Anatomia Patológica - Princípios da oncologia (parte 2)

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Bruna Thomas – 8º período – XLIV
Saúde Mental
Dr. Daniel Cury Ogata
PRINCÍPIOS DA ONCOLOGIA (PARTE 02)
1. EFEITO WARBURG
O efeito Warburg ou glicólise aeróbica é o fenômeno em que células
tumorais convertem a glicose a ácido lático mesmo na presença de
oxigênio, diferentemente das células normais do organismo que
realizam o ciclo de Krebs e a fosforilação oxidativa
● Lembrando que as células saudáveis usam apenas a
glicólise em condições anaeróbicas.
Mesmo com aporte suficiente de O2 → glicose → lactose →
glicólise anaeróbica (gera matéria prima)
Por quê é vantajosa para célula cancerígena?
● Fermentação anaeróbica gera 2 moléculas de ATP por
molécula de glicose
● Fosforilação oxidativa gera 36 moléculas de ATP por
molécula de glicose
Células tumorais de divisão rápida geram substratos intermediários
(síntese de componentes celulares)
18F-fluorodeoxiglicose: derivado não metabólico da glicose, que é captado
por células tumorais
“Nas células cancerígenas a exigência biossintética é rígida, pois
todos componentes celulares (DNA, RNA, proteínas e lipídios)
devem ser duplicados, antes que elas comecem a se dividir.”
Robbins, 2016
Em células normais com necessidade de duplicação, o que ocorre?
● Uma mistura de fosforilação oxidativa e glicólise
anaeróbica
E como acontece essa reprogramação metabólica?
● Por meio de mecanismos genéticos (oncogenes e genes
supressores de tumor)
Importante frisar:
● Mitocôndrias em células que não necessitam de
reprogramação metabólica têm a função de gerar ATPs
● Mitocôndrias em células que necessitam de reprogramação
metabólica têm a função de gerar substratos
Sinalização de PI3K / AKT
● Regula a atividade de transportadores de glicose
● Regula a atividade de diversas enzimas glicolíticas
● Promove desvio de intermediários para biossíntese lipídica
e proteica
Atividade de tirosina quinase receptora
● Transmite sinais de crescimento para o núcleo
● Sintetiza a isoforma M2 de piruvato quinase → catalisa o
último passo da via glicolítica
MYC:
● Gene que ativa fator de transcrição
● Expressão gênica que suportam o metabolismo anabólico e
crescimento celular
● Regulam positivamente várias enzimas glicolíticas
● Regulam a produção de glutamina, utilizada pelas
mitocôndrias
Autofagia:
● Estado grave de deficiência de nutrientes celulares
● Células interrompem seu crescimento
● Praticam canibalismo
2. EVASÃO DA MORTE CELULAR
PROGRAMADA
Bruna Thomas – 8º período – XLIV
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Mutações nos genes que regulam apoptose; célula com lesão
genômica irreparável DEVE morrer
Vias bioquímicas que levam a apoptose
● Intrínseca → mitocondrial
○ Via mais frequentemente desativada no câncer
○ BCL-2 → anti-apoptótico → impede a saída de
citocromo C e outras enzimas mitocondriais
○ BAX→ pró-apoptótico
○ A ligação BCL-2 – BAX torna membrana
mitocondrial permeável
○ Mutação (transtorno na função de determinada
proteína) do BCL-2 → 85% dos linfomas
foliculares
■ Translocação (14;18) (q32q21)
■ 14q32 maioria dos linfomas de Burkitt
● Extrínseca → receptor de membrana (CD95 – Fas)
Gene p53 → mais importante de preservação genômica;
hierarquicamente tem muito poder dentro do dna;
● Conserto de DNA não é simples, se a lesão for pequena e
pegar única fita, consegue fazer reconstrução por meio de
enzimas que fazem colocação das bases nucleotídeos.
● Se ocorrem nas duas fitas, lesão é mais significativa, faz
recombinação homóloga do DNA, pega DNA de célula
vazia, desmonta, usa como molde e por meio disso
reconstrói lesão das duas fitas.
Se os reparadores não conseguirem reparar, essa célula falha
continuará a passar essa informação para frente;
Se o DNA não consegue ser consertado, o p53 pega genes
reparadores da apoptose e pede para eliminar essa célula → ativa a
apoptose → célula morre.
3. ANGIOGÊNESE
“Mesmo que o tumor sólido possua todas anomalias genéticas que
sejam necessárias para transformação maligna, ela não consegue
aumentar mais do que 1-2 mm de diâmetro, a menos que tenha
capacidade de angiogênese.”
Angiogênese é a capacidade de um tumor gerar vasos sanguíneos; O2
só consegue se difundir em diâmetro de 1-2 mm
Dois efeitos da NEOangiogênese:
● 1. Aporte de nutrientes e O2
● 2. Células endoteliais neoformadas estimulam crescimento
de células tumorais (fatores de crescimento derivados da
insulina – IGFs e PDGFs)
Vasos formados na angiogênese NÃO são normais → são permeáveis
e dilatados, tem conexões aleatórias, contribuem para metástases;
Como os tumores em crescimento desenvolvem um suprimento
sanguíneo?
● “O paradigma atual é que a angiogênese seja controlada
por uma ação entre promotores e inibidores de
angiogênese; em tumores angiogênicos, esse equilíbrio se
mostra inclinado em favor dos promotores . ”
Neoplasia maligna no início do desenvolvimento → sem
angiogênese; permanecem in situ ou pequenos por anos ou até
décadas
↑ fatores angiogênicos ou ↓ inibidores angiogênicos
Células tumorais, inflamatórias e/ou estromais do tumor
Proteases – liberam fatores de crescimento fibroblástico
próangiogênico (bFGF), que são armazenados na MEC
Aumento da demanda de O2 pelo tumor gera hipóxia e a hipóxia
estabiliza o HIF1⍺ (fator de transcrição sensível ao O2 ), o qual ativa
a transcrição de citocinas pró-angiogênicas (VEGF e bFGF)
Estímulo ao gradiente angiogênico
Proliferação endotelial e condução em direção ao tumor
Existem drogas atualmente que inibem a angiogênese tumoral:
Bruna Thomas – 8º período – XLIV
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4. INVASÃO E METÁSTASES
“A invasão e a metástase são resultados de interações complexas
entre as células cancerígenas e o estroma normal e são as principais
causas de morbidade e mortalidade relacionadas ao câncer.”
Milhões de células “jogadas” na circulação a cada dia e poucas
metástases são produzidas → exemplo: podem ser detectadas células
tumorais circulantes de pacientes com câncer de mama que não tem e
nem desenvolverão metástases evidentes
O processo metastático é ineficiente; existem pré-requisitos para
doenças metastática
● Expansão clonal, crescimento, diversificação e angiogênese
● Subclone metastático
● Adesão e invasão da membrana basal
● Intravasamento
● Passagem através da MEC
● Interação com células linfóides
● Embolo tumoral
● Extravasamento
● Depósito metastático
● Angiogênese e crescimento
5. INVASÃO DA MATRIZ EXTRACELULAR
Interação entre células e a MEC; existem 2 tipos de MEC →
membrana basal e tecido conjuntivo intersticial.
Formados por colágeno, glicoproteínas e proteoglicanos
Passos da invasão da MEC
● Relaxamento da interação células-MEC
● Degradação da MEC
● Ligação a novos componentes da MEC
● Migração e invasão das células tumorais
“A dissociação das células uma das outras são frequentemente o
resultado das alterações nas moléculas de adesão intercelulares e é o
primeiro passo da invasão.”
● Interações células-células; glicoproteínas (e-caderina)
● Perda da e-caderina – reduz capacidade de adesão e o
tumor se desprende com mais facilidade, facilitando a
invasão.
Em marrom 1ª imagem: moléculas de adesão;
“A degradação da membrana basal e do tecido conjuntivo intersticial
é o segundo passo da invasão.”
Secreção de enzimas proteolíticas
● Metaloproteinases (MMP): degrada proteínas da matriz
extracelular
● Catepsina D
● Ativador de plasminogênio urocinase
“O terceiro passo na invasão envolve as alterações na ligação das
células tumorais a proteínas da MEC.”
● Células epiteliais normais possuem receptores (integrinas),
para laminina da membrana basal, os quais ajudam a
manter as células em estado quiescente
● Perda da adesão leva à apoptose em células normais
● Células cancerígenas evadem apoptose;
“A locomoção é a última etapa da invasão, impulsionando as células
tumorais através da membrana basal degradada e das zonas de
proteólise da matriz.”
● Envolvem proteínas do citoesqueleto de actina
● Movimentos celulares estimulados por citocinas derivadas
do tumor
● Células do estroma também possuem efetores parácrinos de
motilidade celular
6. DISSEMINAÇÃO VASCULAR E INSTALAÇÃODE CÉLULAS TUMORAIS
O ingresso de células neoplásicas na circulação pode:
● Formar agregados homotípicos (células tumorais-células
tumorais)
● Formar agregados heterotípicos
(células-tumorais-plaquetas) → maior sobrevida das
células cancerígenas
● Ativar fatores de coagulação, formando êmbolos
● Ligação a moléculas de adesão como o CD4, presente em
linfócitos T
● CD4 tem afinidade pelo ácido hialurônico do endotélio
venular
“O local em que as células tumorais circulantes deixam os capilares
para formar depósitos secundários está relacionado à localização
anatômica e à drenagem vascular do tumor primário, além do
tropismo do tumor para sítios específicos.”
● Adenocarcinomas prostáticos têm preferência pelos ossos
● Carcinomas broncogênicos têm preferência pela adrenal e
cérebro
● Neuroblastomas têm preferência pelo fígado
Por que?
● Células tumorais podem ter moléculas de adesão expressas
em endotélio de órgãos alvo
● Quimiocinas são determinantes nas metástases para tecidos
alvo
● Tecido alvo pode ser solo infértil. Exemplos: músculos
esqueléticos e baço
7. GENÉTICA MOLECULAR DO
DESENVOLVIMENTO DAS METÁSTASES
Por que somente alguns tumores formam metástases?
● Expansão clonal e geração de subclones
Bruna Thomas – 8º período – XLIV
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● Assinatura metastática (observada em alguns tipos de
câncer de mama)
● Combinação das duas situações acima
● Conceito que existem fatores intrínsecos à célula
neoplásica e ao microambiente tumoral