Aula 04 - Resposta inflamatória

Prévia do material em texto

RESPOSTA INFLAMATÓRIA
Georgia Emerick Coelho
Internato cirurgia 2022.2
CONCEITO
Resposta inflamatória representa as alterações sofridas pelo nosso organismo as agressões externas ou a uma invasão de microrganismo
São mecanismos protetores, a inflamação não controlada ou desregulada pode causar morbidade grave e complicações potencialmente fatais
Cirurgia
A resposta inflamatoria está relacionada com os processos de cicatrização e reparo em todos os apectos da operação 
Resposta 
Aguda
Desencadeado rapidamente após lesão ou invasão por microrganismo estranhos
Sinais clinicos da inflamação → calor, dor, rubor, edema
Crônica
Continua por semanas ou meses
Ocorre uma resposta anormal persistente a estímulos normais 
Ocorre de novo ou como continuação da resposta inflamatória aguda
CONCEITO
Imunidade inata
Objetivo: limitar o dano tecidual, combater micro-organismo e celulas tumorais e iniciar a resposta adaptativa
Imunidade adaptativo
COMPONENTES DO SISTEMA IMUNE
IMUNIDADE INATA
Sistema evolucionariamente primitivo
Resposta precoce a invasores patogênicos estranhos e a lesão de tecidos 
Principais componentes
Toll-like, NOD e HMGB1 - responsáveis pela detecção do estímulo nocivo e pela deflagração da resposta imunológica
Macrófagos, neutrófilos, mastócitos e células dendríticas, células NK, sistema do complemento, citocinas, quimiocinas, prostaglandinas, bradicinina, espécies reativas de oxigênio (ROS) e oxido nítrico (ON) - agentes efetores
IMUNIDADE INATA
A ativação é desencadeada por um conjunto diversificado de moléculas que indicam a presença de dano ao hospedeiro -> as moléculas que sinalizam a presença de algo perigoso compartilham uma serie de características bioquímicas reconhecidas e coletivamente são referidas como padrões moleculares associados ao perigo/dano (DAMPS)
DAMPs são derivados do hospedeiro, são chamadas alarminas
DAMPs derivados de micro-organismos patogênicos, são chamados de padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs)
Receptores de reconhecimento padrão (RRPs) -> reconhecimento de DAMPS e inicia a resposta inata
IMUNIDADE INATA
Desenvolvimento evolucionário posterior
As respostas adaptativas são específicas de antígenos 
Responde mais lentamente
Principais componentes: linfócitos T e B 
Resposta
Imunidade humoral (anticorpos)
Imunidade de mediação celular (células T citotóxicas)
IMUNIDADE ADAPTATIVA
Células T 
Podem ser classificadas em vários subtipos, desempenham papeis importantes nas respostas imunes inatas e adaptativas
Células natural killer T, células T helper (Th), CD4 
Th1 são responsáveis por direcionar as respostas imunológicas. Produzem as citocinas pró-inflamatórias, interferon-y e fator de necrose tumoral B 
Th2 implicada na patogênese de atopia e inflamação alérgica, favorecem o crescimento e de diferenciação de células B. Produzem as citocinas interleucina-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13 
IMUNIDADE ADAPTATIVA
IL-6, IL-1, IL-2 e TNF são pró-inflamatórios
Produção de citocinas para mobilizar a resposta imune do hospedeiro a fim de combater a infecção
Aumento da síntese de moléculas de adesão endotelial, aumento da migração e ativação dos neutrófilos, inflamação, febre, leucocitose, destruição tecidual/muscular provocando redução funcional
IL-4, IL-10 e IL-13 são anti-inflamatórios
Inibição de citocinas pró-inflamatórias, redução da atividade citotóxica do macrófago, aumento da proliferação de fibroblastos e endotélio vascular
IMUNIDADE ADAPTATIVA
Células B
São responsáveis pela produção de anticorpos
São mediadores humorais 
IMUNIDADE ADAPTATIVA
LIPOPOLISSACARÍDEOS
Lipopolissacarídeo ou endotoxina é um componente pró-inflamatório da parede celular de bactérias gram – 
Na sepse podem causar febre, hipotensão, leucocitose ou leucopenia, disfunção renal, disfunção pulmonar, dano hepatocelular e acidose metabólica 
RECEPTORES TOLL-LIKE (TLRS)
São sensores localizados na membrana plasmática e endossomos de varias células
Ex: TLR2 reconhece bactérias gram -, TLR5 reconhece o flagelo de certas bactérias, TLR9 reconhece DNA bacterianos, TLRS4 reconhece PAMPs, LPS
NOD são proteínas citoplasmáticas contendo elementos de repetição, ricos em leucina que servem de armação e de detecção e respondem a micróbios estranhos
 NOD1 é ativado por acido diaminopimelio produzido por bactérias gram – 
 NOD2 é ativada por dipeptideo de muramilo produzido por bactérias gram + e –
HMGB1 – proteína de DNA nuclear. Contribui para o desenvolvimento de disfunção de órgãos na sepse 
PROTEÍNAS DE CHOQUE TÉRMICO
Proteínas induzidas durante provocação térmica subletal, inflamação, estresse oxidativo e infecção 
Encontrada no interior da células
Citocinas
Pequenas proteínas ou glicoproteínas secretadas para alterar a função das células-alvo de uma maneira endócrina, parácrina ou autocrina (não são secretadas por glândulas mas produzidas por células agindo individualmente ou como componentes de um tecido)
São capazes de induzir muitos efeitos biológicos diferentes, dependendo do tipo de célula-alvo 
Representadas pelas interleucinas, interferon
Quimiocinas
São pequenas proteínas
Tem a capacidade de recrutar leucócitos para um foco inflamatório por quimiotaxia. Numerosos estímulos pró-inflamatórios, incluindo-se citocinas podem estimular a produção de quimiocinas
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
Capaz de interferir em infecções virais
Principal função é aumentar a atividade microbicida dos macrófagos
Tipos
Interferons tipo I - IFN-α e IFN-β, envolvidos na resposta inata a patógenos virais
Interferon tipo II - INF-y, resposta imune a infecção viral e mediador pró-inflamatório
O tratamento profilático com IFN-y recombinante tem mostrado reduzir marcadamente a frequência de infecções em pacientes com doença granulomatosa crônica 
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
INTERFERONS
IL-1 e TNF são citocinas estruturalmente diferentes, mediadores da resposta inflamatórias
Associadas a síndrome de resposta inflamatória sistêmica, com aumento da contagem de leucócitos circulantes e febre
Ambas as citocinas são capazes de ativar neutrófilos e macrófagos e induzir a expressão de muitas outras citocinas e mediadores inflamatórios
Importantes mediadores de um estado de hipercoagulabilidade na sepse, pela suprarregulação da expressão endotelial de pró-coagulantes
 
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
INTERLEUCINA -1 E FATOR DE NECROSE TUMORAL 
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
INTERLEUCINA -1 E FATOR DE NECROSE TUMORAL 
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
Conhecido por causar febre, ativação de celular T e a resposta da fase aguda
IL-1α e IL-1β
São dois compostos quase idênticos do ponto de vista funcional
IL-1RA 
É biologicamente inativo, funciona como inibidor competitivo que limita os efeitos mediados por IL-1
Desequilibrio entre a produção de IL-1 e IL-1RA pode promover inflamação crônica em certas condições patológicas (ex: doença de Crohn) 
INTERLEUCINA -1 
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
Muitos dos efeitos fisiológicos induzidos por IL-1 ocorrem como resultado da biossíntese aumentada de outros mediadores inflamatórios
Aumenta a expressão da enzima COX-2, levando a produção aumentada de PGE2, NOX
IL-1 induz a enzima iNOS (óxido nítrico sintase) em células de musculo liso vascular e em outros tipos de células
Levando vasodilatação da parede vascular, causa da hipotensão 
INTERLEUCINA -1 
Regulador principal da produção de citocina inflamatória
Causa um aumento de produção macrófagos
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
 FATOR DE NECROSE TUMORAL 
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
 FATOR DE NECROSE TUMORAL 
Neutralizar os efeitos de TNF ou IL-1 beta secretados tem significado eficácia clinica na doença de Crohn e artrite reumatoide 
Infliximabe → anticorpo anti-TNF monoclonal → remissão a longo prazo em pacientes com doença de Crohn
Adalimumabe → anticorpo monoclonal anti-TNF → IL-1Ra recombinante humano forma aprovados para uso de artrite reumatoide
Etanercepte → proteína de fusão TNFR2 → atrite psoriática
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
É encontradaem altas concentrações após lesão tecidual (queimaduras, grandes cirurgias e sepse)
Efeitos
Febre, promoção da maturação e diferenciação de células B e T, promoção da diferenciação de células neurais, estimulação do eixo hipotálamo-pituitaria-adrenal (cortisol e aldosterona) e indução da sintese de proteína da fase aguda por hepatócitos
INTERLEUCINA-6 
Poderoso estimulador de neutrófilos
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
IL-11 é expresso em uma variedade de tipos celulares, incluindo neurônios, fibroblastos e células epiteliais
Efeito
Aumenta produção de plaquetas, inibe proliferação de enterócitos
Aumentam em pacientes com coagulação intravascular disseminada ou sepse 
INTERLEUCINA-11 
INTERLEUCINA-8
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
É expresso por células T e células NK, promove resposta Th1 pelas células T helper 
Aumenta a presença de citocinas pró-inflamatória
INTERLEUCINA-12 
INTERLEUCINA-18 
Age como coestimulante em combinação com IL-12
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
Citocinas inibitórias, anti-inflamatórias ou contrarreguladoras. Servem para modular a produção e os efeitos de citocinas pró-inflamatórias
IL-4 – fator de crescimento da célula B. Ação biológicas que promovem a expressão do fenótipo Th2 e inibe a secreção de citocinas pró-inflamatória
IL-10 – fator inibidor da síntese de citocinas pró-inflamatória. Em pacientes com trauma ou queimadura a produção aumentada de IL-10 tem sido associada a risco maior de infecção grave
IL-13 - relacionada com IL-4
INTERLEUCINA-4, INTERLEUCINA-10 E INTERLEUCINA-13
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
A família de mediadores de TGF-β exerce várias funções na cicatrização de ferida e reparação de tecidos, inflamação e carcinogênese
Níveis baixos → após grande traumatismo estão associados a insuficiência renal e hepática
Níveis aumentado → risco de sepse
MIF é produzido por monócitos e macrófagos e atua de forma autocrina ou parácrina para ativar vários tipos de células durante a inflamação
Os níveis circulantes do MIF são elevados em paciente com sepse 
FATOR DE CRESCIMENTO TRANSFORMANTE-BETA
FATOR INIBIDOR DA MIGRAÇÃO DE MACRÓFAGO
O complemento é um sistema complexo de mais de 30 proteínas plasmáticas 
Funciona em conjunto com as proteínas da coagulação, fibrinólise e sistema cininas para aumentar a resposta aos estímulos patogênicos 
Ativada por meio de 3 vias distintas que convergem para uma via comum:
 Via clássica - ativada pelos complexos de antígeno anticorpo (IgG ou IgM)
Defeitos genéticos resultam em uma suscetibilidade maior a infecção bacterianas causadas por Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae e streptococus pneumoniear
Via alternativa - reconhecimento de certos marcadores de superfície celular bacterianos
Via de ligação a lectina - é ativada pela detecção de açucares de superfície bacteriana, como manose
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
COMPLEMENTO
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
Os produtos ativos mais importantes são as anafilatoxinas C3a e C5a e o complexo de ataque a membrana C5b-C9 que lise de bactérias gram –
C3a - induz a liberação de histamina do mastócitos e causa contração da célula muscular lisa
C5a - liga-se nos neutrófilos e macrófagos e dispara a sinalização intracelular, quimiotaxia
A excessiva ativação do complemento e a atividade desregulada são observadas doenças como esclore multipla, doença de Alzheimer, asma, DPOC, sepse
COMPLEMENTO
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
Composto: tromboxano, prostaglandinas e leucotrienos
São mediadores lipídicos derivados do composto intermediário instável PGG2 (COX1 e COX2)
COX-1 regula a perfusão renal e o controle de sal/H2O, mantém a hemostasia modulando a agregação plaquetaria, preserva a integridade da mucosa gastrointestinal 
COX-2 é uma enzima induzível por vários estímulos, fatores de crescimento e citocinas pró-inflamatórias. Uma vez expressa e ativada promove a formação de PGG2 e PGH2 e várias prostaglandinas e TXA2 (vasodilatação e aumento da permeabilidade microvascular)
AINES = é inibição farmacológica da atividade da ciclo-oxigenase 
EICOSANOIDES
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
Muitas das ações em cascata das citocinas anti-inflamatórias ocorrem como resultado da expressão aumentada de duas enzimas-chave (iNOS e COX-2)
iNOS é principalmente expressa somente após a estimulação de células por citocinas pró-inflamatórias 
ON biológica – vasodilatação, indução da hiperpermeabilidade vascular e inibição da agregação plaquetária 
A produção excessiva de ON como resultado da indução de iNOS em musculo liso vascular é supostamente um fator primordial contribuinte para a perda de tônus vasomotor e resposta a agentes vasopressores em pacientes com choque séptico
ÓXIDO NÍTRICO
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
Monóxido de carbono
Nível tóxico - redução da capacidade de carregar oxigênio da Hb
Níveis baixos - produto do catabolismo da heme, vasodilatação e broncodilatação, inibe a ativação e agregação de plaquetas, efeito antiproliferativo em celular tumorais 
Sulfeto de hidrogênio
Efeito vasodilatador
Espécies de oxigênio reativo
Durante fases de estresse, a produção de ROS pode aumentar drasticamente e superar as defesas antioxidantes normais, levando assim ao chamado estresse oxidativo e causando lesão de células e tecidos
A sepse está associada a estresse oxidativo 
OUTROS
CONTROLE NEUROENDOCRINO
O sistema neuroendócrina desempenha um papel importante na regulação das respostas imunes e inflamatórias 
Corticosteroides 
Cortex adrenal (aldosterona e cortisol) - em reposta ao estresse há um aumento da secreção de cortisol
Glicocorticoides são bloqueadores de amplo espectro e não seletivos dos efeitos pró-inflamatório mediadores. Alem de aumentar a síntese e liberação IL-10
Os glicocorticoides naturais e sintéticos são agentes anti-inflamatórios potentes, modulam a secreção de citocinas e quimiocinas por linfócitos, macrófagos e outros tipos de células 
 
Estudos sugere que não há benefício o uso de corticosteroides em paciente séptico 
CONTROLE NEUROENDOCRINO
Catecolaminas
As catecolaminas, norepinefrina e epinefrina são os principais mediadores neuroendócrinos do eixo simpático-adrenal 
A epinefrina e norepinefrina podem ligar e ativar os receptores b2-adrenergicos em macrófagos e monócitos, secreção suprarreguladora de IL-10 e secreção infrarreguladora de TNF
RESPOSTA INFLAMÁTORIA AO TRAUMA
Fase aguda do trauma
IL produzidas por macrofagos, linfoticos e leucocitos
Monócitos e neutrófilos migram para local da lesão
Monócitos => macrófagos 
Induzindo a reparação da lesão e proliferação celular local
Agentes pró inflamatórios
Maior aderência leucocitária ao endotélio vascular
Ativação de macrófagos e linfócitos
Aumento da capacidade do neutrófilo em gerar radicais livres
Elevação dos níveis de prostaglandinas
Aumento da síntese proteica, lipólise sistêmica
Estimulo a proliferação de células hematopoiéticas 
Incremento na produção de fibroblastos e colágeno
RESPOSTA INFLAMÁTORIA AO TRAUMA
As células endoteliais sintetiza e libera mediadores humorais (fator de ativação plaquetária, IL-1 e prostaglandinas, oxido nítrico, tromboxane), quando ativado sintetiza colagenase permitindo um remodelamento de pequenos vasos e neovascularização 
Facilita o transito de imunocitose e difusão de O2 
Endotelina (ET) - potente vasoconstritor produzido pelo endotélio
Elevado no choque e no trauma e estimula a produção de prostaciclina e óxido nítrico (vasodilatadores)
RESPOSTA INFLAMÁTORIA AO TRAUMA
THANK U
REFERÊNCIA
Sabiston tratado de cirurgia: a base biológica da prática cirúrgica moderna. Courtney M. Townsend ... [et al.] ‑ 20. ed. ‑ Rio de Janeiro : Elsevier, 2019.
Sabiston tratado de cirurgia. Courtney M. Townsend, Jr. ... [et al.] - 19. ed. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2015.
image1.png
image2.svg
 
image3.png
image4.png
image5.png
image6.png
image7.png
image8.png
image9.png
image10.png
image11.png
image12.png