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Farmacodermias 
São doenças tegumentares (pele e/ou mucosas) e/ou sistêmicas desencadeadas, direta ou indiretamente, de diferentes maneiras, pelo uso de remédios.
Pode ser designada como uma Reação Medicamentosa adversa (RMA), definida pela OMS como uma reação não intencional causada por medicamentos utilizados em doses usuais para o homem. Tem como subclassificação: 
· Tipo A: previsíveis e dose-dependentes (correspondem a 80%).
· Tipo B: imprevisíveis, ou seja, não dependem da dose de medicação administrada e compreendem as reações adversas de hipersensibilidade e as idiossincrásicas. 
Dentre as RMAs de maior gravidade estão incluídas: a Síndrome de Steven-Johson (SSJ), a Necrose epidérmica tóxica (NET), a Erupção a fármacos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) ou síndrome de hipersensibilidade a fármacos (SHF) e a Pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA).
Suspeitar de RMA quando a clínica, a correlação clinicopatológica, a evolução ou a resposta terapêutica saírem dos parâmetros habituais para a suposta doença. 
Epidemiologia 
 Representam 3 a 6% de todas as admissões hospitalares.
 Dos hospitalizados, 5 a 30% vem apresentar farmacodermia.
 Os que são internados por farmacodermias, adquirem outras em 30% dos casos. 
 São menos frequentes em crianças devido a imaturidade imunológica e a ausência de exposição prévia).
Mecanismos 
· São desencadeados por mecanismos imunológicos e não imunológicos. No primeiro, estão as alergias medicamentosas e no segundo, as interações medicamentosas. Estes últimos são os mais frequentes. 
· A utilização de fármacos costuma desencadear a produção de anticorpos, porém sem expressão clínica. 
	Reações Imunológicas 
	Reações alérgicas 
· Tipo I – anafilática (IgE mediada): pode ser produzida por analgésicos, aminopirina, penicilinas, etc. No caso da penicilina, existem dois determinantes antigênicos haptêmicos, assim, as reações imediatas são causadas pelas determinantes antigênicos minor, e as reações tardia, urticariformes e exantemáticas relacionam-se aos determinantes antigênicos major. 
· Tipo II – citotóxica: a introdução de grupos haptenos na superfície celular torna a célula suscetível a ação citotóxica de anticorpos ou linfotoxinas. Outro mecanismo é a formação de complexos droga-anticorpo-complemento, que se fixam e lisam células, ou a droga lesa a célula, expondo antígenos celulares que desencadeiam o aparecimento de anticorpos. Tem sido encontrada nos casos de púrpura trombocitopênica pelo sedormide. 
· Tipo III – por imunocomplexos: Surge em torno de 14 dia s após a administração do agente ou de soro, caracterizando-se por febre, artralgia, edema, urticas, adenopatias e eosinofilia sanguínea. Formam-se complexos antígeno-anticorpo solúveis que se depositam nos tecidos, produzindo lesões. A lesão cutânea pode ser causada pela fixação e ativação da cadeia do complemento que liberam anafilatoxinas que atuam sobre os mastócitos produzindo degranulação e liberação de histamina ou pela fixação dos complexos antígenoanticorpo associadamente ao complemento nas paredes vasculares, produzindo vasculite. Tem sido relativamente frequente, como no caso da doença do soro pela penicilina.
· Tipo IV – celular tardia: é o dos mais frequentes; é o mecanismo que ocorre em todos os casos de eczemas de contato.
Reações cruzadas 
· Ocorre quando medicamentos diferentes compartilham o mesmo radical, como no caso da sulfa, a fenolftaleína e a anilina que compartilham o anel parafenilenodiamina. A alergia a penicilina tem reação cruzada com cefalosporina em 10 % dos casos. 
	Reações não imunológicas 
	Efeito colateral 
· É decorrente da ação secundária e não terapêutica do medicamento, como no eflúvio anágeno e alopecia secundários ao uso de citostáticos e sonolência pelo uso de anti-histamínicos.
· São sintomas ou sinais decorrentes da ação farmacológica normal da droga não relacionada à finalidade de sua administração. 
Interações medicamentosas 
 São frequentes e ocorrem por meio de 3 mecanismos de interação: 
· Uma substância interferir na excreção de outra: probenecida reduzindo a excreção de penicilina.
· Uma substância inibir ou estimular enzimas importantes na degradação de outra: rifampicina ou griseofulvina diminuindo a eficácia de pílula anticoncepcional, fluconazol potencializando a ação da hidantoína e da Clorpropamida.
· Medicamentos competindo pelo mesmo local, que pode ser o da proteína plasmática transportadora; nesse caso, potencializando o efeito ou o deslocamento do receptor e, portanto, diminuindo a ação do fármaco deslocado. Por exemplo, fenilbutazona ou ácido acetilsalicílico deslocando cumarínocos, causando sangramento; folato administrado concomitantemente com metotrexato reduz a ação deste, por desloca-lo do receptor. 
Distúrbio ecológico 
· É a alteração da flora normal de microrganismos pelo uso de determinados medicamentos.
· Aparecimento de candidíase e diarreia decorrentes de alteração da flora intestinal por uso prolongado de antibióticos. Clindamicina desencadeando quadro de colite pseudomembranosa causada por Clostridium difficile.
Superdosagem 
· Ocorre após ter sido ultrapassado, a curto prazo ou após uso prolongado (efeito cumulativo), o limite de tolerância do organismo à substância. É o que acorre na ingestão acidental ou não de barbitúricos, levando ao coma ou quando a clofazimina causa hipercromia.
· Quando é crônica é denominada efeito acumulativo. 
Idiossincrasia 
· E uma resposta individual peculiar e, às vezes, até paradoxal a uma substância, como sedativos provocando euforia. 
· É um quadro diverso da ação farmacológica da droga.
· Pode ocorrer com dose mínima.
· Não são previsíveis e não se relacionam com a dose.
Intolerância 
· É uma resposta individual exagerada às doses normais da medicação, como ocorre quando a eritromicina causa intolerância gástrica em adultos. 
· São reações de toxicidade com doses normalmente não tóxicas. 
· Pode ocorrer com dose mínima.
· Não são previsíveis e não se relacionam com a dose.
Exantema Agudo 
· É a forma mais comum de erupção cutânea por drogas.
· Pode ser uma farmacodermia distinta ou preceder e completar casos graves como NET e DRESS. 
· Pode ser do tipo morbiliforme ou Escarlatiniforme, caracterizados por máculas e pápulas eritematomas, às vezes urticado e acompanhado de prurido, podendo estar associado a sintomas gerais como febre, artralgia e cefaleia. 
· Tem aparecimento súbito, em geral cerca de 8 dias após o início da droga causadora da erupção.
· Pode desaparecer mesmo com o uso do medicamento devido ao aparecimento dos anticorpos IgM. 
· Exposições subsequentes a droga, pode apresentar o exantema com igual ou maior intensidade ou poderá não ocorrer erupção alguma. 
· As erupções exantemáticas por drogas são causadas por reações de hipersensibilidade tardia mediada por linfócitos T – a droga funga como um hapteno, ligando-se a algum peptídeo, sendo apresentada aos linfócitos T. Com isso, a liberação de citocinas, quimiocinas e outros mediadores pró-inflamatórios provando a inflamação que se exterioriza em exantema. 
· É importante fazer diagnóstico diferencial com exantemas infecciosos como sarampo, rubéola e escarlatina. 
 
SSJ e NET 
· A SSJ e a NET são consideradas espectros opostos de uma mesma doença chamada necrólise epidérmica. 
· Descolamento epidérmico > 10% da superfície corporal – SSJ o Entre 10 e 30% - formas transicionais.
· Descolamento epidérmico > 30% da superfície corporal – NET.
· São caracterizadas por necrose de queratinócitos que resultam no descolamento da epiderme, acometimento mucoso (uretrite, estomatite, balanite, vulvovaginite, conjuntivite, uveíte e até mesmo pan-oftalmia com cegueira subsequente) e por sintomas gerais como febre, mialgias e artralgia. São causados, principalmente, por fármacos como betalactâmicos, anticonvulsivantes aromáticos, sulfonamidas, alopurinol e AINES. 
· A predisposição genética aumenta a chance dessa interação – HLA-B*1502 (carbazepina e sulfa), HLA-B*3801 (lamotrigina), HLA-B*5901 (metazolamina),HLA-B*7301 (AINES-Oxicans) e HLA-B*3802 (sulfametozaxol).
· Pode também ter comprometimento grave de outros órgãos (pneumonites, necrose tubular aguda, etc), levando a morte. Dentre as substancias desencadeadoras tem-se: sulfa, penicilina, pirazolonas, barbitúricos, hidantoína, alopurinol e dipirona. 
· Achados clínicos o Pródromos: sintomas inespecíficos e influenza-simile precedem o acometimento cutâneo.
· Lesões mucosas: podem preceder ou ser simultâneas ao acometimento cutâneo. A mucosa bucal e os lábios estão quase sempre comprometidos e, com menor frequência, a conjuntiva e mucosa ano-genital. Erosões dolorosas dificultam a ingestão de líquidos e alimentos, sendo acompanhadas de hipersalivação. Os lábios apresentam-se recobertos por crostas hemáticas. O processo pode se estender para a mucosa nasal, faringe, laringe e esôfago. O acometimento ocular agudo é muito comum e não há correlação com a gravidade do acometimento cutâneo. A conjuntiva pode apresentar congestão, vesiculação e até erosões com lacrimejamento. O quadro pode evoluir para conjuntivite purulenta com fotofobia, úlceras de córnea, uveíte e panoftalmia. A síndrome do olho seco é a principal sequela, seguida de cicatrizes subconjuntivais, erosões corneanas, triquíase, simbléfaro e perda da visão. 
 
· Lesões cutâneas: iniciam com sensação de ardor ou mesmo dor. A erupção, em geral, inicia-se como máculas eritematosas que acometem inicialmente a face e a parte superior do tronco e pode estender-se por toda a pele, predominando no tronco e na região proximal dos membros. O quadro cutâneo evolui em 2 a 3 dias; algumas vezes em horas ou em até uma semana. As lesões cutâneas individuais são caracterizadas por máculas eritematosas, ou eritematopurpúricas de tamanho e formas irregulares (alvos atípicos), que geralmente vão confluindo, formando extensas áreas de eritema que podem evoluir com bolhas e deslocamento cutâneo. Sinal de Nikolsky pode estar presente. A porcentagem de deslocamento define SSJ, forma de transição e NET. 
 
· Falência cutânea aguda: consequência da extensa necrose epidérmica e resulta em alteração do balanço hidroeletrolítico, com perda de fluido de 3 a 4 litros em um doente com mais de 50% da superfície corporal acometida. A perda de fluidos, proteínas e eletrólitos levam a redução do volume intravascular causando hipovolemia e insuficiência renal. A destruição da barreira mecânica facilita infecções (principal causa de óbito). A alteração na termorregulação leva a febre e calafrios, que refletem alto catabolismo muscular. Ocorre também estado hipermetabólico e alterações no sistema imune da pele. 
· Acometimento de órgãos internos o Sintomas gerais (febre alta) mesmo na ausência de infecção em torno do 10º dia. Intensa dor cutânea e prostração com fácies de sofrimento. o TGI: erosões esofágicas com disfagia e sangramento. Hepatite em 10%. Elevação das aminotransferases (3XLSN). Pancreatite aguda também pode ocorrer. o Vias aéreas: erosões traqueais e brônquicas, além de edema intersticial. 
· Rins: lesão renal aguda com necessidade de diálise. Hiponatremia inicial e hipocalemia.
· Hematológicas: anemia, linfopenia, neutropenia e trombocitopenia. CIVD como complicação evolutiva. 
· Diagnóstico: 
· Parâmetros clínicos: comprometimento de estado geral, febre, intenso ardor cutâneo e grave acometimento mucoso.
· Biopsia da pele lesada com anatomopatológico  Tratamento: 
· Retira precoce da droga suspeita o Terapia de suporte: 
· Manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico e suporte calórico.
· Manipular o paciente em ambiente aquecido (30-32°C) em condições estéreis e evitar trauma cutâneo.
· Anticoagulação profilática e prevenção de úlcera de estresse.
· Controle da dor e ansiedade.
· Cuidados pulmonares o ATB sistêmica: 
- Pesquisa de bactérias e fungos na pele, mucosas, sangue e cateteres.
· Pode ser profilático ou tratamento o Cuidados com as mucosas.
· Acompanhamento com oftalmologista.
· Antissépticos tópicos – nitrato de prata 0,5%.
· Cobrir áreas com gaze do tipo raiom vaselinado ou curativos do tipo hidrogel o Terapia especifica. 
· Corticoterapia sistêmica: pode ser eficaz nas primeiras 48h com a doença ainda em progressão. Após isso, prolonga o tempo de cicatrização, aumenta o risco de sepse por agentes mais virulentos, aumenta a mortalidade e não tem efeito na progressão da doença.
· Imunoglobulina intravenosa: o uso em altas dose (1mg/Kg por 2-3 dias) é promissor, pois inibe a ligação Fas-FasL, interação envolvida no apoptose dos queratinócitos. 
· Principais causas de mortalidade: 
· Septicemia por S. aureus e P. aeruginosa. 
· Edema pulmonar o TEP.
· Sangramento de TGI.
· Evolução: a pele evolui sem cicatriz, mas com alteração na pigmentação. O crescimento ungueal ocorre com distrofia ou anoníquia. As erosões mucosas podem deixar cicatrizes atróficas. 
NET 
· Quadro grave, caracterizado por erupção generalizada, com bolhas extensas e rasas e vastas áreas de necrose epidérmica, lembrando um grande queimado 
· O estado geral é grave, podendo evoluir para óbito.
· Substâncias desencadeadoras: alopurinol, sulfas, pirazolona, barbitúricos, penicilinas, cefalosporinas, paracetamol, aminopirina, salicilatos e outros. 
· Diagnóstico diferencial em crianças com a síndrome da pele escaldada estafilocócica.
 
· Escores de gravidade SCORTEN considera o descolamento da epiderme > 10%, idade > 40 anos, presença ou ausência de neoplasias, frequência cardíaca > 120 bpm, dosagem da ureia > 28 mg/dL, glicemia > 252 mg/dL e bicarbonato sérico > 20 mg/dL como fatores intimamente relacionados com a mortalidade e morbidade dos pacientes acometidos. 
 
DRESS 
· Reação medicamentosa grave, potencialmente fatal.
· Definida pela tríade: febre, erupção cutânea e acometimento de órgãos internos. 
o Forma completa: febre, erupção cutâneo-mucosa extensa, linfonodomegalia, anormalidades hematológicas com eosinofilia e linfócitos atípicos, acometimento hepático e de outros órgãos. 
· Tem acometimento multivisceral.
· Surge em média de 2 a 6 semanas após a exposição da droga.
· Fisiopatogenia multifatorial: exposição a roga, fatores genéticos, alterações nas vias metabólicas de detoxificação, formação de linfócitos T sensibilizados a droga, hipogamaglobulinemia transitória e ativação de infecção viral latente, especialmente herpes. 
· Medicações desencadeantes: anticonvulsivantes aromáticos (Carbamazepina e fenitoína, além de fenobarbital, lamotrigina e ácido valproico, Antimicronbianos (minociclina, trimetrpima, nevirapina, abacavir, PQT da tuberculose), alopurinol, sulfonamidas (dapsona e sulfassalazina).
· Manifestações clínicas: 
· Após 2 a 6 semanas da introdução da droga, inicia febre (alta, em picos), mal-estar acompanhados de faringite e linfonodomegalia cervical. 
· Erupção cutânea e lesões mucocutâneas polimorfas. Inicia com exantema morbiliforme (exantema maculopapular) na face e tronco superior e depois, extremidades. Há edema facial mais proeminente na região periorbitária. Pode evoluir para eritrodermia esfoliativa. Pode haver pústulas foliculares, lesão em alvo e presença de lesões purpuricas. 
 
· Envolvimento mucosos com conjuntivite, tonsilite, faringite e erosões na mucosa labial. 
· Linfonodomegalia pode ser localizada ou generalizada.
· O fígado é o órgão mais frequentemente acomentido, apresentando-se em padrão colestático, misto ou hepatocellular e levar a necrose hepática fulminante, com distúrbios de coagulação e insuficiência hepática (maior causa demortalidade).
· Anormalidades hetológicas como leucocitose com eosinofilia e linfócitos atípicos.
(devido ao maior dano hepático) mononucleose-símile o Acometimento renal desde leve hematúria a nefrite com lesão renal aguda o Outros acometimentos: pancreatite, infiltrados pulmonares, pericardite e envolvimento do SNC, como na síndrome hipereosinofílica. 
· Tireoidite com auto-anticorpos na fase aguda- podendo evoluir para hipo ou hipertireoidismo até 3 anos após resolução do caso. 
· Diagnóstico: 
· Suspeitar de DRESS e seguir investigação de acometimentoem outros órgãos em um indivíduo utilizando medicações sistêmicas com os seguintes sinais e sintomas: 
· Erupção cutânea.
· Febre (38-40° C)  Edema de face.
· Linfonomegalias.
o Critérios RegiSCAR 
· Linfonodomegalia: linfonodos palpáveis > 1 cm em pelo menos dois sítios anatômicos. 
· Morfologia com presença de 2 ou mais das seguintes lesões cutâneas: 
dermatite esfoliativa, edema (especialmente de face e excluindo de mmii), púrpura (exceto mmii) e infiltração.
· Envolvimento de órgãos (1 ponto para cada órgão, no máximo 2 pontos): 
· Hepático: TGP> 2xLSN em 2 datas consecutivas ou bilirrubina direta > 2xLSN e 2 datas consecutivas ou TGP, BT e fosfatase alcalina maiores que 2xLSN.
· Renal: Cr> 1,5 x o valor basal em 2 datas consecutivas e/ou proteinuria > 1g/dia, hematúria ou redução da depuração de creatinina. 
· Pâncreas: amilase > 2xLSN. 
· Pulmão: tosse e/ou dispneia sem outras causas definidas, com exame de imagem demonstrando envolvimento intersticial, alterações no lavado broncoalveolar ou na gasometria. 
· Coração: CPK > 2xLSN, troponina serica > 0,01 mcg/L ou alterações no ECG. 
· Exames complementares: hemograma, TGO, TGP, BT e frações, FA, GGT, Ureia, creatinina, amilase, lipase, CPK, DHL, FAN, hemocultura se picos febris, anticorpos tireoidianos. 
· Tratamento: 
· Retirada imediata da medicação o Não usar ATB ou AINES.
· Nas crises convulsivas, BZP, agudamente, e ácido valproico após resolução da hepatite. 
· Corticoides sistêmicos: 1mg/Kg/dia de prednisona na presença de sinais de gravidade como elevação de TGO/TGP > 5 XLSN ou acometimento de outros órgãos. Retirar lentamente após 6 a 8 semanas. Casos refratários, fazer pulsoterapia com metilprednisolona. 
· Reativação viral: ganciclovir. 
· Internar para monitorar função hepática e renal e para excluir envolvimento de outros órgãos, mesmo nos casos leves. 
PEGA 
· Relacionada a droga e, excepcionalmente, a enterovirose.
· Ocorre febre simultaneamente ou logo após erupção de pústulas não foliculares estéreis sobre áreas eritematoedematosas.
· Inicia na face, axilas e regiões inguinocrurais e dissemina-se para tronco e extremidades superiores. 
 
· Pode atingir mucosas e pode ocorrer lesões do tipo eritema polimorfo, vesículas, bolhas e lesões purpuricas. 
· Há leucocitose com neutrofilia. 
· Diagnóstico diferencial: psoríase pustulosa de Zumbusch 
· Drogas mais relacionadas: antibióticos, betalactâmicos, macrolídeos, penicilinas, cafalosporina, amoxicilina, vancomicina, doxiciclina, BCC, antimalárico, antifúngico e outros.
· Tratamento o Retirada da droga o Corticoides tópico e sistêmico, se necessários. 
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