ASSOCIAÇÃO DA HOMOCISTEINEMIA COM CRISE VASO-OCLUSIVA NA ANEMIA FALCIFORME

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MARÍLIA ÁLVARES RUGANI 
 
 
 
 
 
ASSOCIAÇÃO DA HOMOCISTEINENIA COM CRISE VASO‐OCLUSIVA NA 
ANEMIA FALCIFORME 
 
 
 
 
 
 Disertação apresentada ao Curso de Pós-
graduação em Ciências Médicas da 
Universidade Federal Fluminense, como 
requisito parcial para obtenção do Grau de 
Mestre. Área de Concentração: Ciências 
Médicas. 
 
 
 
 
 
 
. 
 
 
Orientador: PROF. DR. GILBERTO PEREZ CARDOSO 
Co‐orientador: PROF. LUIZ DE MELLO AMORIM FILHO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Niterói 
2008 
 
FICHA CATALOGRÁFICA 
Rugani, Marilia Álvares 
 Homocisteinemia na anemia falciforme / Marilia Álvares 
Rugani. 
- Niterói: [s.n.], 2008. 
 38 f. 
 Dissertação (Mestrado em Ciências Médicas - Ciências 
Médicas) 
- Universidade Federal Fluminense, 2008. 
1. Anemia Falciforme. 2. Homocisteína. 3. Ácido Fólico 
4. Vitamina B12. 5. Crise vaso-oclusiva. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dedico este trabalho 
Aos meus pais – Dalva e José Aronne –, ao Lucas, meu filho querido, e aos pacientes 
falcêmicos do HEMORIO, razão desta tese. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
AGRADECIMENTOS 
Ao HEMORIO. 
À Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense. 
À bióloga Sonia Maria Alvarez Salim e à farmacêutica Olívia Dias de Oliveira, 
em nome de todos os colegas da Coordenação dos Laboratórios do HEMORIO. 
Ao Dr. Luiz Gastão Mange Rosenfeld e Dra Rosita Fontes, em nome de todos 
os profissionais do Laboratório Diagnósticos da América – Brosntein, Rio de 
Janeiro. 
À Enfermeira Elvira Martins, em nome de todos os profissionais da 
Emergência do HEMORIO. 
À Aretha Setta Cunha, em nome de todos os profissionais do Núcleo de 
Informática do HEMORIO. 
À Érika Pires pela revisão de português e de inglês. 
 
RESUMO 
Introdução: A doença falciforme é uma anemia hemolítica hereditária caracterizada pela 
produção de hemoglobina anormal, a hemoglobina S. A fisiopatologia da doença relaciona-se 
à polimerização da molécula anormal da hemoglobina, a qual se torna afoiçada com 
conseqüente oclusão microvascular. A liberação de hemoglobina livre, a hipóxia e as vaso-
oclusões sucessivas levam a um estado inflamatório crônico, ativando diversos mediadores 
químicos que culminam em lesão do endotélio vascular. A homocisteína é um aminoácido 
normalmente presente no soro; a hiperhomocisteinemia provoca lesão e disfunção endotelial 
seguidas da ativação plaquetária e formação de trombos. A depuração sérica da homocisteína 
necessita de acido fólico e de vitamina B12, ambas as vitaminas essenciais para a eritropoese, 
que na doença falciforme, encontra-se muito elevada, por ser uma anemia hemolítica. 
Portanto, a hiperhomocisteinemia pode ser um fator de risco adicional para pacientes com 
doença falciforme. Objetivos: O principal objetivo deste estudo é verificar a associação entre 
os níveis de homocisteína e crises vaso-oclusivas agudas em pacientes com doença 
falciforme. Secundariamente, visa a avaliar a associação entre homocisteína e ácido fólico e 
entre a homocisteína e vitamina B12 nestes pacientes. 
Método: Estudo caso-controle realizado no HEMORIO, hospital público especializado em 
doenças hematológicas, entre abril e maio de 2005. A amostra foi calculada tendo como base 
1600 pacientes com doença falciforme, matriculados no HEMORIO. Cinqüenta e três 
pacientes consecutivos com doença falciforme foram recrutados na unidade de emergência do 
HEMORIO, com crise vaso-oclusiva aguda (casos) e 105 pacientes consecutivos com doença 
falciforme foram recrutados no ambulatório (controles), sem história de crise vaso-oclusiva 
durante o último mês que antecedeu a data da entrevista. Foram coletadas amostras 
sangüíneas para medição da homocisteína, do ácido fólico, da vitamina B12 e da hemoglobina. 
Foi aplicado um questionário para registrar dados demográficos, uso suplementar de ácido 
fólico e vitamina B12, uso de hidroxiuréia e transfusão de sangue nos últimos três meses. Para 
os pacientes da emergência, também foi registrada a localização anatômica da crise vaso-
oclusiva. Foram incluídos no estudo pacientes com mais de dois anos de idade e com 
hemoglobinopatia SS. 
Resultados: As médias de homocisteína e ácido fólico foram normais em ambos os grupos e 
a média da vitamina B12 foi inferior ao valor referência nos pacientes ambulatoriais; não 
houve significância estatística na comparação entre estas médias, em relação aos dois grupos. 
Houve uma correlação negativa entre homocisteína e folato (p = 0) e entre homocisteína e 
vitamina B12 (p = 0) em todos os grupos. Conforme recomendado pelo consenso sobre 
homocisteína, quando foi feito um corte do nível da homocisteína em 10 μmol/ 25% dos 
casos e 10% dos controles tinham homocisteína >10μmol /L, com OR 2,78(1,78 <OR <7,35 ) 
IC 95% p = 0038. 
Conclusão: O estudo não evidenciou a associação da homocisteína, em sua taxa sérica média, 
com crise vaso-oclusiva aguda na doença falciforme. Porém, demonstrou associação entre a 
ocorrência de crise vaso-oclusiva e homocisteinemia superior a 10 μmol /L (p=0,038). A 
homocisteimemia teve uma correlação inversamente proporcional com os níveis séricos de 
ácido fólico e de vitamina B12. 
Palavras-chave: Anemia Falciforme. Homocisteína. Ácido Fólico. Vitamina B12. Crise vaso-
oclusiva. 
 
ABSTRACT 
Introduction: Sickle cell disease (SCD) is a hereditary hemolytic anemia associated with 
hypoxia-induced polymerization of abnormal hemoglobin molecule, followed by red blood 
cell sickling with resultant micro vascular occlusion. Free hemoglobin, hypoxia and 
successive vaso-occlusions lead to a chronic inflammatory state, enabling various chemical 
mediators that culminate in the vascular endothelial injury. Homocysteine is an amino acid 
normally present in the serum; hyperhomocysteinemia causes endothelial injury and 
dysfunction, followed by platelet activation and thrombi formation. For clearance serum 
homocysteine it`s required folate and vitamin B12, both vitamins essential to erythropoiesis, 
which is very high in sickle cell disease. Therefore, hyperhomocysteinemia may be an 
additional risk factor for patients with SCD. Objectives: The main aim of this study is to 
verifier the association of homocysteine levels and acute vaso-occlusive crises in sickle cell 
disease patients. Secondary, it is to evaluate the association between homocysteine and 
folate/vitamin B12 in those patients. 
Method: Case-control study conducted in HEMORIO, a public hospital of hematologic 
diseases, between April and May 2005. The sample was calculated based on 1600 patients 
with sickle cell disease, enrolled in HEMORIO. Fifty-three consecutive patients with SCD 
were recruited in the emergency department of HEMORIO with vaso-occlusive crisis acute 
(cases) and 105 consecutive patients with SCD were recruited in outpatients department 
(controls), with no history of vaso-occlusive crisis during the last month preceding the date of 
the interview. Blood sample was collect for measurement homocysteine, folate, B12 and 
hemoglobin. It was applied a questionnaire to register demographic dates, supplemental folate 
and B12 use, hydroxiurea use and blood transfusion in the previous three months. For patients 
of emergency, it was also registered the anatomic localization of vaso-occlusive 
complications. There were included in study, patients with more than two years old and with 
hemoglobinopathy SS. 
Results: Homocysteine and folate means were normal in both groups and B12 mean was 
below reference level in outpatients; there was no statistical significance between these means 
in relation the two groups. There was a negative correlation between homocysteine and folate 
(p=0) and between homocysteine and B12 (p=0) in all groups. According homocysteine 
consensus, when it was made an homocysteine cutoff in10 μmol/l, 25% of cases and 10% of 
controls had homocysteine > 10 μmol/l, with OR 2,78 (1,78<OR< 7,35) IC 95%, p =0,038. 
Conclusion: There was no association between homocysteine means levelsand vaso-
occlusive crises in SCD. But, there was association between homocysteinemia above 10 
μmol/l and acute vaso-occlusive crisis in SCD patients. There was an inverse correlation 
between homocysteine levels and folate and vitamin B12 in SCD. 
 
Keywords: Sickle cell anemia. Homocysteine. Folate. Vitamin B12. Vaso-occlusive crisis.
 
SUMÁRIO 
 
1 INTRODUÇÃO, p. 1 
1.1 METABOLISMO DA HOMOCISTEÍNA, p. 4 
1.2 MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS DA HIPERHOMOCISTEINEMIA, p. 4 
1.3 JUSTIFICATIVA DO ESTUDO, p. 5 
1.4 OBJETIVOS, p. 8 
1.4.1 OBJETIVO GERAL, p. 8 
1.4.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS, p. 8 
2 PACIENTES E MÉTODOS, p. 9 
2.1 TESTES ESTATÍSTICOS, p. 11 
3 RESULTADOS, p. 12 
4 DISCUSSÃO, p. 20 
5 CONCLUSÕES, p. 23 
6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS, p. 24 
 
 
1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1- INTRODUÇÃO 
 
 
A doença falciforme é uma hemoglobinopatia, que representa um grupo de anemias 
hemolíticas hereditárias, cujo erro genético ocorre na posição seis da cadeia da beta-
globina, onde há a substituição da base nitrogenada adenina por timina, acarretando a 
codificação do aminoácido valina ao invés do ácido glutâmico, produzindo-se assim, a 
hemoglobina S1. 
Conforme a herança genética, a doença pode se apresentar sob diferentes formas. 
Quando o gen que codifica a hemoglobina S é herdado em homozigoze – SS – chama-se de 
anemia falciforme. Com a hemoglobina S (Hb S) associada à outra hemoglobina variante - 
hemoglobinopatia SC (SC) e hemoglobinopatia SD (SD) - e, ainda, com a hemoglobina S 
associada à talassemia, Sβ-talassemia (Sβtal). A heterozigose da hemoglobina S com a 
hemoglobina A constitui o traço falcêmico, que tem fenótipo semelhante ao normal, não 
estando, portanto, enquadrado dentro do grupo das doenças falciformes1. 
A distribuição do gene S no Brasil é bastante heterogênea, dependendo da 
composição negróide ou caucasóide da população. A distribuição de freqüência do gene S 
é apresentada na figura 12. 
 
2 
 
 
Clinicamente a doença falciforme se traduz por palidez e icterícia, devido à 
hemólise crônica, e pelas complicações vaso-oclusivas, decorrentes do processo de 
afoiçamento das hemácias na microcirculação1. A dor é o sintoma predominante da vaso-
oclusão3. A tabela 1 apresenta os principais órgãos afetados pela doença falciforme. 
Tabela 1 – Lista dos principais órgãos afetados pela doença falciforme 
Órgão afetado 
Repercussão clínica 
decorrente da anemia 
Repercussão clínica 
decorrente da vaso-oclusão 
Cérebro 
 
Acidente vascular cerebral 
Olhos 
 
Retinopatia 
Coração Insuficiência cardíaca Insuficiência coronariana 
Pulmão 
 Síndrome torácica aguda 
Hipertensão pulmonar 
Vesícula biliar Cálculos biliares 
 
Baço 
 
Seqüestro esplênico 
Geniturinário 
 
Priapismo 
Rins 
 Necrose papilar, síndrome 
nefrótica e infarto renal 
Ossos 
 Deformidades decorrentes da 
hiperplasia da medula óssea 
Membros 
 Úlcera de perna 
Sindrome mão-pé 
 
A falcização das hemácias ocorre quando a hemoglobina S, submetida à baixa 
concentração de oxigênio, inicia um processo de polimerização; com a repetição do 
fenômeno, as células se tornam irreversivelmente deformadas.1 Quando uma quantidade 
3 
 
determinada de Hb S polimeriza ocorre o afoiçamento irreversível das hemácias, com o 
dano tissular e o conseqüente aparecimento dos sinais e sintomas da doença1. 
A fisiopatologia da vaso-oclusão é muito diversificada e envolve vários processos 
que culminam na polimerização da hemoglobina. O aumento de diversos marcadores 
biológicos no sangue de pacientes com doença falciforme, mesmo fora da crise vaso-
oclusiva, demonstra o estado inflamatório e a disfunção do endotélio vascular3. A lista 
destes marcadores é extensa e inclui: proteína C reativa, fibrinogênio, Inteleucina (IL)-1, 
IL-2, receptor de IL-2, interferon gama, trombina, molécula solúvel de adesão da célula 
vascular -1 (sVCAM-1), molécula solúvel de adesão intracelular -1 (sICAM-1) e selectina-
P4. 
 A interação entre as células afoiçadas e o endotélio vascular assume importância 
primária no processo de vaso-oclusão, no qual um ou mais mecanismos podem predominar 
sob diferentes circunstâncias clínicas5. O processo inflamatório crônico aumenta a 
interação de leucócitos com o endotélio, ativa os macrófagos, as plaquetas, os fatores da 
coagulação e as células endoteliais, dificultando o fluxo na microcirculação , provocando o 
afoiçamento das hemácias6. A desidratação clínica ou a ativação de células endoteliais e 
plaquetas eleva o nível de fator de von Willebrand que mediam a adesão das hemácias ao 
endotélio7,8. A hipóxia pode induzir a expressão da selectina-P das células endoteliais que 
aumenta a adesão das células falciformes, bem como, destas com neutrófilos e plaquetas . 4
A hipóxia também induz a produção de entotelina (ET-1), potente vasoconstrictor; 
pacientes com doença falciforme têm aumento de ET-19. 
O óxido nítrico (NO), potente vasodilatador, tem sua biodisponibilidade reduzida 
em pacientes com doença falciforme9. Esta redução do NO relaciona-se, principalmente, a 
dois fatores: depleção de L-arginina, que é um precursor do NO, devido ao aumento dos 
níveis de enzima arginase, e pelo seqüestro de óxido nítrico no plasma devido à 
hemoglobina livre produzida pela hemólise10, ,11 12. 
Nos últimos anos, acumularam-se evidências de que a elevação da homocisteína 
sérica constitui-se em um fator de risco para doenças vaso-oclusivas, independentemente 
de outros fatores já bem estabelecidos, como hipertensão, diabetes, obesidade, colesterol e 
tabagismo13,14. Mesmo uma discreta elevação da homocisteína sérica aumenta o risco de 
trombose venosa, de acidente vascular cerebral e de infarto do miocárdio15. 
A homocisteína é um aminoácido sulfurado que se origina da desmetilação do 
aminoácido metionina15. A homocisteína no soro pode ser encontrada em três formas: livre 
4 
 
(~1% da total), conjugada por meio do radical sulfidril a proteínas plasmáticas (~70-80% 
do total) e combinada a outro aminoácido sulfurado (~20-30% da homocisteína total), 
formando homocistina (dímero da homocisteína) ou dissulfitos mistos (por exemplo: 
homocisteína-cisteína)16. A homocisteína sérica total é formada pelo conjunto de todas as 
formas de homocisteína. 
1.1 - METABOLISMO DA HOMOCISTEÍNA: 
A homocisteína é formada a partir da metionina, em reação na qual há transferência 
de um grupo metil da metionina. A doação de um grupo metil permite a síntese de 
substâncias como a acetilcolina, a adrenalina e a noradrenalina, e seu subproduto é a 
produção de homocisteína17. A homocisteína é catabolizada de duas formas, a primeira 
ocorre por remetilação, formando novamente metionina, em reação mediada pela betaína-
homocisteína metiltransferase, presente no fígado, ou pela metionina sintetase, existente na 
maior parte dos outros tecidos; esta última reação é dependente do metilenotetrahidrofolato 
(MTHF), que é derivado do ácido fólico e da vitamina B12 (cobalamina)17. A segunda 
forma de catabolismo da homocisteína é por transulfuração, na qual a ela é convertida em 
cistationina e em cisteína, em reação dependente da vitamina B6 (piridoxina)18. 
1.2 MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS DA HIPERHOMOCISTEINEMIA 
A hiperhomocisteinemia provoca lesão e disfunção endotelial seguidas da ativação 
plaquetária e formação de trombos, através dos diversos mecanismos19. A homocisteína 
depositada nos vasos sanguíneos facilita a formação de coágulos, por induzir a lesão 
oxidativa das artérias, com exposição da matriz sub-endotelial e ativação plaquetária18. 
Quando liberada no plasma, a homocisteína é rapidamente auto-oxidada, produzindo 
superóxido e o peróxido de hidrogênio, que contêm radicais hidroxila, os quais estão 
implicados na toxicidade vascular da hiperhomocisteinemia, devido à exposição da matriz 
subendotelial e das células do músculo liso vascular, as quais se proliferam e ativam 
plaquetas e leucócitos20.A homocisteína altera o fenótipo normal antitrombótico do 
endotélio vascular estimulando os fatores XII e V e diminuindo a ativação da proteína C21. 
Inibe também a expressão da trombomodulina, induzindo a expressão do fator tecidual e 
suprimindo a expressão do heparan sulfato pelo endotélio vascular, facilitando a formação 
de trombos e criando um ambiente pró-trombótico22. A produção de óxido nítrico pelo 
endotélio vascular é também adversamente afetada pela homocisteína, pois o endotélio 
5 
 
normal detoxifica a homocisteína por liberar o óxido nítrico, o qual se combina com a 
homocisteína na presença do oxigênio para formar a S-nitroso-homocisteína23. A S-nitroso-
homocisteína é um potente vasodilatador e inibidor plaquetário. Esse efeito protetor do 
óxido nítrico é comprometido pela exposição à hiperhomocisteinemia lesando o endotélio 
vascular e limitando a produção do óxido nítrico, diminuindo a sua biodisponibilidade24. 
1.3 JUSTIFICATIVA DO ESTUDO 
A concentração total de homocisteína plasmática normal varia de 5 a 15 μmol/L em 
jejum. Kang e cols25 classificaram a hiperhomocisteinemia como: moderada: entre 16 a 30 
μmol/L; intermediária: > 30 a 100 μmol/L e grave: >100 μmol/L. No entanto, não está 
estabelecido um nível crítico de homocisteína a partir do qual ocorre aumento do risco de 
trombose. O consenso europeu26, realizado em 2003, sobre o uso clínico racional de 
homocisteína, ácido fólico e vitamina B12, considerou que começando com uma 
concentração de homocisteína plasmática de aproximadamente 10μmol/L, o risco de 
aumento de tromboses segue uma relação linear do tipo dose-resposta, com nenhum nível 
limite específico. 
As deficiências nutricionais em cofatores vitamínicos (ácido fólico, vitamina B12 e 
vitamina B6) podem levar a hiperhomocisteinemia. Correlações negativas entre vitamina 
BB12, ácido fólico e vitamina B6 e dosagem plasmática de homocisteína podem ser 
observadas em pessoas normais . Concentrações plasmáticas inadequadas de uma ou mais 
vitaminas do complexo B são fatores contribuintes em aproximadamente dois terços de 
todos os casos de hiperhomocisteinemia . 
27
28, 29
A concentração plasmática de homocisteína aumenta com a elevação da creatinina, 
tanto que na insuficiência renal, esses níveis podem chegar a quatro vezes o nível normal30. 
A hiperhomocisteinemia tem sido também relatada em pacientes com anemia 
perniciosa. Em um estudo com 434 pacientes com deficiência de cobalamina, 
aproximadamente 96% apresentavam concentrações plasmáticas de homocisteína três 
desvios padrões acima da média31. 
Alguns tipos de carcinomas, incluindo de mama, ovário e pâncreas apresentam 
níveis elevados de homocisteína plasmática, sugerindo uma inabilidade das células 
tumorais proliferativas em metabolizar a homocisteína endógena.32 Após quimioterapia 
esses níveis decrescem. 
6 
 
Certas drogas podem elevar as concentrações plasmáticas de homocisteína33. O 
metotrexate depleta os folatos, o co-substrato de metionina sintetase, causando um 
aumento transitório da concentração da homocisteína plasmática.34 A fenitoína, 
ciclosporina, corticóides e trimetropim também interferem com o metabolismo dos folatos 
e podem causar uma moderada elevação da homocisteinemia35. 
O tabagismo também interfere nessa síntese, os fumantes apresentam níveis mais 
baixos de vitamina B6 e são mais propensos à patologia cardiovascular36. 
Uma meta-análise realizada em 1995 estimou que 10% do risco de doença 
cardiovascular na população em geral é atribuído à homocisteína, relatando que o aumento 
de 5 μmol/l na homocisteína plasmática aumenta o risco de doença arterial coronariana 
tanto quanto o aumento de 20 mg na concentração do colesterol. Eles sugerem que o 
aumento na ingestão de 200 μg de ácido fólico por dia poderia reduzir a concentração de 
homocisteína em aproximadamente 4 μmol/l, contribuindo para redução em potencial do 
risco cardiovascular e sua mortalidade37. 
Den Heijer e cols.38 também demonstraram que uma hiperhomocisteinemia 
moderada é também um fator de risco para o tromboembolismo venoso, e se associado ao 
fator V Leiden, este risco aumenta de três a quatro vezes. 
Níveis circulantes elevados de homocisteína, especialmente em idade avançada, 
têm sido associados ao declínio cognitivo. Em estudos recentes, a doença de Alzheimer e a 
demência, após múltiplos acidentes hemorrágicos cerebrais, têm sido ligados a 
concentrações extremamente elevadas de homocisteína no sangue39.
Um estudo com 49 pacientes com doença falciforme e 16 controles (hemoglobina 
AA) concluiu que o valor médio da concentração da homocisteína sérica é uma vez e meia 
maior na doença falciforme em relação aos controles (p=0,008); os níveis de ácido fólico e 
BB12 não foram diferentes nos 02 grupos, sugerindo que não há associação entre estes 
substratos e o nível de homocisteína; não houve também diferença entre a concentração da 
homocisteína e transfusão recente, porém o número de pacientes transfundidos foi muito 
baixo . 40
Outro estudo avaliou a relação entre acidente vascular encefálico (AVE) e o nível 
sérico de homocisteína em 100 pacientes com doença falciforme; os pacientes foram 
distribuídos em três grupos: 16 com AVE, 44 com repercussões clínicas leves e 40 com 
doença grave (exceto AVE); os níveis de homocisteína no grupo com AVE foram 
significantemente maiores que nos demais grupos (p<0,02) 41. 
7 
 
Estudo em 90 adultos com doença falciforme e 76 controles normais avaliou os 
valores plasmáticos da homocisteína, acido fólico, B12 e creatinina. O nível plasmático da 
homocisteína foi muito maior no grupo de pacientes com doença falciforme (p<0,03), bem 
como a freqüência da elevação da homocisteína foi muito maior nos pacientes com doença 
falciforme (20% vs 3% p<0,0005). Porém, não houve associação entre nível de 
homocisteína com o acido fólico e B12. Mais importante foi a associação do aumento 
sérico da creatinina com a hiperhomocisteinemia nos pacientes (P < 0.0001) e a análise de 
regressão logística mostrou que somente a creatinina é um preditor significativo da 
homocisteína na doença falciforme (P = 0.01)42. 
Pacientes com doença falciforme têm uma medula óssea hiperativa como 
mecanismo compensatório da hemólise crônica. Esta eritropoese muito elevada aumenta a 
demanda de ácido fólico e de vitamina B12, e pode acarretar carência destas vitaminas, 
especialmente do ácido fólico, cujas reservas se esgotam em poucos meses, caso não haja 
reposição1. 
Pacientes com doença falciforme são orientados a ingerir, em média, 5mg de ácido 
fólico diariamente, para manter uma eritropoese eficaz e reduzir as chances de 
desenvolver deficiência de ácido fólico, que pode agravar a anemia. Porém, as condutas 
médicas são variáveis e fatores como desabastecimento do medicamento, esquecimento do 
paciente/familiar, aumento da hemólise por complicações da doença e dose inadequada 
podem contribuir para a deficiência de ácido fólico. Quanto à vitamina B12, por ter 
reservas que se esgotam em anos, não é prescrita de rotina, assumindo-se que uma dieta 
balanceada repõe as necessidades diárias. 
Como os mecanismos biológicos reguladores desviam os substratos 
prioritariamente para funções mais nobres, a vitaminas B12 e o ácido fólico devem ser 
consumidos prioritariamente na eritropoese, portanto, poderá haver redução da 
biodisponibilidade destas vitaminas para o ciclo de depuração da homocisteína43, com 
conseqüente elevação da homocisteinemia em pacientes com doença falciforme44. 
Por muito tempo tenta-se correlacionar a gravidade da vaso-oclusão na doença 
falciforme com alterações genéticas nos haplótipos e no Sistema HLA45, porém, nenhum 
estudo foi definitivamente conclusivo. Como ainda há respostas a serem dadas, o acúmulo 
sérico da homocisteína, como fator de risco para a crise vaso-oclusiva, é uma hipótese a 
ser testada. 
8 
 
1.4 OBJETIVOS 
1.4.1 ObjetivoGeral 
Avaliar a associação entre a homocisteinemia e a ocorrência de crise vaso-oclusiva 
em pacientes com anemia falciforme. 
1.4.2 Objetivos Específicos 
Avaliar a relação entre a homocisteinemia e a concentração sérica de ácido fólico 
em pacientes com anemia falciforme. 
Avaliar a relação entre a homocisteinemia e a concentração sérica de vitamina B12 
em pacientes com anemia falciforme. 
 
9 
 
 
 
 
 
 
2- PACIENTES E MÉTODOS 
 
Estudo clínico caso controle, realizado no HEMORIO, hospital público do Rio de 
Janeiro, especializado no atendimento (ambulatório, emergência e internação) de 
pacientes com doenças hematológicas. O cálculo amostral foi baseado em 1600 pacientes 
com anemia falciforme matriculados no HEMORIO. Foram estudados dois grupos de 
pacientes com anemia falciforme: o grupo controle foi formado por 105 pacientes 
consecutivos, sem história de crise vaso-oclusiva no último mês, atendidos no 
ambulatório e o grupo caso foi composto por 53 pacientes consecutivos, em crise vaso-
oclusiva, atendidos na emergência. 
O diagnóstico clínico da crise vaso-oclusiva aguda – crise álgica, síndrome 
torácica aguda, seqüestro esplênico, priapismo e/ou acidente vascular cerebral - foi feito 
pelo médico da emergência e confirmado pela pesquisadora deste estudo. A crise álgica 
foi caracterizada por dor aguda, contínua que não reduziu com uso domiciliar de 
analgésicos. As entrevistas realizaram-se entre os meses de abril e maio de 2005, quando 
foram colhidas as amostras de sangue para dosagem de homocisteína, ácido fólico, 
vitamina B12 e de hemoglobina. 
Um questionário (anexo 1) foi aplicado para registrar dados demográficos, uso de 
hidroxiuréia, a qual tem efeito direto no mecanismo fisiopatológico da doença falciforme, 
atuando não só no aumento da síntese de hemoglobina fetal, como também promovendo 
diminuição no número dos neutrófilos e das moléculas de adesão dos eritrócitos, 
contribuindo, assim, diretamente para a diminuição dos fenômenos inflamatórios e de 
vasoclusão1; transfusão de concentrado de hemácias nos três meses que antecederam a 
inclusão no estudo. Foi também avaliada a suplementação oral de ácido fólico e de 
vitamina B12. Aos pacientes da emergência ainda foram incluídas questões sobre a 
localização anatômica da dor. 
Foram critérios de inclusão, pacientes de ambos os sexos, com mais de dois anos 
de idade e com hemoglobinopatia SS. Foram excluídos pacientes com outras 
hemoglobinopatias associadas à hemoglobina S, pacientes com hipertensão arterial, em 
10 
 
uso de ciclosporina, corticóides, fenitoína, metotrexato e trimetroprim, pois estes 
medicamentos aumentam a homocisteína sérica e mulheres grávidas, devido às alterações 
hormonais, que interferem na homocisteinemia. No grupo da emergência foram excluídos 
pacientes com suspeita de infecção (úlcera de perna infectada, pneumonia etc), para evitar 
a inclusão de paciente sem vaso-oclusão. 
A dosagem de homocisteína foi realizada no soro, pela técnica de Imunoensaio de 
Fluorescência Polarizada (FPIA - AxSYM, Abbot Diagnostics, Illinois, EUA), no Serviço 
de Laboratórios do HEMORIO. O ácido fólico e a vitamina B12 foram dosados por 
quimioluminescência indireta (ADVIA Centaur - Bayer Healthcare LLC / Bayer 
Corporation, Seattle, EUA) no laboratório Bronstein/RJ. Foram considerados normais, 
para análise dos resultados, valores abaixo de 15 μmol/L para a homocisteinemia, acima 
de 5,38 ng/mL para o ácido fólico e acima de 382 pg/mL para a vitamina B12. 
Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (anexo 
2) para participarem do estudo e o projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa 
do HEMORIO. 
 
 
 
 
11 
 
2.1 TESTES ESTATÍSTICOS 
As análises descritivas das variáveis categóricas foram reportadas em percentual e 
as contínuas pela média e desvio padrão. Como medida de associação foi utilizada o Odds 
Ratio e a significância estatística pelo intervalo de confiaça de 95%. A correlação de 
Spearman foi utilizada para avaliar a relação entre variáveis contínuas. O teste qui-
quadrado foi utilizado para comparar variáveis categóricas e o teste exato de Fisher para 
resultados < 2. 
Para comparar médias foi utilizado o teste T, quando as variáveis numéricas 
tinham distribuição normal ou teste não paramétrico de Wilcoxon rank-sun, quando não 
havia distribuição normal. O teste de Kruskal-Wallis rank sum foi utilizado para analisar 
a significância estatística entre variáveis categóricas e uma variável numérica, quando 
esta não tinha distribuição normal. O teste de Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para 
análise de mais de duas variáveis, quando a variável contínua não tinha distribuição 
normal. 
Em todas as situações foi considerado p < 0,05 como estatisticamente 
significativo. Os programas SPSS e Excel foram utilizados para análises descritivas e de 
inferência. 
 
12 
 
 
 
 
 
3. RESULTADOS 
 
A tabela II apresenta a distribuição da amostra segundo o gênero; não houve 
diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos. 
TABELA II – Distribuição da amostra segundo o gênero. 
 Casos (n=53) 
(com vaso-oclusão) 
Controles (n=105) 
 (sem vaso-oclusão) 
p1
Sexo n % n % 
Feminino 24 45% 60 57% 0,21 
Masculino 29 55% 45 43% 
1-Teste chi-quadrado de Pearson com correção de Yates. 
A tabela III apresenta a média e o desvio padrão das variáveis numéricas: idade, 
homocisteina, ácido fólico, vitamina B12 e hemoglobina. 
TABELA III: Média e o desvio padrão das variáveis numéricas: idade, 
homocisteína, ácido fólico, vitamina B12 e hemoglobina. 
 
Casos (n=53) 
 (com vaso-
oclusão) 
Controles (n=105) 
(sem vaso-
oclusão) 
p 
Idade (anos) 25 + 15 19 + 12 0,0041
Homocisteína 
(μmol/L) 
7,2 + 2,9 6,9 + 2,7 0,621
Ácido fólico (ng/L) 10 + 6,4 10 + 6,8 0,831
Vitamina B12
 
(pg/mL) 
386 + 171 362 + 136 0,491
Hemoglobina (g/dl) 7,2 + 1,7 8,2 + 1,3 02
1- Teste de Wilcoxon rank-sun 
2- Teste T padrão 
13 
 
A tabela IV apresenta os valores mínimo, 10 quartil (Q1), mediana (Q2), 30 quartil 
(Q3) e o máximo das varáveis numéricas: idade, ácido fólico, vitamina B12 e 
hemoglobina. 
TABELA IV: Valores: mínimo, 10 quartil (Q1), mediana (Q2), 30 quartil (Q3) e o 
máximo das varáveis numéricas: idade, ácido fólico, vitamina B12 e hemoglobina nos 
dois grupos. 
Crise vaso-oclusiva 
(n=53) 
Sem crise vaso-oclusiva (n=105) 
Min Q1 Q2 Q3 Max Min Q1 Q2 Q3 Max 
Idade (anos) 
2 17 22 36 58 2 12 17 25 59 
Homocisteína 
μmol/L 
2,12 4,8 6,55 9,78 13,08 2,6 5,14 6,46 8,21 15,7 
Ácido fólico ng/L 2 5 8,1 16 20 1,6 5,4 8,6 13,4 20 
BB12
 pg/mL 171 271 335 464 930 164 276 319 436 999 
Hemoglobina g/dl 3 6,2 7,2 8,1 11,8 5,2 7,4 8,1 9,1 12,1 
Conforme recomendado pelo grupo do consenso europeu, quando se fez o corte em 
10μmol/L, a freqüência de homocisteína >10μmol/L ocorreu em 25% (n=13) dos casos da 
emergência e em 10% (n=11) dos controles ambulatoriais (OR 2,78; IC 95% 1,78 to 7,35; 
p=0,037). A média e desvio padrão do ácido fólico e da vitamna B12 nos pacientes com 
homocisteína >10μmol/L estão apresentadas na tabela V. 
TABELA V – Média e desvio padrão dos pacientes com homocisteína >10μmol/L. 
 Casos com homocisteinemia 
>10 μmol/L (n=13) 
(com crise vaso-oclusiva) 
Controles com homocisteinemia 
> 10μmol/L (n=11) 
(sem crise vaso-oclusiva) 
p 
Ácido fólico 
(média+ DP) 
6,4+ 5,1 5,0+ 2,5 0,4 
Viatmina B12 
(média+ DP) 
353+ 103 291+ 91 0,1 
As correlações entre o nível sérico de hemocisteina e as variáveis idade, ácido 
fólico e vitamina B12 estão mostradas respectivamente nas figuras 2, 3 e 4 , tanto no total 
da amostra, como em cada grupo. 
14 
 
 
0 10 20 30 40 50 60
A ge
0
5
10
15
H
om
oc
is
te
in
e
 Rho= 0.42; p= 0 
2a 
0 10 20 30 40 50 60
Age
1
5
9
13
H
om
oc
is
te
in
e
 Rho= 0.21; p= 0.13 
2b 
0 10 20 30 40 50 60
Age
0
5
10
15
H
om
oc
is
te
in
e
 Rho=0.53; p=0 
2c 
 
FIGURA 2: Correlação entre o nível sérico de homocisteina e idade, no total da 
amostra (a), nos pacientes em crise vaso-oclusiva (b) e nos sem crise vaso-oclusiva (c). 
 
 
15 
 
3 8 13 18
FOLATO
0
5
10
15
H
O
M
O
C
IS
T0
1
 rho=-0.41; p=0 
3a 
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0
Folate
1
5
9
13
H
om
oc
is
te
in
e
 rho= -0.39; p=0.0047 
3b 
3 8 13 18
Folate
0
5
10
15
H
om
oc
is
te
in
e
 rho= -0.42; p=0 
3c 
 
FIGURA 3: Correlação entre o nível sérico de homocisteina e ácido fólico, no total da 
amostra (a), nos pacientes em crise vaso-oclusiva (b) e nos sem crise vaso-oclusiva (c). 
 
16 
 
0 200 400 600 800 1000
B12
0
5
10
15
H
O
M
O
C
IS
T0
1
 rho=-0.36; p=0 
4a 
0 200 400 600 800 1000
B12.Vitamin
1
5
9
13
H
om
oc
is
te
in
e
 rho=-0.30; p= 0.0301 
4b 
0 200 400 600 800 1000
B12.Vitamin
0
5
10
15
H
om
oc
is
te
in
e
 rho= -0.39; p= 0.0001 
4c 
 
FIGURA 4: Correlação entre o nível sérico de homocisteina e vitamina B12, no total 
da amostra (a), nos pacientes em crise vaso-oclusiva (b) e nos sem crise vaso-oclusiva 
(c). 
17 
 
As correlações entre a idade e o uso de B12 e de ácido fólico estão apresentadas na 
tabela VI. 
TABLELA VI: Correlação de Spearman entre a idade e os níveis séricos de 
vitamina B12 e de ácido fólico. 
 Casos (n=53) 
(com vaso-oclusão) 
Controles (n=105) 
(sem vaso-oclusão) 
Total 
(n=158) 
Idade vs. ácido fólico r= -0,13 
p= 0,32 
r=-0,35 
p= 0,0004 
r=-0,29 
p= 0,0002 
Idade vs. Vitamina B12
r= -0,22 
p= 0,1 
r= -0,2 
p= 0,03 
r= -0,18 
p= 0,02 
A todos os pacientes foi indagado se faziam uso suplementar de ácido fólico e de 
vitamina B12; a tabela VII apresenta o quantitativo de pacientes que faziam uso 
suplementar de ácido fólico e de vitamina B12, em cada grupo. Não houve diferença 
estatisticamente significativa entre os dois grupos, tanto em relação ao uso de ácido fólico 
como de vitamina B12. 
TABELA VII: Freqüência de pacientes em uso suplementar de ácido fólico e vitamina 
BB12 em cada grupo. 
 Uso de ácido fólico Uso de vitamina B12
 Sim Não Sim Não 
 N % N % N % N % 
Casos (n=53) 
(com vaso-oclusão) 45 85 8 15 2 4 43 96 
Controles (n=105) 
(sem vaso-oclusão) 94 90 11 10 6 6 88 94 
p 0,56 1 1 2
1- Teste qui-quadrado de Pearson com correção de Yates 
2- Teste exato de Fisher 
Ao se analisar a associação entre o uso suplementar de ácido fólico e o seu nível 
sérico, verificou-se que a média foi muito menor no grupo que não tomava ácido fólico; na 
emergência 4,7 ng/dl vs 11,2 ng/dl (p=0,007) e no ambulatório 6,1 ng/ml vs 10,5 ng/ml 
18 
 
(p=0,016). Em relação à vitamina B12, o nível sérico também foi menor no grupo que não 
fazia uso regular, sendo de 384 pg/ml vs 449 pg/ml (p=0,06) na emergência e de 335 
pg/ml vs 464 pg/ml (p=0,04) no ambulatório. 
Todos os 53 pacientes em crise vaso-oclusiva (casos) queixaram-se de crise álgica, 
cuja distribuição da localização está apresentada na tabela VIII. Foram também calculadas 
as médias (+ desvio padrão) e as medianas da homocisteina, do ácido fólico e da vitamina 
BB12 para cada localização da crise álgica. Pacientes com dor em membros superiores 
(MMSS) tiveram a média da homocisteína sérica significativamente maior (p=0,0075) e 
médias de ácido fólico e de B12 abaixo do valor de referência. Não houve diferença 
estatisticamente significativa entre as médias de ácido fólico (p=0.56) e de vitamina B12 
(p=0,39) em relação à localização da dor. 
TABELA VIII – Mediana, média e desvio padrão e da homocisteína, do ácido 
fólico e da vitamina B12 em relação à localização da dor, em pacientes com crise 
vaso-oclusiva. 
Homocisteína Ácido fólico BB12
Localização 
da dor 
N % 
Mediana
Média 
+ DP 
Mediana
Média 
+ DP 
Mediana 
Média 
+DP 
MMII 15 28 6,9 7+2,7 7,7 10,7+6,6 315 345+114 
Abdomen 10 19 4,5 5+1,8 13 12+6,4 412 440+220 
Generalizada 10 19 7,7 8,2+2,6 6 8,8+6,7 403 378+123 
Lombar 7 13 6,4 6,2+3 8 11,5+7,4 462 482+215 
Tórax 6 11 6,3 6,9+ 2 6 8,2+6,1 318 390+242 
MMSS 3 6 12,9 12+2 3,8 4,9+3,2 271 255+77 
Cabeça 2 4 11,4 11+0,7 13,4 13,4+7 330 330+137 
A figura 5 mostra gráficos box-plot da relação entre o nível sérico da homocisteína e a 
localização da dor. 
19 
 
Localização da dor
ToraxMMSSMMIILombarGeneralizadaCabeçaAbdomen
H
om
oc
is
te
ín
a
14
12
10
8
6
4
2
0
 
FIGURA 5: Box-plot com a distribuição da concentração da homocisteína 
em relação à localização da dor em pacientes falciformes atendidos na emergência. 
Entre os pacientes da emergência, 12 (23%) referiram uso regular de hidroxiuréia 
e entre os pacientes do ambulatório, 22 (21%) usavam hidroxiuréia; não houve diferença 
estatisticamente significativa entre os dois grupos (p=0,81). A relação entre o uso de 
hidroxiuréia e a média e desvio padrão (DP) da homocisteína está apresentada na tabela 
IX. 
TABELA IX: Uso de hidroxiuréia - média e desvio padrão da 
homocisteinemia em pacientes nos dois grupos. 
Uso de hidroxiuréia Sim Não p1
Casos (média+ DP) 6,4+2,2 7,5+3,1 0,3 
Controles (média+ DP) 6,3+2,2 7,2+2,8 0,2 
1- Teste de Wilcoxon rank-sum 
Entre os pacientes da emergência, 23 (43%) foram transfundidos com concentrado 
de hemácias nos últimos três meses que antecederam o estudo, e entre os pacientes do 
ambulatório, 38 (36%) receberam transfusão; em relação a ter sido transfundido nos 
últimos três meses, não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois 
grupos (p=0,28). Não houve também significado estatístico entre as médias e medianas 
de homocisteína entre casos e controles, em relação a transfusão (p=0,23). 
20 
 
 
 
 
 
 
4- DISCUSSÃO 
 
 
Os pacientes em crise vaso-oclusiva tiveram a média de idade significantemente 
maior que os do ambulatório. Ao se analisar a tabela IV, verifica-se que 75% dos 
pacientes da emergência tinham idade abaixo de 36 anos, enquanto que 75% do 
pacientes do ambulatório tinham idade abaixo de 25 anos, esta deve ser a explicação 
para o achado da maior média de idade nos pacientes da emergência. 
A correlação significativamente positiva entre a idade e a concentração de 
homocisteína no total da amostra e nos pacientes ambulatoriais (figuras 2a e 2c) está de 
acordo com a literatura, onde se verifica que a homocisteinemia aumenta com a 
idade41, ,46 47. Este fato deve-se à associação de baixa ingestão e menor absorção da 
vitamina B12 e de ácido fólico nas pessoas mais velhas48,49. Ao se analisar a tabela VI 
verifica-se uma correlação negativa entre a idade e as concentrações de vitamina B12 e 
de ácido fólico no total da amostra e nos pacientes ambulatoriais, confirmando a 
associação entre a redução dos níveis séricos de ácido fólico e de vitamina B12 a 
medida em que a idade aumenta. Não houve correlação entre a idade e a 
homocisteinemia (figura 2b) entre os pacientes em crise vaso-oclusiva, nem houve 
correlação significativa entre a idade e os níveis séricos de ácido fólico e de vitamina 
BB12 (Tabela VI), portanto, a maior média de idade encontrada nestes pacientes não teve 
relação com estas variáveis – homocisteína, ácido fólico e vitamina B12. 
A hemoglobinemia média estava significativamente menor nos pacientes com 
crise vaso-oclusiva (tabela III), provavelmente, refletindo uma maior hemólise em 
pacientes mais graves50. 
A média da homocisteinemia estava mais alta nos pacientes em crise vaso-
oclusiva, mas sem significado estatístico (tabela III). Trabalhos que compararam o 
nível sérico de homocisteína, em controles normais e em pacientes com doença 
falciforme, encontraram níveis médios mais elevados nos pacientes, Lowenthal39 
encontrou homocisteinemia média de 12,6 μmol/L e Dahr41 de 9,7 μmol/L,. Porém, 
21 
 
todos estes valores estão dentro da faixa de normalidade, devido à suplementação de 
ácido fólico prescrita de rotina39, 41. 
Ao seanalisar os pacientes com homocisteína acima de 10 μmol/L, verificou-se 
que a chance de um paciente em crise vaso-oclusiva ter homocisteína sérica maior que 
10 μmol/L é 2,78 vezes maior que aqueles sem crise vaso-oclusiva. Este resultado não 
foi influenciado pelos níveis séricos de ácido fólico e de vitamina B12, uma vez que não 
houve diferença estatisticamente significativa das médias destas vitaminas entre os dois 
grupos – casos e controles – com homocisteinemia acima de 10 μmol/L (Tabela V). 
Houston40, usando regressão logística, encontrou um OR de 3,5 para ocorrência de 
AVE em pacientes com doença falciforme, quando a homocisteinemia estava acima de 
10,1 μmol/L. O American College of Cardiology propõe intervenção terapêutica em 
pacientes com alto risco para doença coronariana quando a homocisteinemia está acima 
de 10 μmol/L51,52. Por analogia, o paciente com doença falciforme pode ser 
considerado de alto risco para aterotrombose, uma vez que tem lesão endotelial crônica 
e persistente, portanto, homocisteinemia acima de 10 μmol/L pode ser um fator 
coadjuvante para a ocorrência de crises vaso-oclusivas. 
As médias de ácido fólico estavam normais e não houve diferença entre os dois 
grupos (Tabela III). Como descrito na literatura53,54, houve uma correlação negativa 
entre a concentração da homocisteína e o ácido fólico em todos os grupos (Figura 3). 
No entanto, dois trabalhos realizados em doença falciforme não evidenciaram esta 
correlação inversa39,40, pois, em ambos, todos os pacientes tinham o nível de ácido 
fólico bem acima do valor de referência, enquanto que em 25% dos pacientes do 
presente estudo, o ácido fólico abaixo estava < 5,4ng/L (Tabela IV). 
Não houve diferença estatisticamente significativa na concentração média da 
vitamina B12 entre os dois grupos, e nos pacientes do ambulatório, o nível médio da B12 
estava abaixo do valor de referência (Tabela III). 
Houve uma correlação negativa e estatisticamente significativa entre as 
concentrações séricas de homocisteína e de vitamina B12 (figura 4), confirmando que a 
carência de B12 pode acarretar acúmulo de homocisteína27,28. Porém, o trabalho 
realizado por Dahr41 em doença falciforme não evidenciou esta correlação negativa, a 
qual foi atribuída ao fato de que, apenas 10% dos pacientes daquele estudo tinham B12 
abaixo do valor de referência, enquanto que no presente estudo, pelo menos 50% dos 
pacientes apresentaram o nível sérico da vitamina B12 abaixo de 335 pg/mL (Tabela 
22 
 
IV). Este resultado é incomum em trabalhos internacionais55,56, e pode ser um reflexo 
do baixo perfil sócio-econômico dos pacientes falcêmicos brasileiros, que pode 
acarretar déficit no aporte nutricional de vitamina B12
57. Adicionalmente, a não 
suplementação de vitamina B12,
12
12
 preconizada para pacientes com doença falciforme, e a 
recomendação de se evitar a ingestão de carne vermelha, fonte de ferro e B , devido ao 
risco de hemossiderose secundária às transfusões iterativas, podem ter contribuído para 
a baixa concentração sérica de B nos pacientes deste estudo. 
Todos os pacientes da emergência referiram crise álgica como manifestação 
clínica da vaso-oclusão. É interessante observar, que o valor médio e mediano da 
homocisteína estava significantemente mais alto nos três pacientes com dor nos 
membros superiores (figura 5), os quais também tinham a média de ácido fólico e de 
vitamina B12 abaixo do valor de referência (tabela VIII). Apesar de serem apenas três 
pacientes, eles poderiam estar apresentando dor referida de doença coronariana, uma 
vez que há correlação entre a elevação da homocisteína e coronariopatia50,51,58. Não há 
estudos publicados sobre a relação entre coronariopatia e homocisteinemia em doença 
falciforme. 
O uso de hidroxiuréia (tabela IX) não influenciou a concentração de 
homocisteína, porém, esta variável foi incluída no estudo, uma vez que a introdução do 
tratamento com hidroxiuréia proporcionou grande melhora em pacientes de mau 
prognóstico59,60. 
Os resultados obtidos no estudo direcionam para investigação mais detalhada, 
de forma a correlacionar, se mesmo um leve aumento da homocisteinemia é capaz 
provocar lesão do endotélio vascular, contribuindo assim, para a ocorrência de 
trombose, formação de placas de ateroma e conseqüente fator de risco no processo de 
vaso-oclusão na doença falciforme. 
 
23 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5- CONCLUSÕES 
 
 
1. Não houve associação entre a média da homocisteinemia e a ocorrência de 
crise vaso-oclusiva aguda em pacientes com anemia falciforme. 
2. Homocisteinemia acima de 10 μmol/L está associada a uma maior chance 
de vaso-oclusão em pacientes com anemia falciforme. 
3. A homocisteinemia aumentou na medida em que os níveis séricos do ácido 
fólico e da vitamina B12 diminuíram. 
 
 
24 
 
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ANEXOS
ANEXO 1 - QUESTIONÁRIO 
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO 
Está em uso de ciclosporina, corticóides, fenitoína, metotrexato ou 
trimetoprim 
 
Quando esteve na emergência a última vez? ( ) até 01 mês ( ) > 1 mês 
Quando esteve internado a última vez? ( ) até 01 mês ( ) > 1 mês 
Se mulher: Está grávida ( ) Sim ( ) Não 
Tem pressão alta ? ( ) Sim ( ) Não 
No ambulatório: Está sentindo dor? ( ) Sim ( ) Não 
Na emergência: Se tem infecção – úlcera infectada. Infc. urinária, 
pnemonia 
( ) Sim ( ) Não 
 
HOMOCISTEINEMIA NA ANEMIA FALCIFORME - 2005 
1. Número de ordem: 
2. Data da entrevista: 
3. Local da entrevista: ( ) Ambulatório 1 ( ) Emergência 2 
4. Nome 
5. Matricula 6. Sexo ( )M 1 ( )F 2 7. Idade 
8 Faz uso de ácido fólico? ( ) Sim 1 ( ) Não 2 
Caso SIM 
9 Quando foi a última vez que 
tomou? 
( ) hoje 1 ( ) ontem 2 ( ) há 2 dias 3 ( ) ignorado 9 
10. Qual a freqüência de uso? ( )diária 1 ( ) dias alternados 2 ( )1x/semana 3 
( )esporádico 4 ( )outra _____5 
11 Qual a dose diária? 
 
( )1 comp 1 ( )2 comps 2 ( )3 comps 3 
( )outra ___4 ( ) Ignorada 9 
12 Faz uso de vitamina B12? ( )Sim 1 ( )Não 2 ( ) ignora 9 
13 Faz uso de hydrea (hidroxieuréia)? ( )Sim 1 ( )Não 2 ( ) ignora 9 
14 Tomou transfusão de sangue nos últimos 03 meses? ( )Sim 1 ( )Não 2 ( ) ignora 9 
15 Na emergência: Está com dor? 
Caso SIM 
( ) membros SS 1 ( ) membro com úlcera 2 ( ) tórax 3 
( ) abdômen 4 ( ) lombar 5 ( ) cabeça 6 
( ) generalizada 7 ( ) membros II 8 ( ) outra 9 
16 Somente para pacientes na emergência – marcar o(s) dado(s) positivo(s) 
( ) crise álgica - 1 ( ) infecção - 2 ( ) STA -3 
( ) priapismo - 4 ( ) AVE - 5 ( ) seqüestro esplênico - 6 
( ) síndrome mão pé - 7 ( ) necrose da cabeça do fêmur - 8 ( ) ignorada - 9 
( ) outra __________- 10 
Assinatura do entrevistador 
Registros dos testes laboratoriais Data Resultado Obs 
17 ácido fólico 
18 vitamina B12 
19 Hematócrito 
20 Hemoglobina 
21 Homocisteína 
 
 
ANEXO 2 - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO (TCLE) 
(3 vias – paciente, pesquisador e prontuário médico) 
 
O objetivo deste termo de consentimento é pedir a sua permissão para que possamos realizar 
uma entrevista e coletar amostra de 10 ml sangue para dosagem das seguintes substâncias: 
• ácido fólico 
• vitamina B12 
• homocisteína 
Essas dosagens têm a finalidade de realizar um estudo sobre a relação entre a quantidade 
destas substâncias e a ocorrência de acidente vaso-oclusivo em pacientes com anemia 
falciforme. Este estudo está sendo realizado no HEMORIO. 
Este estudo não lhe ocasionará nenhum risco. Não haverá benefícios imediatos para você, mas 
a sua contribuição auxiliará numa melhor compreensão das complicações da anemia 
falciforme e possíveis intervenções futuras no tratamento. Os dados serão armazenados em 
um computador sem identificação, e o seu nome não irá aparecer em nenhuma publicação. 
Os resultados dos exames ficarão no seu prontuário. Caso não queira participar ou se manter 
no estudo, não haverá nenhum prejuízo no seu atendimento no HEMORIO. Este estudo foi 
analisado e aprovado por um Comitê de Ética em Pesquisa em 07 de abril de 2005, e está de 
acordo com a Declaração de Helsinki que regulamenta pesquisas médicas em seres humanos. 
Qualquer dúvida você poderá entrar em contato com o pesquisador Dra. Marília Rugani no 
telefone (21) 22426080 ramal 2142 ou com o Serviço de Desenvolvimento Técnico-científico 
e Educacional do HEMORIO – (21) 22426080 ramal 2141. 
Eu, abaixo assinado, permito a coleta de amostra do meu sangue para o referido estudo e 
entendo que estas informações serão confidenciais e que meu nome não será mencionado em 
nenhuma publicação. 
_________________________________________________________________ 
Nome do Paciente e Responsável (caso seja < 18 anos) - matrícula 
 _________________________________________________________________ 
Assinatura do Paciente/Responsável 
___________________________________________________________________ 
Nome e Assinatura do Responsável pela apresentação do TCLE 
 
Local e Data __________________________ 
 
	dissertaçao capas.doc
	MARÍLIA ÁLVARES RUGANI 
	dissertaçao texto final (Autosaved).doc
	ANEXOS.doc
	 
	 
	 
	 
	 
	 
	 
	 
	ANEXOS ANEXO 1 - QUESTIONÁRIO
	CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
	HOMOCISTEINEMIA NA ANEMIA FALCIFORME - 2005
	Registros dos testes laboratoriais
	Obs