Medicamentos Parkinson e demencias

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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
Parkinson
Antiparkinsonianos
● Agonistas dopaminérgicos
● Inibidores do metabolismo da dopamina
● Levodopa
● Anticolinérgicos
Anticolinesterásicos
● Donezepila
● Rivastigmina
● Galantamina
Antagonistas do glutamato
● Amantadina
● Memantina
Mecanismo de ação
Atuam na síntese de catecolaminas
● A cascata de formação da dopamina que é um dos
principais neurotransmissores alvos do Parkinson
● Armazenamento, liberação, recaptação e inativação da
dopamina
○ A dopamina é degradada pela enzima
monoaminoxidase
○ Interage com receptor pós e pré-sináptico
○ Pode ser recaptada por transportador de
dopamina, com bomba de sódio
○ Pode ser degradada por COMT e vira ácido
homovanílico→ excretado na urina
○ Degradação → DOPA descarboxilase e
MaO-B
○ MAO B → metaboliza dopamina
pré-sináptica durante a recapacitao
○ COMT→ metaboliza na fenda sináptica
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Receptores dopaminérgicos:
● D1 é excitatório e D2 é inibitório
→ A via dopaminérgica nigroestriatal é a mais envolvida com a
doença de parkinson
Efeito da doença de Parkinson sobre as vias dopaminérgicas que
regulam o movimento:
● Duas vias principais nos núcleos da base regulam o
movimento → a via indireta, que inibe o movimento, e a
via direta, que possibilita a realização de movimento.
○ A dopamina inibe a via indireta e estimula a via
direta, produzindo uma tendenciosidade
efetiva que possibilita o movimento voluntário.
● As vias excitatórias são mostradas em azul, e as vias
inibitórias, em preto.
● A via direta emite sinais do putame para GPi, tálamo e
córtex, enquanto a via indireta emite sinais do putame
para GPe, NST e GPi, tálamo e córtex.
● Obs → neurônios das vias direta e indireta no putame
recebem influxos do sistema dopaminérgico
nigroestriatal (seta azul pontilhada) e dos sistemas
glutamatérgicos corticais (seta azul cheia), processam
esses influxos no contexto de influências colinérgicas
locais (ACh) e transmitem o efluxo GABAérgico (não
ilustrado).
● A degeneração dos neurônios dopaminérgicos na
substância negra resulta em estimulação deficiente da
via direta (que possibilita o movimento) e inibição
insuficiente da via indireta (que inibe o movimento).
● O resultado final consiste em uma escassez de
movimento. A seta cinza pontilhada indica redução de
atividade causada pela estimulação deficiente, enquanto
a seta preta espessa indica aumento de atividade
produzida pela inibição insuficiente.
Fisiopatologia da dp
● Perda de neurônios dopaminérgicos na parte compacta
da substância negra→ fatores ambientais e genéticos
● Início dos sintomas→ perda de 70%
● Bradicinesia
● Rigidez
● Tremor de repouso aliviado clinicamente
Critérios de suporte + p/ o diagnóstico de DP→ precisa de 3/+
● Início unilateral
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● Presença de tremor de repouso
● Doença progressiva
● Persis da assimetria dos sintomas
● Boa resposta a levodopa
● Presença de discinesias induzidas por levodopa
● Resposta a levodopa por 5/+ anos
● Evolução clínica de 10/+ anos
Farmacoterapia
● Ttos sintomáticos → restauram a função e a qualidade
de vida por muitos anos
● Evolução da doença x dificuldade no controle dos
sintomas
○ Após algum empório → discinesia e sintomas
on-off, wearing-off
● Intervenções → restauração dos níveis de DA no
cérebro
● Teoria dopaminérgica
○ Precursores da DA
○ Agonistas dos receptores da DA
○ Inibidores da degradação da DA
● Teoria ñ dopaminérgica
○ Anticolinérgicos
○ Amantadina
O objetivo inicial do tto deve ser a redução da progressão dos
sintomas. Uma vez que o tto sintomático seja requerido, os
medicamentos devem produzir melhora funcional com um mínimo
de efeitos adversos e sem indução do aparecimento de
complicações futuras.
● Estágio mais avançada passa a ter refratariedade
● Objetivo é recolocar dopamina no cérebro
Precursores da dopamina→ Levodopa
● Metabolismo→ 97% no TGI
● Levodopa + carbidopa (inibidor da doa descarboxilase)
→ metabolismo de 90%
● Benzerazida→ inibidor da DOPA descarboxilase
● Melhora significativa na fase inicial da doença
● Atravessa a BHE e é convertida em dopamina
● 3% consegue ser absorvida para chegar à BHE
○ Associada à carbidopa (inibidor da
dopa-descarboxilase) chega a melhorar a
absorção para 10%
● Efeito adverso → discinesia ou flutuações motoras
(mais frequentes em doses maiores de levodopa ou
após cinco anos de uso) → possível associação com
meia vida mais curta
Agonistas dos receptores da dopamina
● Nem produzem e nem aumentam a concentração →
ligam-se direto aos receptores
○ Úteis nas fases avançadas, em que houve
degradação neuronal dopaminérgica
● Bromocriptina (D2), pergolida (D1 e D2), pramipexol
(D3>D2), ropinirol (D3>D2)
● Alvo→ receptor dopaminérgico pós-sináptico
● Vantagens
○ Ñ competem com a levodopa pelo transporte
através da BHE
○ Ñ precisam ser metabolizados pela dopa
descarboxilase → efetivos na fase avançada
da doença
○ ½ vida é + longa que a levodopa
● Limitação → efeitos colaterais → náuseas, edema
periférico, hipotensão, sedação excessiva, alucinações
● A partir de 10 anos de uso vão ocorrer flutuações
motoras (Wearing on - capacidade de responder e
wearing off - capacidade reduzida de resposta à
levodopa)
Inibidores do metabolismo da dopamina → Deixam a dopamina
mais livre no SNC porque inibe a enzima que metaboliza
● Inibidores seletivos da MAO-B
○ Selegilina→ anfetamina→ insônia e confusão
○ Rasagilina→ não possui metabólito tóxico
○ Melhoria da função mototra (isoladamente) e
aumento da eficiência da levodopa
● Inibidores da COMT
○ Tolcapona → atravessa a BHE, maior
efetividade no SNC → hepatotoxicidade fatal
■ Acompanhamento de hepato pelo
menos por 6 meses
■ Impede a degradação da dopamina
○ Entacapona→ apenas na periferia
■ Aumenta a concentração da
levodopa na periferia, auxiliando ela a
entrar mais na BHE
○ Associação com a levodopa e a carbidopa →
aumento a ½ vida da levodopa
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Anticolinérgicos
● Antagonistas dos receptores muscarínicos
● Efetivos no tremor
● Ruim p/ idosos
Amantadina
● Tto das discinesias pelo levodopa
○ Podem ser utilizadas em conjunto
● Bloqueia receptores NMDA excitatórios
● Tbm tem ação agonista direta nas receptores
dopaminergicos
● Aumenta a disponibilidade da dopamina pela inibição do
metabolismo
Escolha do medicamento
Deverá levar em conta fatores como o estágio da doença,
sintomatologia presente, ocorrência de efeitos colaterais, idade
do pcte, medicamentos em uso e seu custo
● Inicial → sintomas leves sem prejuízo funcional →
sintomas com prejuízo funcional → prevenção das
flutuações motoras e discinesias
● Avançada → complicações motoras → cirurgia →
sintomas psicóticos
Fase inicial sem prejuízo funcional
● Inibidores da MAO-B
○ Selegilina→ 5-10mg, 1x/dia
○ Rasagilina→ 1mg, 1x/dia
■ Preferível a Rasagilina por maior
permeabilidade da BHE e menor
efeitos adversos
● Amantadina→ 100mg, 2x/doa
○ Aumentar se necessário→ até 400mg/dia
● Anticolinérgicos → pctes jovens e s/ disfunção
cognitiva
○ Biperideno → entre 2-8mg/dia, iniciando com
1mg, 2x/dia
○ Triexifenidil → começa com 0,5-1mg, 2x/dia,
com incrementos a cada 3-5 dias até atingir
2mg, 3x/dia.
■ Máximo de 15mg/dia
Fase inicial com prejuízo funcional
● Levodopa→ rigidez e bradicinesia
○ Flutuações motoras e discinesias
○ Levodopa/carbidopa → dose inicial de 250
mg/dia, ao menos em 2x
○ Dose média eficaz para a maioria dos pctes é
de 600-750mg/dia de levodopa
○ Dose máxima de 2g/dia
○ Flutuações motoras: principalmente para uso
>5 anos, mais jovens, doses mais altas
● Uso de anticolinérgicos em paciente com prejuízo
funcional → pacientes jovens, com contraindicação do
uso de levodopa, sem prejuízo cognitivo
○ Pioram a disfunção cognitiva e os sintomas
psicóticos/alucinações
DP em fase inicial
● Pctes jovens→ iniciar com agonistas da dopamina
○ Bromocriptina→ de 7,5-70 mg/dia
○Pramipexol → a dose recomendada é de
2-4,5 mg/dia, em 3x.
■ Inicia com 0,125 mg, 3x/dia e
aumenta a cada 5-7 dias→ 0,75, 1,5,
2,25, 3 mg…
● Início do tto com levodopa
○ Pcte acima de 70 anos
○ Presença de comorbidades → tto com
agonistas dopaminérgicos está associado a
maior nº de efeitos adversos, incluindo
alucinações, sonolência e hipotensão postural
○ Presença de prejuízo cognitivo
● Pacientes jovens utiliza os agonistas da dopamina, se
ele não responder entra com levodopa
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● Levodopa é o fármaco de escolha para prejuízo
cognitivo
Fase avançada
● Levodopa
● Outros → bromocriptina, rotigotina, cabergolina,
pramipexol, entacapona e tolcapona
● Complicações motoras
○ Agonistas dopaminérgicos e inibidores da
COMT→ redução de flutuações motoras
■ Tolcapona → 100mg, 3x/dia, sendo a
dose máxima diária de 600mg
■ Entacapona → 200mg, 4x/dia, com
máxima de 2g
○ Agonistas dopaminérgicos e amantadina →
controle de discinesias
● Sintomas psicóticos
○ Alucinações e delírios
○ Anticolinérgicos, inibidores da MAO,
amantadina, agonistas dopaminégicos e
inibidores da COMT → retirados ou
reduzidos
○ Sintomas persistentes ou graves ou se ñ
consigo tirar medicamentos → antipsicóticos
○ Escolha → clozapina → 12,5 mg/dia no
começo e incremento de 25 mg a cada 2dias
→ faixa de dose para controle em torno de
50mg/dia, com máximo de 900
○ Haloperidol, clorpromazina, levomepromazina,
risperidona, olanzapina, ziprasidona e
aripiprazol, pioram o parkinsonismo
Associação de antiparkinsonianos
● Associação de anticolinérgicos →presença de tremor
refratário a levodopa ou agonistas dopaminérgicos
● Associação de agonistas dopaminérgicos a levodopa→
no momento que começam a ocorrer flutuações
motoras
● Associação de inibidor da COMT a levodopa → os
inibidores da COMT sempre devem ser utilizados com
essa associação, pois não possuem efeito
antiparkinsoniano se usados sem levodopa
● Associação de agonista dopaminérgico a levodopa com
inibidor da COMT → pacientes com flutuações
motoras graves não controladas
● Associação de amantadina a levodopa→ a amantadina,
além da possibilidade de seu uso em monoterapia na
fase inicial da doença, é utilizada em pacientes com
flutuações motoras e discinesias
● Associação da rasagilina e levodopa → a rasagilina
aumenta a biodisponibilidade da levodopa, e estudos
mostram que esta associação é eficaz no controle das
flutuações motoras da DP
Demências
Anticolinesterásicos
● Diminuem o catabolismo de acetilcolina e melhoram a
transmissão neural colinérgica a qual está
comprometida
● Donezepila, rivastigmina e galantamina
○ Se ligam ao sítio ativo da acetilcolinesterase
○ Tto de DA leve a moderada → redução da
progressão dos déficits cognitivos, funcionais
e de comportamento, mas não evitam
progressão da doença
● Aumento da disponibilidade de acetilcolina
● EA → náuseas, vômitos, flatulência, diarreia, cólica
abdominal, anorexia, insônia
● Associação dos anticolinesterásicos com efeitos no
TGI
● O uso é mais por disponibilidade ou se o paciente não
tolerar a medicação
● O grau de benefício esperado no uso de inibidores de
colinesterase no tratamento de Alzheimer é modesto e
a terapia não deve ser continuada indefinidamente em
pacientes que não pareçam estar se beneficiando com o
uso ou pacientes com efeitos colaterais significativos.
● Rivastigmina → metabolismo através de esterases
plasmáticas;
● Galantamina e Dopezila→ metabolismo hepático.
Antagonistas glutamatérgicos
● Memantina
○ Antagonista ñ competitivo dos receptores
NMDA → baixa a moderada afinidade, que
bloqueia o canal iônico do receptor de NMDA
apenas quando este se encontra aberto;
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○ Ação é rápida e reversível, permitindo que a
memantina reduza a ativação excessiva dos
receptores de NMDA sem prejudicar a
neurotransmissão normal.
○ Diminui a progressão da DA moderada a
grave
■ Existem poucas ou nenhuma
evidência de que pacientes com
Doença de Alzheimer de grau leve se
beneficiem com o uso da memantina.
○ Memantina é usada em associação com os
anticolinesterásicos mais na fase grave Evita
a citotoxicidade emitida pelo glutamato
○ Tontura, confusões e alucinações (em menor
frequência), maior agitação e comportamentos
delirantes como efeitos adversos.
○ Age como um "magnésio artificial" que protege
os neurônios glutamatérgicos da
excitotoxicidade sem prejudicar a função
cognitiva.
● De acordo com a hipótese, o "vazamento" constante de
glutamato, que pode ser desencadeado por placas e
emaranhados, pode interferir na neurotransmissão
glutamatérgica e, consequentemente, na memória e
aprendizagem;
● No entanto, essa liberação constante de glutamato não
necessariamente causa lesão dos neurônios.
O objetivo medicamentoso é propiciar a estabilização do
comprometimento cognitivo, do comportamento e da realização
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das atividades da vida diária ( ou modificar as manifestações da
doença), com um mínimo de EA
● Anticolinesterásicos→DA leve a moderada
● Anticolinesterásicos + memantina→DA moderada
○ Melhora, mesmo que modesta, na cognição
● Memantina→DA avançada
Donepezila → iniciar com 5 mg/dia por via oral. A dose pode ser
aumentada para 10 mg/dia após 4- 6 semanas, devendo ser
administrada ao deitar.
● Ligeira melhora na dose maior → mas tbm com mais
efeito colateral
● Meia vida longa
● Antagonista não reversível da acetilcolinesterase, o
qual possui meia vida de 60 a 90 horas;
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Galantamina → iniciar com 8 mg/dia, por via oral, durante 4
semanas. A dose de manutenção é de 16 mg/dia por, no mínimo,
12 meses. A dose máxima é de 24 mg/dia. Como se trata de
cápsulas de liberação prolongada, devem ser administradas uma
vez ao dia, pela manhã
● Uso contraindicado em casos de insuficiência hepática
ou renal graves
● Inibidor competitivo reversível da acetilcolinesterase.
Possui meia vida de 5 a 7 horas;
● A galantamina age tanto como inibidor da AChE quanto
como modulador alostérico positivo dos receptores
colinérgicos nicotínicos → aumenta a disponibilidade de
acetilcolina nas sinapses colinérgicas através da
inibição da AChE, e potencializa a ação da acetilcolina
nos receptores nicotínicos.
Rivastigmina→ iniciar com 3 mg/dia por via oral.
● A dose pode ser aumentada para 6 mg/dia após 2
semanas.
● Aumentos subsequentes para 9 mg/dia e para 12
mg/dia devem ser feitos de acordo com a tolerabilidade
e após um intervalo de 2 semanas.
● A dose máxima é de 12 mg/dia.
● As doses devem ser divididas em duas administrações,
junto às refeições.
● No uso de adesivos transdérmicos, inicia-se com a
apresentação de 5 cm2 e, se houver boa tolerância em
pelo menos 4 semanas de uso, a dose deve ser
aumentada para 10 cm2, que é a dose efetiva.
● Aplica-se um adesivo a cada 24 horas em um dos lados
da parte superior do braço, do peito ou da parte
superior ou inferior das costas
● Efeitos adversos nos sistemas endócrino,
gastrointestinal, nervoso, neuromuscular,
cardiovascular, dermatológico, e genitourinário.
● Inibidor pseudoirreversível de AChE e BuChE →
parece ter uma maior ação no córtex e no hipocampo
em comparação com outras áreas do cérebro.
Memantina → iniciar com 5 mg/dia por via oral (1/2
comprimido), aumentar 5 mg/semana nas 3 semanas
subsequentes até chegar à dose de 20 mg/dia (1 comprimido de
10mg duas vezes por dia) na quarta semana e manter esta dose
● Deve ser evitada a interrupção abrupta da medicação
(exceto em reações adversas graves) para minimizar
sintomas de abstinência. → É indicado que, em caso de
redução, diminua 50% da dose ou que seja feita uma
redução gradual a cada 4 semanas até a dose mais baixa
antes da descontinuação.
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● De maneira geral, a descontinuação da terapia pode
resultar na piora da função cognitiva.
● Em relação à interação medicamentosa, o uso de outros
antagonistasdo Receptor NMDA podem potencializar
os efeitos adversos/tóxicos da Memantina.
Fármacos como Risperidona, Olanzapina e Quetiapina podem
ser utilizados de forma associada a outros medicamentos no
tratamento da DA.
● A associação de medicamentos para tratar DA com
antipsicóticos atípicos aumenta o risco de AVE
● Em casos de agitação psicomotora aguda,
benzodiazepínicos podem ser usados (em períodos
curtos).
● Ansiedade e depressão também podem estar presentes
em pacientes com alzheimer, nesse sentido, caso seja
necessário, medicamentos que inibem a recapitação de
serotonina podem ajudar no tratamento de DA.
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