Anatomia Patológica - Princípios da oncologia (parte 3)

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Bruna Thomas – 8º período – XLIV
Saúde Mental
PRINCÍPIOS DA ONCOLOGIA (PARTE 03)
1. BASES MOLECULARES DA
CARCINOGÊNESE EM ETAPAS
Marcas registradas do câncer; tumores malignos passam por longa
sequência de eventos
Cânceres que surgem sem exposição aos carcinógenos (ex: leucemia,
em torno de dez mutações)
Cânceres que surgem com exposição aos carcinógenos: uma única
mutação não é suficiente para produzir o câncer!!! (é fundamental,
mas não é possível que apenas uma mude tudo)
Quantas mutações são precisas para estabelecer tumor totalmente
maligno?
● Ativação do RAS (mais comum): RAS (é como se fosse
um interruptor de luz, se tiver um curto nele, a luz fica
sempre ligada; mutação nele manda estímulo
constantemente para o núcleo)
● Inativação gene RB: regula a divisão celular, por isso está
na categoria supressor de tumor; célula se divide, e se não
precisar mais, o RB fala pra parar; se inativar o RB perde
comunicação de parada.
● Inativação gene p53: ajuda a parar divisão celular se
necessário, chama outros genes de reparo do DNA para
conserto, se não puder consertar, chama outro grupo de
genes (reguladores da apoptose) para eliminar a célula.
● Inativação gene PP2A: proteína fosfatase que quebra o
fosfato; quando tem ativação de genes importantes esse
gene consegue quando as funções estão cumpridas produzir
fosfatase que quebra o fosfato e para esses genes;
● Expressão constitutiva da telomerase: telômero é a ponta
do cromossomo, ele define quanto tempo a célula vive;
quando fica sem telômero, romeu, ativa vias de apoptose;
telomerase reconstitui o telômero
Essas transformações acontecem todas de uma só vez? Não! Ex:
● Sequência adenoma-carcinoma colorretal:
○ Hiperplasia de mucosa
○ Foco de criptas aberrantes
○ Adenoma (>100 criptas alteradas)
○ Adenocarcinoma
2. AGENTES CARCINOGÊNICOS E
INTERAÇÕES CELULARES
Sir Percival Pott (Há mais de 200 anos atrás) → viu que existe
incidência de câncer na pele do escroto causada por fuligem das
chaminés e definiu a fuligem era carcinogênico;
Associação Dinamarquesa de limpadores de chaminés –
trabalhadores deveriam tomar banhos diários
Ação bem sucedida no combate a esse câncer
3. ETAPAS ENVOLVIDAS NA
CARCINOGÊNESE QUÍMICA
A carcinogênese tem múltiplas etapas;
● Iniciação: isoladamente não é suficiente para formar um
tumor
○ Dano permanente ao DNA (mutações)
○ É rápida, irreversível e tem memória
● Promoção: podem induzir tumores somente após iniciação
○ Não afetam o DNA diretamente
○ São reversíveis
○ Não há explicação de como a promoção
acontece, pode ser exógeno, pode ser algo
externo
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Todos carcinógenos químicos são eletrófilos (liberam elétrons
altamente reativos com regiões nucleofílicas, que é rico em elétrons)
→ lesão direta em DNA, RNA e proteínas
4. CARCINÓGENOS E AÇÃO
Ação direta:
● Não requerem transformação metabólica (não produzem
intermediários), a maioria deles são de baixo potencial
● Alguns são importantes por serem quimioterápicos
● Risco de indução de câncer é baixo
● Exemplos: vírus, radiação, produtos químicos
● Ex: síndrome mielodisplásica secundária a quimioterapia,
podem se transformar em leucemia mieloide aguda
(carcinógeno agiu direto no DNA)
Ação indireta:
● Requerem conversão metabólica para se tornar ativo
● Um dos mais importantes: hidrocarbonetos policíclicos
○ Presentes em combustíveis fósseis
○ Formados a partir de gordura animal grelhada ou
assada
○ Presentes em alimentos defumados
● Outro importante carcinógeno de ação indireta:
Benzopireno (formado na combustão em alta temperatura
do cigarro)
A maioria dos carcinógenos requer ativação metabólica
● Quem pode inativar os pró-carcinógenos e seus derivados?
○ Mono-oxigenase derivado do citocromo P-450
○ Quebra intermediário e reduz risco de causas
lesões significativas
● Importante: essas enzimas são codificadas por vários
genes, portanto, existe o papel do POLIMORFISMO
genético, ou seja, a capacidade de gerar um câncer é algo
extremamente individual
○ Quem codifica enzimas que leva produção e
síntese de mono-oxigenase são vários genes; se
tiver um indivíduo com vários genes que fazem
essa codificação, em tese é mais resistente a esse
carcinógeno
○ Pode ter outro indivíduo com menor quantidade
de genes → risco maior.
○ 10% da população branca tem forma induzível de
uma mono-oxigenase derivada do citocromo
P-450 chamada CYP1A1. Para essa parcela da
população, mesmo com baixa carga tabágica, o
risco para câncer de pulmão aumenta 7x.
Alvos moleculares dos carcinógenos químicos:
● Carcinógenos químicos → iniciação preferencialmente no
DNA
● Mutações NÃO são aleatórias, existem “portas de acesso”
no DNA
● Exemplos:
○ Aflatoxina – produzida por Aspergillus sp. e
encontrada em grãos
○ Comuns no Leste Asiático e África
○ Aumento na incidência do carcinoma
hepatocelular (mutação específica TP53)
5. PROMOÇÃO DA CARCINOGÊNESE QUÍMICA
Lembrando: promotores NÃO são mutagênicos, eles estimulam
proliferação celular
CARCINOGÊNESE POR RADIAÇÃO:
Radiações – raios UV, radiação ionizante eletromagnética
Luz UV – cânceres de pele
Radiação ionizante – ocupacional, médica ou acidentes nucleares
Raios ultravioletas:
● Especialmente em indivíduos de pele clara
● Aumento de carcinoma de células escamosas, carcinomas
basocelulares e melanomas (alguns melanomas estão
relacionados ao dano acumulativo, outros LSD - low sun
demeage, baixa exposição, aparece em áreas cobertas)
● Risco depende do tempo de exposição, intensidade e
quantidade de melanina (escudo protetor)
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Cânceres de pele não melanoma – exposição cumulativa ao sol
Melanomas – exposição intermitente ao sol
Espectro solar dividido em 3 faixas (comprimento da onda):
● UVA – 320-400 nm
● UVB – 280-320 nm
○ Formação de dímeros de pirimidina do DNA
○ Distorce a fita da dupla hélice do DNA
○ Impede o pareamento adequado com a fita oposta
● UVC – 200-280 nm
RADIAÇÃO IONIZANTE:
Raios X e gama (eletromagnéticos), raios alfa e beta, prótons e
nêutrons (particulados)
Acidentes nucleares; exposição médica e ocupacional
CARCINOGÊNESE MICROBIANA:
Muitos vírus de RNA e DNA são oncogênicos → são parasitas
intracelulares
Bactérias como H. pylori → induzem lesão inflamatória e reparo
Vírus oncogênico de RNA:
● HTLV-1 (vírus da leucemia de células T humanas)
● É um retrovírus
● Endêmico no Caribe, Japão, América do Sul e África
● Possui tropismo por células T CD4+ (semelhante ao HIV)
● Transmissão: sexual, sangue e amamentação
● Leucemia se desenvolve em 3-5% após 40-60 anos de
latência
Outros vírus oncogênicos de DNA:
● Papiloma vírus humano (HPV) → câncer genital, anal e
cabeça e pescoço
● Epstein Barr vírus (EBV) → linfoma de Burket
● Herpes vírus do tipo 8 (HHV-8) → sarcoma de Kaposi
● Vírus da hepatite B (HBV) → carcinoma hepatocelular
● Poliomavírus → carcinoma de células de Merkel
HPV:
● Pelo menos 70 tipos distintos
● Causam verrugas ou papilomas (benignos)
● Podem causar câncer cervical, anal e cabeça e pescoço
● HPVs de baixo risco (6 e 11) – DNA do HPV mantido na
forma epissomal
● HPVs de alto risco (16 e 18) – DNA do HPV integrado
com o DNA hospedeiro
○ Integração ao DNA hospedeiro é aleatória, mas
gera instabilidade genômica e leva a
superexpressão das proteínas E6 e E7
■ Oncoproteína E6: expressão TERT
(subunidade catalítica da telomerase) e
inibição do p53
■ Oncoproteína E7: inibição do RB
■ Isso inativa supressores tumorais,
aumentam proliferação celular e
inibem a apoptose.
Vírus Epstein Barr:
● Também família do herpes vírus
● Infecta linfócitos B e células da orofaringe
● Células infectadas pelo EBV ganham imortalidade
● EBV na maioria dos indivíduos causa infecção limitada
(Mononucleose infecciosa)
● Paciente propensos têm evasão do sistema imune (Linfoma
de Burkitt ou carcinoma da orofaringe)
Vírus das hepatites B e C:
● 70-85% dos casos de carcinoma hepatocelular
● HBV e HCV se integram ao genoma hospedeiro
● NÃO codificam nenhuma oncoproteína
● Carcinogênese induzidapor inflamação crônica e
reparo/regeneração
Helicobacter pylori:
● Primeira bactéria classificada como oncogênica
● Implicada nos adenocarcinomas e linfomas MALT do
estômago
● Genotoxidade por inflamação crônica e reparo
● Genótipos VacA e CagA
● Linfócitos B da placa de Peyer
○ H. pylori estimula proliferação de linfócitos T
○ Linfócito T estimula proliferação de linfócito B
○ Papel de polimorfismos que regulam essa
proliferação
1ª imagem: adenocarcinoma;
2ª imagem: linfoma MALT
Mensagens finais:
● Carcinógenos diretos NÃO precisam de conversão metabólica, têm
potencial menor de carcinogênese
● Carcinógenos indiretos tem MAIOR relevância clínica,
polimorfismos estão envolvidos na conversão metabólica
● Agentes iniciadores SÃO fundamentais para carcinogênese
● Agentes promotores NÃO SÃO mutagênicos, mas importantes na
proliferação celular
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