor crônica, para que o mesmo possa facilmente esclarecer as dú-
vidas dos pacientes quanto à sua patologia e os cuidados que de-
verão ser tomados para garantir a eficácia no tratamento prescrito.
Informações sobre as posologias adequadas e sobre os esque-
mas de tratamento prescritos deverão compor o repertório de ins-
truções que o farmacêutico deverá fornecer aos pacientes durante
a dispensação dos medicamentos analgésicos e antiinflamatórios,
pois, dessa forma, tal profissional estará cumprindo seu papel de
zelar pela saúde e ainda garantirá uma melhor qualidade de vida
ao paciente.
Nos últimos anos, com o surgimento dos inibidores seletivos
da COX2, teve-se uma mudança no perfil de segurança gastroin-
testinal dos antiinflamatórios não esteroidais, pois os coxi-
bes possuem um perfil de segurança gastrointestinal superior ao
perfil dos antiinflamatórios não seletivos, possibilitando melhor
segurança gastrointestinal aos pacientes que fazem uso de an-
tiinflamatórios.*
Esta publicação é fornecida com um serviço de Merck Sharp & Dohme aos farmacêuticos Os pontos de vista aqui expressos refletem a
experiência e as opiniões dos autores.
*Texto de responsabilidade de terceiros.
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Material exclusivo para a classe farmacêuticaMC 020/06 - 05 - 2006 - GEN - 06 - BR - 020 - PB