Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos

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Introdução 
 Para ser efetivo, um fármaco ansiolítico-sedativo, deve reduzir a ansiedade e 
exercer um efeito calmante. O grau de depressão do SNC deve ser o mínimo 
compatível com a sua eficácia terapêutica. 
Um hipnótico deve produzir sonolência, estimulando o início e a manutenção de um 
estado de sono. Os efeitos hipnóticos envolvem uma depressão mais profununciada 
do SNC do que a sedação. 
 Fármacos mais antigos, como os barbitúricos, um aumento da dose pode levar à 
anestesia geral, um aumento maior pode deprimir o centro respiratório e vasomotor 
do bulbo, levando à coma e morte. Já os benzodiazepinicos, possuem efeito teto, 
estando seu efeito limitado a quantidade de substratos disponíveis para ação do 
fármaco, que não aumenta a quantidade de neurotransmissores inibitórios, mas sim 
sua afinidade por seus receptores. 
 
Estrutura Química 
 Consiste em um anel aromático (A), fundido a outro anel, ilustrado como “B”. O 
substituinte 5-Aril (anel C) aumenta a potência, podendo ser substituído por anel de 
cinco 
membros fundido às posições 3 e 4, formando derivado antramicínico. É necessário 
um substituinte na posição 7, como um halogênico ou grupo nitro, para atividade 
sedativo-hipnótico. Grupos 
aceptores de elétrons na posição 7 do anel A realçam a atividade. O grupo 
nitro, por exemplo, no clonazepam, é o responsável pelo aumento da potência 
anticonvulsivante, com efeitos sedativos menos acentuados. Grupos doadores 
de elétrons, grupos substituintes volumosos nessa posição e substituições 
variadas nas demais posições do anel A, reduzem a atividade. Grupos 
aceptores de elétrons nas posições 2’ ou 4’ do anel C aumentam a atividade e, 
em outras posições, a diminuem. A 
substituição na posição 5 do anel B por carbonila, e na posição 4, por grupo 
metílico, dá origem a fármaco antagonista, o flumazenil. 
 
Ácido y-aminobutírico 
 O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC, sendo sintetizado no 
encéfalo, a partir do intermediário 
a-cetoglutarato do ciclo de Krebs, que é transaminado em glutarato pela GABA-T. 
Subsequentemente, o GABA é formado 
a partir do glutamato pela enzima GAD (descarboxilase do Ác.glutâmico); a 
presença de GAD, 
no neurônio, define uma célula que utiliza o 
GABA como transmissor. A marcação imuno-histoquímica da DAG (GAD) é usada 
para mapear as vias do GABA no cérebro. Os 
neurônios GABAérgicos e os astrócitos capturam GABA por intermédio de 
transportadores específicos, removendo, portanto, o GABA após sua liberação. 
O GAT1 é o transportador GABA predominante no cérebro e está localizado 
essencialmente nos terminais nervosos GABAérgicos, em que recicla o GABA. 
O GAT3 está localizado predominantemente nos astrócitos próximos das 
sinapses GABAérgicas. O transporte do GABA é inibido por guvacina, ácido 
nipecótico e tiagabina. A tiagabina também é utilizada para o tratamento de 
epilepsia. O GABA pode ser destruído por uma reação de 
transaminação na qual o grupo amino é transferido para o ácido α-cetoglutarato 
(para produzir glutamato), com a produção de semialdeído succínico e, em 
seguida, de ácido succínico. Essa reação é catalisada pela GABA-transaminase 
(GABA-T), 
uma enzima localizada principalmente nos astrócitos. É inibida pela 
vigabatrina, outro composto usado para tratar a epilepsia. Portanto, o GABA 
intraneuronal 
também é inativado pelo GABA-T, que o converte em semialdeído succínico, porém 
apenas na presença de a-cetoglutarato suficiente. Esse ciclo do GABA serve para 
regular os níveis desse neurotransmissor; por conseguinte, GABA-T é uma enzima 
que atua tanto na síntese quanto na degradação. 
 
Receptor GABAa 
 É um receptor transmembrana multimérico que consiste de cinco subunidades 
organizadas em torno de um poro central. O receptor fica na membrana dos neurônios em 
uma sinapse. O GABA é o ligante endógeno que causa a abertura deste receptor, já que, 
em PH fisiológico, o GABA é encontrado principalmente como um zwitterion, uma molécula 
globalmente neutra em termos de carga elétrica mas possuindo cargas locais devido à 
presença de grupos ionizados. Os aminoácidos podem ligar-se entre si formando uma 
ligação peptídica, e o GABA é encontrado, normalmente, com um grupo carboxila, que é 
ácida, desprotonado e o grupo amino, de caráter básico, protonado, sendo capaz de se 
comportar como acido e base, interagindo com acido e base também. 
Essa característica é importante para boa parte dos aminoácidos pois eles precisam 
interagir uns com os outros de forma tridimensional, dando um formato e angulação que são 
necessários para que as proteínas funcionem. uma vez ligado, o GABA, a receptor-proteína 
provoca mudanças na conformação da membrana, o que acaba promovendo a abertura dos 
poros, a fim de permitir íons cloreto (Cl-) passarem e estabelecerem um gradiente 
eletroquímico. Devido à inversão de potencial do cloreto, na maior parte dos neurônios fica 
perto ou mais negativo do que o repouso membrana potencial, a ativação de receptores 
GABAA tende a estabilizar o potencial de repouso, e pode tornar mais difícil para os 
neurotransmissores excitatórios depolarizar o neurônio e gerar um potencial de ação. O 
efeito obtido é tipicamente inibitório, reduzindo a atividade do neurônio. O canal GABAA se 
abre rapidamente e, portanto, contribui para a primeira parte do potencial inibitório pós-
sináptico 
Os efeitos ansiolíticos dessa classe de fármacos (benzodiazepínicos) são mediados por 
interações alostéricas com o complexo receptor pentamérico benzodiazepina- GABAA, em 
especial aqueles receptores GABAA compostos de subunidades α2, α3 e α5. O principal 
efeito das benzodiazepinas ansiolíticas é aumentar os efeitos inibitórios do 
neurotransmissor GABA. Todos os benzodiazepínicos em uso clínico são capazes de 
promover a ligação deste neurotransmissor, o ácido γ-aminobutírico (GABA), aos receptores 
de GABA do subtipo GABAA , intensificando desse modo as correntes iônicas induzidas 
pelo GABA através desses canais. Como canais iônicos controlados por ligantes, os 
receptores GABAA são pentâmeros de subunidades, contendo, cada uma delas, quatro 
domínios TM, com montagem em torno de um poro central específico para ânions, que se 
dispõem de modo a formar um canal de cloreto completo, As principais formas do receptor 
GABAA contêm pelo menos três tipos diferentes de subunidades: α, β e γ, com provável 
estequiometria de 2α, 2β e 1γ. O IUPHAR/BPS reconhece 19 subunidades singulares que 
formam pelo menos 11 receptores GABAA nativos que podem ser diferenciados em nível 
farmacológico. A combinação particular das subunidades a e y pode afetar a eficácia da 
ligação do benzodiazepínico e a modulação do canal. Muitos fármacos de classe, atuam 
como moduladores alostéricos positivos do receptor GABAA, isto é, atuam em sítios 
distintos do sítio de ligação GABA para modular positivamente a função do receptor, mas o 
tipo mais comum no cérebro é um pentâmero compreendendo duas subunidades α, duas β 
e uma γ (α2β2γ). 
 
Os receptores ligam duas moléculas GABA, na interligação entre uma subunidade α 
e β. Os benzodiazepínicos atuam nos receptores GABAA, onde ligar-se-ão 
diretamente a um local específico distinto do ponto de ligação do GABA. Ao 
contrário dos barbitúricos, os benzodiazepínicos não ativam os receptores GABAA 
diretamente; em vez disso, ele atuam de maneira alostérica, modulando os efeitos 
do GABA. Os benzodiazepínicos e os análogos do GABA ligam-se a seus 
respectivos locais nas membranas cerebrais com afinidade nanomolar. 
Os benzodiazepínicos e os compostos a eles relacionados podem agir como 
agonistas, antagonistas ou agonistas inversos no local de ligação sobre os 
receptores GABAA. Nesse local de ligação, os agonistas aumentam e os agonistas 
inversos diminuem a quantidade de corrente de cloreto gerada pela ativação do 
receptor GABAA. Os agonistas no local de ligação dos benzodiazepínicosdeslocam 
para a esquerda a curva de concentração-resposta do GABA, ao passo que os 
agonistas inversos desviam a curva para a direita. Esses efeitos são bloqueados por 
antagonistas do local de ligação dos benzodiazepínicos. Na ausência de um 
agonista ou agonista inverso, um antagonista para o local de ligação não afeta a 
função do receptor GABAA. Um desses antagonistas, o flumazenil, é usado 
clinicamente para reverter os efeitos de altas doses de benzodiazepínicos. 
 
Interações 
 Devido o efeito depressor dos benzodiazepínicos no SNC, uma interação 
farmacodinâmica perigosa ocorre quando há associação com outros fármacos que 
aumentam o efeito de sedação e podem levar à depressão respiratória, como os 
barbitúricos, os antidepressivos tricíclicos, ou tetracíclicos, os antagonistas dos 
receptores da dopamina, como risperidona, usado no tratamento da esquizofrenia, 
os opióides e os anti-histamínicos. 
 
 As interações farmacocinéticas também contribuem para o aumento dos efeitos 
depressores dos benzodiazepínicos, pois inibem o seu metabolismo hepático, a 
cimetidina, os inibidores da bomba de prótons, o dissulfiram, a isoniazida, os 
estrógenos e os anticoncepcionais orais provocam aumento das concentrações 
plasmáticas de benzodiazepínicos, tais como o diazepam e o clordiazepóxido. 
 
Latência: Benzodiazepínicos são usados para sedação intravenosa durante a realização 
de anestesias regionais ou locais e procedimentos diagnósticos. Seus representantes 
variam em início e duração de efeito. Midazolam, por ter latência em geral mais rápida (pico 
em 2 a 3 min), menor dor à injeção e meia-vida mais curta, é o representante mais 
comumente usado, seguido por diazepam e lorazepam. Duração de efeito depende da dose 
empregada. Porém, após administração em bolo de doses equipotentes de midazolam ou 
diazepam, a recuperação é provavelmente similar, porque ambos têm idêntico padrão de 
redistribuição. Com lorazepam, sedação e particularmente amnésia têm início mais lento e 
duração mais longa. Grau confiável de sedação e amnésia e preservação de funções 
respiratória e cardiovascular são obtidos eficazmente com benzodiazepínicos, em sedação 
moderada. Apesar de sua ampla margem de segurança, função respiratória deve ser 
sempre monitorada durante o uso. Midazolam pode ser empregado isoladamente ou em 
associação a analgésico opioide (fentanila, morfina). Uso da associação é privilegiado em 
procedimentos de duração mais longa, mas aumenta o risco de dessaturação de oxigênio e 
complicações cardiorrespiratórias. Reversores específicos (flumazenil e naloxona) devem 
estar disponíveis durante o procedimento. 
 Midazolam é o agente de escolha para indução, devido ao início de ação mais rápido e 
ausência de complicações venosas. No entanto, em comparação com outros hipnóticos, 
como tiopental e propofol, há maior latência de efeito (de até vários minutos) e recuperação 
mais lenta. Fatores como dose, velocidade de injeção, uso de pré-medicação e de outros 
anestésicos, idade e estado físico (classificação American Society of Anesthesiologists – 
ASA) influenciam a rapidez de ação de midazolam e outros benzodiazepínicos em indução. 
 
CONTRAINDICAÇÕES 
 Benzodiazepinicos não devem ser administrados a pacientes com 
hipersensibilidade a essa classe ou a qualquer excipiente do produto, glaucoma de 
ângulo agudo, insuficiência respiratória grave, insuficiência hepática grave (pois os 
benzodiazepínicos podem levar à ocorrência de encefalopatia hepática), síndrome 
da apneia do sono ou miastenia gravis. Benzodiazepínicos não são recomendados 
para tratamento primário de doença psicótica. Eles não devem ser usados como 
monoterapia na depressão ou ansiedade associada com depressão, pela 
possibilidade de ocorrer suicídio nesses pacientes. 
 
*Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos de idade. 
 
Interações com o álcool: A interação com álcool deve ser levada em 
consideração, podendo ser extremamente grave. A utilização de medicamentos 
ansiolíticos do grupo farmacológico dos benzodiazepínicos. Estes medicamentos 
são considerados bastante seguros, exceto se eles forem utilizados em conjunto 
com outras drogas depressoras do Sistema Nervoso Central (SNC), como o álcool 
ou calmantes. Observa-se que tanto os benzodiazepínicos quanto o Álcool são 
considerados substâncias psicolépticas, e ambas atuam modulando, indiretamente, 
a passagem de cloro através dos receptores GABA para o interior das células 
nervosas, o que as torna hiperpolarizadas e dificulta a comunicação neuronal, 
diminuindo o ritmo de atividade do SNC. Portanto, o Álcool pode potencializar a 
ação do benzodiazepínico. Acredita-se que a interação entre essas duas 
substâncias pode realmente ser prejudicial para o indivíduo, porque diminui 
drasticamente a atividade do SNC, podendo causar um acentuado 
comprometimento das funções psíquicas e a diminuição da atividade dos sistemas 
cardiovascular e respiratório, o que pode levar à acidentes, problemas de são de 
diversos e em casos extremos, atua ao coma e á morte. 
 
Insuficiência hepática: Os benzodiazepínicos podem contribuir para a ocorrência de 
episódios de encefalopatia hepática em pacientes com insuficiência hepática grave. Deve-
se ter especial cuidado ao administrá-los em pacientes com insuficiência hepática leve a 
moderada. Usando como exemplo o diazepam, durante seu metabolismo, o seu principal 
metabólito, DMDZ depende das isoenzimas do citocromo P450, CYP3A4 e CYP2C19. Os 
moduladores dessas enzimas podem levar a alterações na disposição e efeitos de 
diazepam. São observadas fortes interações com compostos que afetam simultaneamente 
as vias metabólicas oxidativas de diazepam; os efeitos moderados só ocorrem, mesmo com 
inibidores fortes, se eles afetam apenas uma das vias metabólicas de diazepam. Os 
inibidores de CYP3A4 e CYP2C19 diminuem a taxa metabólica e podem levar a 
concentrações mais elevadas do que o normal de diazepam e do metabólito desmetill e, 
consequentemente, aos efeitos sedativos e ansiolíticos aumentados / prolongados. Tais 
mudanças podem exacerbar os efeitos de diazepam em pacientes com sensibilidade 
aumentada, por exemplo, devido à sua idade, função hepática reduzida ou tratamento com 
outros medicamentos que prejudicam a oxidação. Os indutores de CYP3A4 e CYP2C19 
podem levar a concentrações inferiores às esperadas e, portanto, a uma falta da eficácia 
desejada. 
 
Efeitos adversos: Os benzodiazepínicos prejudicam o desempenho cognitivo e a memória, 
afetam adversamente o controle motor e potencializam os efeitos de outros sedativos, 
incluindo o álcool. 
 
Buspirona 
Mecanismo de Ação 
 
Serotonina: Para que possamos entender o mecanismo e usos clínicos da buspirona, é 
necessário, antes, dissertar sobre o neurotransmissor serotonina e suas vias. A serotonina 
é um neurotransmissor essencial, que inerva a amígdala, bem como todos os elementos 
dos circuitos CETC, isto é, o córtex pré-frontal, o estriado e o tálamo. Portanto, ela está 
envolvida na regulação tanto do medo quanto da preocupação. Os antidepressivos capazes 
de aumentar os estímulos serotoninérgicos por meio do bloqueio do transportador de 
serotonina (SERT) também se mostram efetivos na redução dos sintomas de ansiedade e 
do medo em todos os transtornos de ansiedade, como TAG, transtorno de pânico, 
transtorno de ansiedade social e TEPT. Esses agentes são os ISRS (inibidores seletivos da 
recaptação de serotonina), assim como os IRSN (inibidores da recaptação de serotonina e 
de noradrenalina) que serão abordados posteriormente. 
 
 
 
Ações dos agonistas parciais de 5HT1A na ansiedade: Os agonistas parciais de 5HT1A, 
como a buspirona, podem reduzir a ansiedade por meio de ações tanto nos autorreceptores 
somatodendríticos pré-sinápticos, quanto nos receptores pós-sinápticos. O início de ação da 
buspirona, como o dos antidepressivos, é demorado.Isso sugere que os efeitos 
terapêuticos estejam efetivamente relacionados com alterações adaptativas distais não com 
ações agudas sobre esses receptores. 
 
A buspirona possui efeitos ansiolíticos seletivos, e suas características farmacológicas 
diferem de outros fármacos sedativos-hipnóticos, como barbitúricos e benzodiazepínicos. A 
buspirona alivia a ansiedade sem causar efeitos sedativos, hipnóticos ou eufóricos 
pronunciados. Ao contrário dos benzodiazepínicos, o fármaco não tem propriedades 
anticonvulsivantes ou miorrelaxantes. A buspirona não interage diretamente com os 
sistemas GABAérgicos. O fármaco pode exercer seus efeitos ansiolíticos ao atuar como 
agonista parcial nos receptores 5-HT1A cerebrais; todavia, possui também afinidade pelos 
receptores dopaminérgcos D2 cerebrais (As funções dos receptores D2 estão mais bem 
elucidadas em relação aos demais receptores dopaminérgicos, já que se trata do principal 
sítio de ligação para praticamente todos os agentes antipsicóticos (como risperidona), bem 
como para os agonistas da dopamina usados no tratamento da doença de Parkinson, por 
exemplo a carbidopa + levodopa). Os pacientes tratados com buspirona não apresentam 
ansiedade de rebote, nem sinais de abstinência com a interrupção abrupta do fármaco. A 
buspirona não é efetiva no bloqueio da síndrome de abstinência aguda resultante da 
suspensão abrupta do uso de benzodiazepínicos ou de outros agentes sedativos-hipnóticos. 
O fármaco tem tendência ínfima ao abuso. Em acentuado contraste com os 
benzodiazepínicos, os efeitos ansiolíticos da buspirona podem levar 3 a 4 semanas para se 
estabelecerem, tornando o fármaco inapropriado para o tratamento dos estados de 
ansiedade aguda. O fármaco é usado nos estados de ansiedade generalizada, porém é 
menos efetivo nos transtornos de pânico, quando o alprazolam seria mais indicado. 
 A buspirona provoca menos comprometimento psicomotor do que os benzodiazepínicos e 
não afeta a capacidade de dirigir veículos. O fármaco não potencializa os efeitos dos 
agentes sedativos-hipnóticos convencionais, do etanol ou dos antidepressivos tricíclicos 
(como bupropiona), e os pacientes idosos não parecem ser mais sensíveis às suas ações. 
Podem ocorrer dor torácica inespecífica, taquicardia, palpitações, tontura, nervosismo, 
zumbido, desconforto gastrintestinal e parestesias, bem como constrição pupilar 
dependente da dose. A pressão arterial pode ser significativamente elevada em pacientes 
recebendo inibidores da monoaminoxidase (MAO), já que a inibição dessa enzima aumenta 
a quantidade de neurotransmissores monoamina, como a serotonina, noreadrenalina e 
dopamina. A buspirona é um fármaco de categoria B para gravidez de acordo com a FDA. 
 
Agonistas dos receptores de 5-HT: Os agonistas dos receptores de 5-HT de ação direta 
têm estruturas químicas amplamente diferentes, bem como diversas propriedades 
farmacológicas (como poderia ser previsto da multiplicidade de subtipos de receptores de 5-
HT. Os agonistas seletivos dos receptores 5-HT1A possui funções, ao se ligarem a esse 
receptor no cérebro, com isso, resultaram em uma nova classe de ansiolíticos, incluindo a 
buspirona e os fármacos de investigação gepirona e ipsapirona. Os agonistas seletivos dos 
receptores 5-HT1B/1D, como a sumatriptana, possuem propriedades singulares, que 
resultam em constricção dos vasos sanguíneos intracranianos, propriedade que os torna 
úteis no tratamento dos ataques agudos de enxaqueca. Diversos agonistas seletivos dos 
receptores 5-HT4 foram desenvolvidos ou estão em fase de desenvolvimento para o 
tratamento de distúrbios do trato GI. 
 Receptores 5-HT1 são predominantemente inibitórios, reduzem atividade de adenilato 
ciclase, diminuem entrada de cálcio ou aumentam efluxo de potássio. Apresentam cinco 
subtipos diferentes. Sub-receptores 5-HT1A são expressos em neurônios do núcleo dorsal 
da rafe, mas também estão presentes em áreas do sistema límbico (hipotálamo e amígdala) 
e córtex cerebral. Provocam hiperpolarização por facilitarem abertura de canais para efluxo 
de potássio. Representam potenciais alvos de medicamentos ansiolíticos, como o faz seu 
agonista buspirona. Hipofunção desses receptores também foi associada a prejuízo 
cognitivo em esquizofrenia e doença de Parkinson, sugerindo-se que fármacos capazes de 
atuar tanto em receptores 5-HT1 quanto em D2 possam ser úteis para as referidas 
condições. 
 
Os receptores 5HT1A pré-sinápticos na rafe também são aceleradores da 
liberação de dopamina no estriado: Os receptores 5HT1A não apenas podem ser 
pós-sinápticos em todo o cérebro (Figuras 5.15C, 5.16B, 5.16C), mas também pré-
sinápticos nos dendritos e corpos celulares dos neurônios serotoninérgicos na rafe do 
mesencéfalo. Com efeito, o único tipo de receptor de 5HT pré-sináptico na extremidade 
somatodendrítica de um neurônio serotoninérgico é um receptor 5HT1A. Quando a 5HT é 
detectada em receptores 5HT1A somatodendríticos pré-sinápticos em dendritos neuronais e 
no corpo celular, isso ativa um autorreceptor, que produz redução na velocidade do fluxo de 
impulsos neuronais por meio do neurônio serotoninérgico e diminuição da liberação de 
serotonina pelo seu terminal axônico. Acredita-se que a infrarregulação e a 
dessensibilização desses autorreceptores 5HT1A somatodendríticos pré-sinápticos sejam 
de importância fundamental para as ações antidepressivas dos fármacos que bloqueiam a 
recaptação de serotonina. Quando a serotonina ocupa um autorreceptor somatodendrítico 
5HT1A pré-sináptico na rafe do mesencéfalo, onde se localiza, essa ocupação desativa os 
neurônios serotoninérgicos. As vias serotoninérgicas da rafe para a substância negra e para 
o estriado, são, assim, “desativadas” na presença de serotonina nos receptores 5HT1A pré-
sinápticos. Em consequência, a serotonina não é liberada nos receptores 5HT2A pós-
sinápticos dos neurônios nigroestriatais, cuja ativação normalmente iria inibir a liberação de 
dopamina no estriado. A ausência de liberação da serotonina decorrente da estimulação 
dos receptores 5HT1A pré-sinápticos, portanto, faz com que os neurônios dopaminérgicos 
nigroestriatais sejam ativos. Assim, libera dopamina no estriado. Os receptores 5HT1A pré-
sinápticos e pós-sinápticos atuam em conjunto para potencializar a liberação de dopamina 
no estriado, e, quando ambos são estimulados por determinados antipsicóticos atípicos, 
isso teoricamente reduz os SEP.