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Problema 03 - O que está acontecendo comigo? Módulo Manifestações externas das doenças e iatrogenia Referências: 1. https://www.crfsp.org.br/images/arquivos/FARMACODERMIAS_informativo_t ecnico.pdf 2. Petri, Valéria. Dermatologia Prática. Disponível em: Minha Biblioteca, Grupo GEN, 2009. Capítulo 14 - Farmacodermias Objetivo 01) Caracterizar farmacodermias. Objetivo 02) Descrever as apresentações clínicas da farmacodermia (exantema, urticária/angioedema, eritema polimorfo, eritema pigmentar fixo, vasculite por hipersensibilidade, reação fotoalérgica vs fototóxica). Objetivo 03) Destacar as formas graves da farmacodermia: Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e síndrome DRESS. Definição São reações adversas causadas direta ou indiretamente pelo uso de fármacos, independentemente da dose ou via de administração, caracterizadas por lesões localizadas ou disseminadas na pele e/ou nas mucosas. A reação adversa a medicamento é definida pela Organização Mundial da Saúde como “qualquer resposta prejudicial ou indesejável, não-intencional, a um medicamento, que se manifesta após a administração de doses normalmente uti- lizadas no homem para profilaxia, diagnóstico ou tratamento de doença ou para modificação de função fisiológica”. Epidemiologia As reações adversas a drogas são muito frequentes — determinam significativas morbidade e mortalidade e resultam em alto custo socioeconômico. Não há dados seguros sobre a real incidência das reações adversas na população, pois a maior parte das ocorrências não é notificada, não é percebida ou é erroneamente https://www.crfsp.org.br/images/arquivos/FARMACODERMIAS_informativo_tecnico.pdf https://www.crfsp.org.br/images/arquivos/FARMACODERMIAS_informativo_tecnico.pdf diagnosticada. Presume-se que ocorram 5 a 7% de reações adversas a medicamentos em doentes em ambulatório geral e 10 a 20% em doentes hospitalizados. Reações cutâneas adversas potencialmente fatais podem ocorrer em cerca de 0,1% dos doentes hospitalizados. As farmacodermias ocorrem mais frequentemente em mulheres. As crianças são menos atingidas em virtude da imaturidade do sistema imunológico e da falta de exposição prévia suficiente para sensibilizar o organismo aos agentes causais. Indivíduos com idades acima dos 65 anos não apresentam maior risco de alergia medicamentosa, ainda que estejam mais propensos a utilizar maior quantidade de fármacos. Os fármacos que mais frequentemente causam reações cutâneas adversas são: amoxicilina, sulfametoxazol-trimetoprim, ampicilina, cefalosporinas, alopurinol e carbamazepina. Mecanismo de reações São considerados dois tipos de reações adversas a medicamentos: 1. Tipo A — Dose-dependentes e previsíveis — são as mais frequentes, podem ocorrer em qualquer indivíduo e costumam estar relacionadas a ações farmacológicas conhecidas da droga. 2. Tipo B — Dose-independentes e imprevisíveis — compreendem cerca de 10 a 15% de todas as reações adversas e dependem da suscetibilidade individual: intolerância, idiossincrasia e reações de hipersensibilidade. As reações de hipersensibilidade a fármacos podem ser alérgicas ou não-alérgicas: – Reações de hipersensibilidade alérgicas — são dependentes de mecanismo imunológico, mediado por anti- corpos (humoral) ou por células (celular); – Reações de hipersensibilidade não-alérgicas — estão implicados os mecanismos: (1) ativação direta de mastócitos (p. ex., opióides); (2) alteração do metabolismo do ácido araquidônico (p. ex., AAS, dipirona); (3) ativação do sis- tema complemento (p. ex., sulfas, contrastes radiológicos, soros heterólogos); e (4) acúmulo de bradicinina (p. ex., inibidores da enzima conversora da angiotensina). Vários fatores podem coexistir para favorecer reações de hipersensibilidade em indivíduos suscetíveis: medicamentos, infecções, exercícios e alergia à droga podem ser sinérgicos, precipitando ou agravando reações de hipersensibilidade. Manifestações clínicas - Urticária/ Angioedema Aparecimento de lesões elevadas ou pápulas, intensamente pruriginosa, vasodilatação de vasos da pele (urticária) e/ou do subcutâneo (angioedema). Pode ocorrer anafilaxia em torno de 2,5% quando mediada por IgE (reação de Tipo I). O início dos sintomas podem ocorrer em minutos a semanas. - Exantema As reações exantemáticas rubeoliforme, escarlatiniforme e morbiliforme são, geralmente, respostas imunológicas de hipersensibilidade tardia e ocorrem depois de dois a três dias (em pacientes sensibilizados) ou em nove a 10 dias (em pacientes não-sensibilizados). No exantema medicamentoso disseminado, predominam lesões nas faces extensoras, enantema (eritema da mucosa oral), prurido e eosinofilia (no exantema viral ocorre linfopenia). A ampicilina, por exemplo, pode causar reação exantemática até duas semanas depois da exposição inicial. As erupções liquenóides medicamentosas assemelham-se ao líquen plano, clínica e histologicamente. Diferem-se do líquen plano por não respeitarem as localizações preferenciais do líquen plano, por serem simétricas, pela raridade das lesões mucosas e pela apresentação difusa. Nessas reações o medicamento é um hapteno que se combina com uma estrutura epidérmica para formar um antígeno. Como regra, tais rea̧ões ocorrem após longo período de uso do medicamento. - Eritema pigmentar fixo O eritema pigmentar fixo é considerado forma exclusiva de alergia medicamentosa, possivelmente associado à predisposição individual, de caráter genético. É reação adversa comum que aparece como lesões isoladas ou múltiplas, eritêmato-violáceas, arredondadas, de limites precisos, eventualmente urticárias, purpúricas, bolhosas ou erosivas. A designação “fixo” deve-se ao reaparecimento ou intensificação da(s) lesão(ões) quando da reexposição ao agente farmacológico causal. A designação “pigmentar” refere-se à pigmentação residual, que tende a esmaecer com o passar de semanas ou meses. As lesões podem surgir em qualquer parte da superfície corporal, inclusive nas palmas, plantas e mucosas (oral, conjuntival, genital). Costumam ser assintomáticas ou causam prurido e sensação de queimação. Surgem entre 30 minutos e oito horas depois da ingestão do medicamento, em indivíduos previamente sensibilizados. As lesões desaparecem após a suspensão do fármaco causal. O prognóstico é favorável. Qualquer droga pode causar eritema pigmentar fixo, mas algumas são responsabilizadas com maior frequência. - Eritema polimorfo Síndrome que pode acometer pele e/ou membranas mucosas com o aparecimento de lesões em forma de alvo, com dupla tonalidade que podem ter concomitância com lesões purpúricas, vesículas, bolhas e úlceras (multiforme) principalmente em face, dorso de tórax e em extremidades que geralmente são desencadeados por quadros infecciosos e eventualmente por medicamentos. Pode ser dividida em dois grupos, o Eritema multiforme menor (EMm) as lesões afetam principalmente a pele e pouco as mucosas, sendo o seu curso afebril e com conservação do estado geral e o eritema multiforme maior (EMM) possui lesões cutâneas e mucosas mais extensas, ocorrendo alteração do estado geral e possibilidade de acometimento pulmonar, faríngeo e renal, podendo levar a morte. Principais medicamentos: Alopurinol, Anticonvulsivantes, AINES, Barbitúricos, IECA, Antibióticos e Diuréticos tiazídicos. - Reação fototóxica Lesão se assemelha à queimadura de sol, desta forma, as alterações ocorrem predominantemente nas áreas da pele expostas à luz solar (fototoxicidade). Além disso, representa 8% das reações aos medicamentos (fotoalergia). O tratamento consiste em corticosteróides tópicos ou sistêmicos e evitar exposição ao sol. Formas graves da doença - Necrólise epidérmica tóxica (NET) Há descamação aguda da epiderme, acomete geralmente 30% da superfície corporal. Os sintomas evoluem para febre, mal-estar, anorexia, faringite, cefaléia, queimação ocular, e o dorso e nádegas são as primeiras áreas a se destacarem. Nos estágios posteriores, o pacientefica com a aparência de grande queimado, com a constante perda de serosidades, derme desnuda, sangrante e eritemato purpúrica pela liberação de grandes retalhos epidérmicos e com sinal de Nikolsk positivo. A repitelização ocorre depois de semanas, se houver maceração, infecção e pressão o tempo é maior. A grande maioria dos pacientes têm acometimento de mucosa, sendo as principais a orofaringe, olhos, genitália e ânus. Estas alterações podem levar a uma série de sequelas graves, como cegueira, ceratite, erosões da córnea e síndrome sicca secundária. São pródromos da NET: febre, mal-estar geral, conjuntivite palpebral, faringite, manifestações gastrintestinais. Precedida de eritema localizado nas grandes dobras, a necrose epidérmica extensa apresenta-se com bolhas flácidas sero- hemorrágicas e desprendimento da pele em retalhos extensos, conferindo aspecto de grande queimado. As taxas de mortalidade variam entre 30% a 50%. A evolução dos sintomas ocorre de dias a semanas. Tratamento: Hospitalização, reposição hidroeletrolítica, suspensão de drogas não essencial à vida, casos de infecção = uso de antibióticos. - Síndrome de Dress Reação severa com erupções polimorfas disseminadas e envolvimento sistêmico. Caracterizada por febre, rash, disfunção hepática, anormalidades hematológicas e linfadenopatia. Cerca de 10% e poder evoluir para SSJ ou NET. Principais causas de morte são: choque séptico e falência hepática. A RCAM pode continuar mesmo com a retirada da droga. Deve iniciar o uso de corticosteroides sistêmicos. Na piora do quadro clínico outras opções são a Imunoglobulina e Plasmaferese ou a combinação das duas. - Síndrome de Stevens-Johnson Reação Tipo II IgG: caracterizada pela presença de lesões semelhantes ao do EM, porém apresentam máculas purpúricas, frequentemente confluentes, com o sinal de Nikolsk positivo. O eritema acomete área > que 10% da superfície corpórea, em duas superfícies mucosas distintas junto a derme. Em aproximadamente 10 a 30% dos casos há febre, lesões do trato gastrointestinal e na árvore respiratória, alvos são atípicos (não possuem áreas delimitadas), bolhas amplamente distribuídas, pode apresentar um centro necrótico com proeminência no tronco e face. Tratamento: Hospitalização, reposição hidroeletrolítica, suspensão de drogas não essencial à vida, casos de infecção = uso de antibióticos. O uso de corticosteróides é variável ao caso. Diagnóstico e diagnóstico diferencial Não há um critério diagnóstico universal. O diagnóstico é considerado clínico, acompanhado por achados histológicos compatíveis, como apoptose de queratinócitos e necrose eosinofílica da epiderme. A identificação da droga responsável geralmente é difícil, pois os pacientes frequentemente fazem uso de mais de um medicamento. Os diagnósticos diferenciais incluem Eritema multiforme, Síndrome do Choque Tóxico, Síndrome da Pele Escaldada Estafilocócica, Pênfigo Paraneoplásico, Eritrodermias, Doença de Kawasaki. Tratamento O tratamento das farmacodermias está condicionado à exclusão da(s) droga(s) suspeita(s). Pode ser necessário administrar corticosteróide sistêmico para reduzir o processo inflamatório e/ou o prurido, ou anti-histamínico oral para diminuir o prurido. Creme ou loção de corticosteróide (hidrocortisona a 1% duas vezes ao dia) pode ser aplicado nas lesões secas. Compressas úmidas com soro fisiológico (5 a 10 minutos duas vezes ao dia) são úteis para aplicação nas lesões secretantes ou erosivas, para alívio dos sintomas, especialmente nos primeiros dias de tratamento. Na dependência da intensidade do quadro, pode ser necessária aplicação de creme de corticóide de média potência (uma ou duas vezes ao dia durante três a sete dias) ou corticosteróide oral (prednisona 10 a 30 mg/dia durante cinco a sete dias, com redução progressiva) ou uma só dose de corticosteróide injetável de ação lenta (1 frasco IM de acetato de metilprednisolona 40 mg). O tratamento da urticária e da anafilaxia agudas requer interrupção imediata do medicamento suspeito, administração de epinefrina (0,3 a 0,5 ml de solução milesimal) subcutânea, a cada 15 a 20 minutos. As vias respiratórias devem ficar livres e deve ser mantido o acesso venoso. É preciso administrar bloqueadores H1, H2, ou ambos, e glicocorticóides sistêmicos (hidrocortisona ou metilprednisolona EV, nos casos graves, prednisona, 70 mg iniciais com redução de 5 a 10 mg/dia durante duas semanas). Os doentes previamente sensibilizados devem trazer consigo informações sobre os medicamentos aos quais são sensíveis e evitar meios de contraste. Quando não for possível, o doente deve ser medicado com anti-histamínico ou prednisona (1 mg/kg) uma hora antes da exposição ao meio de contraste.
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