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Neurotransmissores Introdução ao sistema nervoso central: O hemisfério cerebral esquerdo é predominantemente analítico, responsável pela escrita e pela matemática. Já o direito, é responsável pela criatividade e pela consciência musical. Células da glia: • Micróglia: origem mesodérmica; células do sistema imune. • Macróglia: astrócitos e oligodendrócitos; origem ectodérmica. ◦ Astrócitos: são apenas 50% do volume cerebral; pode-se dizer que é o terceiro componente da sinapse, além dos neurônios pré e pós-ganglionar, pois limita tudo o que chega até o neurônio. ▪ Tem glicogênio; ▪ Nutre e sustenta os neurônios; ▪ Principal componente da barreira hematoencefálica. Sinapses Elétrica: • Rápida; • Depende de moléculas de adesão, as caderinas, ligadas ao citoesqueleto, formando junções gap; ◦ Células tumorais possuem caderinas fracas, causando fácil desprendimento celular (metástase). Química: • 99% das sinapses; • São 60 neurotransmissores conhecidos, incluindo neuromoduladores; ◦ Neurotransmissor: se forma no local da sinapse; ◦ Neuromodulador: se forma fora do local da sinapse. Tipos de neurotransmissores Aminoácidos: • Glicina; • Glutamato; • GABA; • Aspartato. Aminas: são aminoácidos que perderam uma molécula de CO2, exceto a ACh, que não deriva diretamente de aminoácido. • ACh; • Dopamina; • Noradrenalina; • Adrenalina; • Histamina; • Serotonina. Purinas: • ATP; • Adenosina. Tipos de neuromoduladores De estrutura complexa: • Neuropeptídeos: destaque para a substância P; • Endorfinas: são grandes moléculas relacionadas ao prazer; são também, o neurotransmissor mais importante na sensação de dor; • Colecistocinina (CCK); • Insulina; • Somatostatina. Gasosos: • Óxido nítrico (NO); • Monóxido de carbono (CO): relacionado ao sistema de memória. Glutamato Principal transmissor excitatório. Em excesso, leva a morte neuronal. Receptores de glutamato: • Ionotrópicos: ◦ AMPA: são rápidos e abrem canais de Na+ e K+. ◦ NNDA: são lentos e abrem canais de Ca+2, K+ e Na+. • Metabotrópicos (agem através de proteína G). ◦ Kainato; ◦ GMS (glutamato monossódico): dilata as papilas gustativas; há uma região Caderno de Bioquímica I – Ana Pich com receptores umami na língua; em excesso, é cancerígeno. Gliconeogênese É a formação de glicose a partir de substâncias não glicídicas. Os aminoácidos são muito importantes nesse processo, o principal deles é a alanina. A uréia é excretada pelo rim. Logo, uma insuficiência renal aumenta a ureia no sangue. GABA Ácido gamaminobutírico. Principal neurotransmissor inibitório. A formação do GABA se dá por descarboxilação do ácido glutâmico. Ácido glutâmico → – CO2 → GABA. Receptores GABA: • GABA A: ionotrópico; abre canais de Cl–. Está relacionado ao alcoolismo, pois é potencializado pelo álcool, abrindo mais canais de Cl– ainda. • GABA B: metabotrópicos; abrem canais de K+ indiretamente. Existem medicamentos que potencializam o receptor GABA A, os quais, se ingeridos em conjunto com o álcool, podem levar a morte: • Benzodiazepínicos: ◦ Diazepam; • Barbitúricos: ◦ Clonazepam; ◦ Alprazolam; ◦ Bromazepam; ◦ Fenobarbital (o mais famoso) (Gardenal, Edhanol); ◦ Primidona (Mysoline); ◦ Pentobarbital (Hypnol). A duração da ação do fármaco está relacionada à sua passagem pela barreira hematoencefálica. Glicina Neurotransmissor inibitório. Estricnina é um veneno que estimula a contração na placa motora. Acetilcolina Único neurotransmissor que não deriva diretamente de aminoácido. A acetilcolinesterase (AChE) é responsável por degradar a ACh. Os principais agrotóxicos inibem a AChE. São eles carbamatos e organofosforados. DL 50: dose letal para 50% dos indivíduos. Quanto menor a DL 50, mais tóxico o composto. O malation é o organofosforado mais famoso: DL 50 de 100 mg/Kg de peso. O produto que mais possui agrotóxicos é o pimentão. Nossa região tem grande produção de fumo. A lei exige que todo agricultor que trabalha com agrotóxicos faça a dosagem de AChE a cada 6 meses. Os organofosforados inibem a AChE de forma irreversível. São sinais típicos da intoxicação por ACh: • Depressão respiratória; • Letargia; • Convulsões, podendo levar a coma e morte. Em quase todos os casos utiliza-se carvão ativado, o qual recobre o sistema digestório. A atropina também pode ser usada. Miastenia Gravis Doença autoimune; Há anticorpos contra os colinoceptores. Purinas que agem como neurotransmissores • ATP; • Adenosina: ◦ Deprime; ◦ Efeito sedativo; ◦ Sonolência; Caderno de Bioquímica I – Ana Pich ◦ Anticonvulsivante; ◦ Antipsicótico; ◦ Anti-agressividade. ▪ Efeito contrário: cafeína, estimula os receptores. Catecolaminas • Dopamina; • Norepinefrina; • Epinefrina. Nos melanócitos, a dopa é transformada em dopacromo, o qual é monômero de dois tipos de melanina, a eumelanina e feomelanina. Vitiligo Patologia na qual esse processo se altera. É um erro metabólico que possui fundo em um grande trauma emocional. Causa manchas acrômicas. A hanseníase (causada por parasita) também forma manchas acrômicas, mas com perda da sensibilidade. Enzimas que degradam catecolaminas: • MAO – monoaminoxidase. • COMT – catecol-O-metiltransferase. Muitos fármacos inibem essas enzimas, potencializando o efeito das catecolaminas. O produto final da degradação é o VMA (ácido vanilmandélico). Dopamina O hormônio de quem está apaixonado. Receptores dopaminérgicos: mecanismo por meio de AMPc. Depressão É a doença mais incapacitante que existe (OMS). A dor crônica é um gatilho da depressão. A depressão, nas mulheres, tem relação com a fibromialgia, a qual causa uma dor nas costas que irradia. Tristeza • Passageira; • Não altera sono e apetite; • Não afeta capacidade de trabalho. Depressão • Duradoura; • Alterações no sono e apetite; • Afeta a capacidade de trabalho. O maior problema na depressão é a diminuição de serotonina, dopamina e noradrenalina. Esquizofrenia Sintomas: • Frieza nas emoções; • Ausência de expressão; • Capacidade de associação afetada. Hipótese: hiperatividade da dopamina, aumento de receptores de dopamina no sistema límbico. Histamina Forma-se por descarboxilação. Subtipo de receptor Distribuição Mecanismo pós- receptor H1 Músculo liso, endotélio,encéfalo. Aumento IP3, DAG (Gq) H2 Mucosa gástrica, músculocardíaco, mastócitos e cérebro. Aumento AMPc (Gs) H3 Pré-sináptica: encéfalo,plexo mioentérico, outros neurônios. Diminuição AMPc (Gi) H4 Eosinófilos, neutrófilos,TCD4. Diminuição de AMPc e cálcio (Gi) Caderno de Bioquímica I – Ana Pich Observação: se formam a partir de descarboxilação (– CO2): • GABA; • Dopamina; • Histamina; • Serotonina. Serotonina Se forma a partir da descarboxilação do triptofano. Também é degradada pelo MAO. Regulação pela glândula pineal. Funções: • Regula o sono e suas fases; • Reduz a fome (relação fome/saciedade); • Regula humor; • Regula a função sexual de maneira indireta. Serotonina dá origem à melatonina. A importância do sono na homeostase: pessoas que dormem menos que 8h estão mais sujeitas a desenvolver HAS e diabetes tipo II. Tanto a melatonina, quanto o cortisol, obedecem ritmos circadianos. A glândula pineal converte ondas eletromagnéticas em estímulos neuroquímicos. A luz exerce grande influência sobre ela (roedores funcionam de modo contrário). A maior secreção de melatonina ocorre entre 21h e 6h da manhã. Já o cortisol age ao contrário; é o hormônio no estresse. Ele é produzido pela suprarrenal. Estresse A principal teoria do envelhecimento preconiza que é o estresse o responsável pela quebra do equilíbrio. A primeira fase do estresse é a da luta ou fuga (há influência da ACh): • Coração dispara; • Aumenta a frequência respiratória; • Dilatação dos grandes vasos; • Vasoconstrição periférica;• Ativação da glicogenólise através de AMPc no fígado; • Midríase (pupilas dilatadas). Estresse crônico e doenças psicossomáticas: O estresse diminui o sistema imune. Em último grau, é capaz de provocar infarto. Doenças neurodegenerativas Esclerose lateral amiotrófica (ELA) Origem genética. Doença de Wilson Atinge fígado e neurônios. Excesso de cobre. Demências 1. Parkinson É a quinta doença mais comum no idoso. Há menor produção de dopamina. O tratamento não pode ser feito com a dopamina, pois ela não cruza a barreira hematoencefálica. Então, é administrado L-dopa, precursor da dopamina. Outra forma de medicação é por mecanismos de inibição da MAO e COMT (o que causa como efeito colateral a impotência). Sintomas: • Tremores; • Rigidez muscular; • Bradicinesia (significa alterações no movimento, como o caminhar característico). O Parkinson mata se não for tratado. Há alterações nos corpúsculos de Lewy: a proteína α-sinucleína, que passa de α para β, perdendo sua conformação em hélice. Caderno de Bioquímica I – Ana Pich Alguns sinais precoces são gerados: • Perda de olfato; • Constipação; • Alterações de comportamento; • Incontinência urinária. Ao tratar com fármacos essa patologia, é importante equilibrar L-dopa e MAO e COMT. Existem tratamentos cirúrgicos com a inserção de eletrodos. 2. Alzheimer Patologia grave, sobre a qual não se conhece o mecanismo. É a forma mais comum das demências, o que pode estar relacionado ao fato das pessoas viverem cada vez mais. São 3 milhões de pacientes no mundo todo. Por causa genética, alguns pacientes podem apresentar a doença antes dos 40 anos, como é o caso da síndrome de Down. Afeta a memória e a comunicação, havendo dificuldade no acesso à memória. Causas: • Influência genética. • Placa amiloide A codificação genética dela está no cromossomo 21. Proteína τ hiperfosforilada (grupamentos alcoólicos), faz parte do citoesqueleto, se degenera e acumula-se fora do neurônios (entre eles). Descobriu-se que a proteína APOE tem 3 variantes. • APOE 2 Significa pequena chance de desenvolver a doença. • APOE 3 • APOE 4 Grande predisposição a desenvolver o Alzheimer. Transaminases São enzimas que transferem o grupamento amino de um α-aminoácido para um α-cetoácido, formando um novo aminoácido e um novo cetoácido. A TGP (transaminase glutâmica pirúvica) predomina nos hepatócitos (no citosol) e é o grande marcador de doença hepática. TGO – transaminase glutâmica oxalacética. Se localiza na matriz mitocondrial e no citosol (inclusive nos hepatócitos). É um importante marcador de necrose celular e marcador de infarto do miocárdio. Como marcador de infarto ela aumenta depois da mioglobina e acompanha a CK. AST – aspartato transaminase. Caderno de Bioquímica I – Ana Pich Enquanto o TGP está presente apenas no citoplasma, o TGO encontra-se tanto no citoplasma quanto nas mitocôndrias. Hepatite: a inflamação altera a permeabilidade seletiva das células, fazendo aumentar a TGP na corrente circulatória; a TGO aumenta menos, pois está só parcialmente no citosol. A TGP aumenta facilmente acima de 100 unidades/dL. • TGP normal: de 4 a 32 unidades/dL; • TGO normal: de 4 a 36 unidades/dL. Se no decorrer da doença, a TGO aumentar cada vez mais, isso indica que o quadro passou de hepatite para necrose hepática. Caderno de Bioquímica I – Ana Pich
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