Melatonina e Ritmos Circadianos

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Melatonina 
 
 
1. A melatonina é sintetizada da 5-hidroxitriptamina, principalmente na glândula pineal, 
da qual é liberada como um hormônio circulante. 
2. A secreção é controlada pela intensidade da luz, sendo baixa durante o dia e alta à noite. 
3. As fibras da retina correm para o núcleo supraquiasmático (“relógio biológico”), que 
controla a glândula pineal por meio de sua inervação simpática. 
4. A melatonina age nos receptores MT1 e MT2 no encéfalo 
5. Agonistas para os receptores da melatonina induzem o sono e apresentam 
propriedades antidepressivas. 
 
 
Existem dois receptores de melantonina bem-definidos (MT1 e MT2 ), que são 
receptores acoplados à proteína G – ambos se ligando à Gi/Go (Inativam adenilato 
ciclase, haverá menor formação de AMP a partir de ATP, consequentemente, 
reduzindo a resposta celular) – encontrados principalmente no encéfalo e na retina, 
mas também em tecidos periféricos. 
 
A secreção de melatonina (em todos os animais estudados, sejam de hábitos diurnos 
ou noturnos) é elevada à noite e baixa durante o dia. Esse ritmo é controlado por 
impulsos da retina, por intermédio de um trato retino-hipotalâmico noradrenérgico 
que termina no núcleo supraquiasmático (SCN; do inglês, suprachiasmatic nucleus) no 
hipotálamo, estrutura frequentemente denominada “relógio biológico”, que gera o 
ritmo circadiano. A ativação dos receptores MT1 inibe o disparo neuronal no SNC e a 
secreção de prolactina pela adeno-hipófise. A ativação dos receptores MT2 altera o 
ritmo circadiano gerado dentro do SNC. A melatonina tem propriedades antioxidantes 
e pode ter uma ação neuroprotetora nas doenças de Alzheimer e de Parkinson. 
 
AGONISTAS DA MELATONINA: A agomelatina é um potente agonista dos 
receptores MT1 e MT2 com atividade antagonista fraca para os receptores 5-
HT2A,2B,2C (potência quase 1.000 vezes mais baixa). Tem meia-vida biológica curta e 
não origina efeitos acessórios associados com outros fármacos antidepressivos. Usada 
para tratar a depressão grave, é normalmente tomada 1 vez/dia antes de dormir e 
pode funcionar por meio da correção de distúrbios do ritmo circadiano, 
frequentemente associados com a depressão. 
 A melatonina é o neurotransmissor secretado pela glândula pineal, que atua 
principalmente no núcleo supraquiasmático (NSQ) para regular os ritmos circadianos. 
A agomelatina, um antidepressivo melatoninérgico, desloca os ritmos circadianos em 
indivíduos deprimidos com atraso de fase. A própria melatonina e os agonistas 
seletivos do receptor de melatonina, como o ramelteon ou o tasimelteon, apresentam 
ações semelhantes sobre o deslocamento dos ritmos circadianos em indivíduos sem 
depressão, mas que tenham atraso de fase (vários adolescentes normais) ou avanço 
de fase (muitos idosos normais) ou naqueles que sofram “jet lag”, devido a mudanças 
dos ritmos circadianos induzidas por viagens. Sabe-se, também, que a melatonina e os 
agonistas seletivos dos receptores de melatonina são hipnóticos efetivos em iniciar o 
sono. 
 A melatonina atua em três locais diferentes, não apenas nos receptores de 
melatonina 1 (MT1) e de melatonina 2 (MT2), mas também em um terceiro local, 
denominado sítio de melatonina 3, que não importa. A inibição de neurônios no NSQ 
mediada pelo MT1 pode ajudar a promover o sono ao diminuir as ações promotoras 
de vigília do “relógio” ou do “marca-passo” circadiano que funciona nesse local, talvez 
ao atenuar os sinais de alerta do NSQ. Isso possibilita o predomínio dos sinais de sono, 
induzindo-o. Acredita-se que a mudança de fase e os efeitos do ritmo circadiano sobre 
o ciclo normal de sono/vigília sejam, principalmente, mediados pelos receptores MT2, 
que transmitem esses sinais ao NSQ. 
 
Agentes melatoninérgicos: Existem vários fármacos diferentes que atuam nos 
receptores de melatonina. A própria melatonina, disponível para venda livre, atua nos 
receptores MT1 e MT2, bem como no sítio de melatonina 3. Tanto o ramelteon quanto 
o tasimelteon são agonistas dos receptores MT1 e MT2 e parecem proporcionar o 
início do sono, mas não necessariamente sua manutenção. A agomelatina não apenas 
é agonista dos receptores MT1 e MT2, mas também antagonista dos receptores de 
5HT2C e 5HT2B, e está disponível na Europa como antidepressivo. O ramelteon é um 
agonista MT1 /MT2 comercializado para a insônia e o tasimelteon, outro agonista MT1 
/MT2, está em fase de testes clínicos. Esses agentes aumentam a qualidade do início 
de sono e, às vezes, são melhores quando usados seguidamente por vários dias. Não 
se sabe se eles ajudam na manutenção do sono, porém induzem um sono natural nos 
indivíduos que sofrem, principalmente, de insônia inicial. 
 
Estudos e Pesquisas: Metanálise de ensaios cínicos com doses e formulações 
variadas de melatonina revelou benefício pequeno em termos de diminuição da 
latência para o sono e aumento do seu tempo total. O subgrupo de pacientes 
constituído por crianças com comprometimento mental e/ou transtorno do espectro 
autista parece obter melhora mais evidente. Contudo, o controle de qualidade dos 
produtos contendo melatonina é incerto. 
 Desenvolveram-se novos fármacos, como os agonistas melatoninérgicos ramelteon, 
tasimelteon, agomelatina e o antagonista da orexina/hipocretina (suvorexanto), dos 
quais agomelatina e suvorexanto estão disponíveis no Brasil. Ensaios clínicos 
controlados por placebo e metanálises, avaliando ramelteon por 6 meses, revelaram 
benefício pequeno em insônia crônica, com sonolência matinal residual como a 
principal reação adversa. Em 2014, a agência americana Food and Drug Administration 
(FDA) aprovou o uso do suvorexanto para tratamento de insônia, com base em eficácia 
e menor latência para iniciar o sono, detectada em ensaios clínicos controlados por 
placebo, de curta duração e patrocinados pelo fabricante. Com esse fármaco, a 
sonolência matinal foi comum. 
 
Interruptor de sono/vigília: O hipotálamo é o principal centro de controle do sono e 
da vigília. Assim, o circuito específico que os regula é denominado interruptor de 
sono/vigília. O ponto “desligado” ou promotor de sono localiza-se no núcleo pré-
óptico ventrolateral do hipotálamo, enquanto o ponto “ligado” – promotor de vigília – 
está localizado no núcleo tuberomamilar (NTM) do hipotálamo. Dois 
neurotransmissores essenciais regulam o interruptor de sono/vigília: a histamina do 
NTM e o GABA do núcleo POVL(núcleo pré-óptico ventrolateral). Quando o NTM está 
ativo e a histamina é liberada no córtex e no POVL, o promotor de vigília está ligado, 
enquanto o promotor do sono está inibido. Quando o POVL está ativo e o GABA é 
liberado no NMT, o promotor de sono está ligado, enquanto o promotor de vigília é 
inibido. O interruptor de sono/vigília também é regulado pelos neurônios 
orexina/hipocretina (são a mesma coisa) no hipotálamo lateral (LAT), o qual estabiliza 
o estado de vigília, e pelo núcleo supraquiasmático (NSQ) do hipotálamo. Este é o 
relógio interno do corpo e é ativado pela melatonina, pela luz e pela atividade, a fim 
de promover sono ou vigília. 
 
OBS: O estimulo luminoso é percebido por fotorreceptores na retina, traduzido em 
sinais elétricos, que são transmitidos pelo nervo óptico até o mesencéfalo, que compõe 
o tronco cerebral, que por sua vez, se comunica com o hipotálamo, onde está o núcleo 
supraquiasmático, que interage com os receptores 5HT2C, que estão localizados não 
apenas na rafe do mesencéfalo e no córtex pré-frontal, onde regulam a liberação de 
dopamina e de noradrenalina, mas também no núcleo supraquiasmático (NSQ) do 
hipotálamo (que recebe o estímulo por meio do trato retino-hipotalâmico e 
responsável pelo ciclo circadiano), no qual esses receptores interagem com receptores 
de melatonina.