BIOSSÍNTESE DAS CATECOLAMINAS HORMONAIS

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BIOSSÍNTESE DAS CATECOLAMINAS HORMONAIS 
- Medula da glândula adrenal:
- Formada por células cromafins
- Grânulos cromafínicos: catecolaminas (20%), proteínas (35%), ATP (15%), lipídios (20%), 
Ca2+, ácido ascórbico e outros componentes e catecolaminas (20 %)
- Ausência de hormônios adrenomedulares diminui resistência ao stress (físico e mental)
- Representa apenas 20% da glândula adrenal
CATECOLAMINAS 
- Exemplos: dopamina, noradrenalina e adrenalina
- Estrutura similar à do catecol
- Diferentes compostos derivados do aminoácido tirosina
- Hidrossolúveis - impacta na meia vida: aproximadamente 2 minutos (meia vida curta em razão 
de serem altamente hidrofílicas, estando dissolvidas no plasma e rapidamente metabolizadas)
- Sintetizados na medula da glândula adrenal e em gânglios simpáticos
- São sintetizadas numa mesma via
- Biossíntese:
- Catecolaminas são sintetizadas numa mesma via
- Células utilizam o aminoácido tirosina para produção das cate-
colaminas
- Tirosina pode ser usada diretamente, captada a partir da 
circulação sanguínea, ou ser formada a partir da mobiliza-
ção de fenilalanina
- Via da biossíntese das catecolaminas na adrenal apresenta simi-
laridades a das biossíntese nos gânglios simpáticos
- A biossíntese de catecolaminas envolve processos que ocorrem 
no citoplasma e outros em grânulos secretórios
- Enquanto algumas enzimas são dependentes de estimulação 
simpática, outra é dependente da estimulação por cortisol
- Duas principais enzimas atuando na biossínte na adrenal:
- Tirosina hidroxilase: passo limitante/regulador da via
- PNMT: feniletanolamina-N-metiltransferase 
- Presente somente na medula da adrenal
- Etapas: 
1. Tirosina hidroxilase: primeira enzima da via e é também o ponto de regulação
- Sofre inibição alostérica por catecolaminas (dopamina e norepinefrina), o que limita 
a velocidade da via de biossíntese. Quanto mais produto, menor a ação da via.
- Pode ser ativada por fosforilação (via PKA)
- Estímulos que chegam nas células da medula da adrenal que promovam o 
aumento da atividade da PKA, são capazes de modular a atividade dessa en-
zima reguladora da via de biossíntese de catecolaminas.
- Impulsos colinérgicos tônicos: mantém a atividade da enzima
- Estimulação simpática: aumenta a síntese de proteínas (tirosina hidroxilase e 
dopamina beta-hidroxilase) - estímulos colinérgicos crônicos
- Cofator: tetrahidrobiopterina (THB ou BH4)
2. Descarboxilase de aminoácidos aromáticos: pode agir na biossíntese de catecolami-
nas e também na biossíntese de outras aminas bioativas como histamina e serotonina 
- Cofator: piridoxal fosfato
- A ação dessa enzima na via das catecolaminas leva a formação de dopamina
- Neurônios dopaminérgicos não sintetizam as demais enzimas da via, de 
modo que sintetizam catecolamina apenas até essa etapa
- Nesses neurônios, a dopamina é formada no citoplasma e é captada e ar-
mazenadas nos grânulos secretórios. Na medula da adrenal também vai ser 
observada essa receptação da dopamina pelos grânulos.
3. Dopamina beta-hidroxilase (DBH): localizada somente na membrana dos grânulos 
secretórios
- Permite a conversão de dopamina em norepinefrina, que se forma dentro dos 
grânulos e posteriormente pode se difundir na medula da adrenal, retornando ao 
citoplasma, onde pode sofrer ação de outras enzimas
- Enzima oxidase contendo Cu2+
- Cofator: ácido ascórbico 
4. Feniletanolamina-N-metiltransferase (PNMT): presente somente na medula adrenal
- Responsável pela conversão de norepinefrina em epinefrina. Epinefrina quando 
formada é captada e armazenada nos grânulos secretórios, para ser secretada 
mediante estimulação
- Presente no citoplasma 
- Sofre inibição alostérica pelo produto: formação de epinefrina regula a atividade 
da enzima
- Induzida por glicocorticóides: é estimulada pelo cortisol. Na presença de corti-
sol, células da medula aumentam o número de cópias da enzima.
- Regulação da biossíntese das catecolaminas está relacionada com a sinais de estresse 
que chegam à medula da adrenal, pela via simpática ou através da ação do cortisol. 
- Vários fatores são capazes de ser interpretados pelo hipotálamo como situações de 
estresse. Em resposta aos agentes estressores, hipotálamo secreta CRH, que na hi-
pófise estimula a secreção de ACHT. Assim, no córtex 
da adrenal vai estimular a liberação de cortisol.
- Cortisol, além dos efeitos sistêmicos, tem ação direta 
sobre as células da medula da adrenal
- Ação do cortisol
- Aumento da transcrição e tradução de PNMT ele-
vam a produção de epinefrina
- Em situação de estresse, a maior produção e libe-
ração de epinefrina favorece o aumento da glice-
mia
- Hipoglicemia pode ser interpretada pelo hipo-
tálamo como sinal estressor
- Armazenamento: 
- Catecolaminas são internalizadas e armazenadas em vesículas a partir de transporte ativo 
secundário.
- Na membrana dos grânulos secretórios usualmente há uma enzima 
que vai atuar como bomba de prótons, que utiliza ATP para direcionar 
prótons para dentro da vesícula (contra o gradiente de concentração), 
criando um gradiente. 
- Essa diferença de concentração permite que outras proteínas 
presentes na membrana possam atuar na saída dos prótons a 
favor do gradiente: há transportadores que atuam como antipor-
ter, que permitem a saída dos prótons, a favor do gradiente, e a 
internalização de catecolaminas presentes no citoplasma
- Gradiente de prótons na membrana da vesícula
- Portanto, dentro das vesículas não há somente cateco-
laminas, mas outros componentes.
- Conteúdo das catecolaminas nos grânulos cromafínicos:
- Epinefrina - 80%
- Norepinefrina - 16%
- Dopamina - 4%
- Complexado com ATP e proteínas
- Liberação:
- Estimulação simpática é importante para liberação das catecolaminas: neurônios vão inte-
ragir com as células da medula adrenal, de modo que há liberação de acetilcolina. A ação 
colinérgica produzida envolve o aumento da concentração de Ca2+ intracelular, o que faci-
lita a fusão das vesículas cromafínicas com a membrana plasmático, produzindo a exoci-
tose do conteúdo do grânulo na corrente sanguínea.
- Ação das catecolaminas:
- Ação como neurotransmissor: liberação de norepinefrina nas células alvo - ação lo-
cal. Dopamina também pode apresentar ação como neuro-
transmissor.
- Ação como neurormônio: liberação de epinefrina na circula-
ção sistêmica - ação endócrina. Dopamina e norepinefrina 
também podem apresentar ação endócrina, mas não são os 
predominantes. 
- Fibras colinérgicas preganglionares: sinais autonômicos eferentes
- Liberação de epinefrina aumenta rapidamente em resposta 
ao estresse físico, mental ou emocional para preparar o or-
ganismo a reagir a essas condições 
- Secreção de epinefrina pela medula da adrenal (atividade 
simpática) pode ser desencadeada por: esforço físico, frio, 
calor, ansiedade, raiva, estresse, dor, deficiência de oxigênio, 
ou queda na PA e hipoglicemia.
- Receptores e distribuição: 
- Diferentes receptores, distribuidos he-
terogeneamente pelos tecidos
- Tipo e local do receptor e tipo de ca-
tecolamina vão ditar as resposta pro-
duzidas 
- De modo geral são receptores de 
membrana já que catecolaminas são 
hidrossolúveis 
- Sinais são conduzidos para o in-
terior da célula por receptores 
acoplados a proteína G
- Exemplo 1: receptores beta são recep-
tores acoplados a proteína G, que 
promovem a ativação da adenilato ci-
clase, e consequentemente produz o 
aumento da produção de AMPc, favo-
recendo a atividade da PKA. A depen-
der da célula alvo, diferentes efeitos 
podem ser produzidos.
- Exemplo 2: receptores alfa-1 - acopla-
dos a proteína G, estimulam a ativação 
de fosfolipase C, que culmina na produção de segundos mensageiros (DAG E IP3), favore-
cendo o aumento de cálcio intracelular e ativação de PKC
- Exemplo 3: receptores alfa-2 - acoplados a proteína G. Promovem inibição de adenilato 
ciclase via proteína Gi ,observando a diminuição de AMPc.Com isso não há ativação de 
PKA, e os substratos que seriam fosforilados, não são, provocando mudança no quadro 
de proteínas fosforiladas.
- Efeitos biológicos: 
- Exemplo: receptores adrenérgicos (adrenoceptores)
- Tipo beta 3: presentes no tecido adiposo 
marrom (humanos)
- Estimulação desses receptores por 
catecolaminas está relacionada a 
termogênese, lipólise, ativação via 
AMPc - estímulo para aumento da 
mobilização de reservas de gorduras 
promove hidrólise de triacilgricerol, 
fornecendo ácidos graxos livres, que 
vão sendo catabolizados na mitocôn-
dria.
- No tecido marrom, pela presença da 
proteína desacopladora, os prótons 
conseguem ser dissipados para pro-
dução de ATP e outra parte volta para 
a matriz mitocondrial, e com isso há 
liberação de energia na forma de calor, que não é converti-
da para síntese de ATP 
- Exemplo 2: ação dos receptores alfa-adrenérgico no controle da 
contração do músculo liso
- Ativação de receptores adrenérgicos, especialmente do tipo 
alfa-1, levam ao aumento de liberação do mensageiro secundá-
rio IP3. No retículo endoplasmático, IP3 se liga a canais de cál-
cio, permitindo a liberação de cálcio de dentro do retículo para 
o citoplasma, aumentando a concentração citoplasmática. Esse 
cálcio interage com proteínas ligadoras de cálcio (como calmo-
dulina), promovendo a ativação de proteínas quinases que ati-
vam proteínas contráteis
- MLCK-quinase da miosina de cadeia leve
- Interação miosina e actina consegue ser promovida, o que 
culmina na resposta de vasoconstrição, podendo contri-
buir para o aumento da PA
- Efeitos metabólicos 
- Aumento de norepinefrina e epinefrina no plasma está associada a uma maior disponibili-
dade de substratos energéticos no plasma - importante para resposta de fuga ou luta, ge-
ralmente associada aos sinais que estimulam a liberação dessas catecolaminas
- No músculo esquelético: estimulação dos receptores adrenérgicos promove a glicogenóli-
se, com a mobilização das reservas de glicogênio do músculo, para permitir uma resposta 
rápida nas situações de luta ou fuga. Pela maior demanda energética, a glicose passa a 
ser maioritariamente metabolizada pela fer-
mentação lática, a fim de disponibilizar rapi-
damente energia para os músculos 
- No tecido adiposo: estimulação dos recepto-
res adrenérgicos promove a lipólise, produ-
zindo a liberação de substrato energético na 
forma de ácidos graxos livres no plasma. 
Essa maior disponibilidade de ácidos graxos 
livres no plasma é importante para garantir o 
funcionamento de outros tecidos, especial-
mente os que não dependem apenas de gli-
cose, importante para o trabalho muscular do 
próprio coração, por exemplo.
- No fígado: estimulação dos receptores adrenérgicos promove a redução de síntese de li-
pídeos, maior captação e utilização de ácidos graxos para produção de energia, e estímu-
lo as vias de gliconeogênese (produzindo aumento da atividade da glicose-6-fosfatase e 
da PEPCK). Portanto, o fígado vai promover maior liberação de glicose pela gliconeogê-
nese ou mobilização das reservas de glicogênio, tendo como resultado a maior oferta de 
substratos energéticos.
- Resultante: maior disponibilidade de ácido graxo livre, sobrando mais glicose, além do 
fígado estar produzindo mais glicose, contribuindo para elevação da glicemia. 
- Vias de degradação: 
- Enzimas são responsáveis pela inativação das catecolaminas
- Presentes em todos os tecidos e em especial no fígado
- Fígado metaboliza principalmente as catecolaminas 
presentes na corrente sanguínea
- Enzimas presentes, por exemplo, em neurônios e 
células da glia, para degradação de catecolaminas 
que estão atuando como neurotransmissores
- COMT: Catecolamina-O-metiltransferase
- Citosólica
- Dependente de Mg2+
- MAO: Monoamina oxidase
- Membrana externa mitocondrial
- Age sobre a cadeia lateral
- Fígado: degradação de aminas bioa-
tivas da dieta
- Cerca de 70% das catecolaminas eliminadas 
na urina estão na forma de ácido manililvandé-
lico (VMA ou HMMA, produto final da degra-
dação de outras catecolaminas - marcador: 
pode sinalizar a hipersecreção de catecolami-
na)
- VMA no LCE denota a degradação de 
dopamina: reduzido na doença de Parkin-
son 
- Na doença há perda de neurônios dopaminérgicos, que têm efeitos inibitórios 
sobre os neuronios controladores dos movimentos. Perda desses neurônios re-
sulta na perda de alguns movimentos
- Dopamina também é degradada para formar VMA
- Se há menos neurônios dopaminérgicos, menos dopamina é liberada no líquido 
cérebro espinhal, de modo que se encontra menores concentrações do metabó-
lito VMA
- Cerca de 0,1-0,4% estão na urina na forma não modificada
- Caso clínico: 
D.L., Paciente do sexo feminino, 34 anos, começou a sentir repentinas e fortes palpita-
ções no peito ao se abaixar para pegar o gato de estimação, além de dor de cabeça latejante e 
suor profuso. Ela relata que esses sintomas desaparecem após 5-10 minutos. Uma semana mais 
tarde, enquanto se exercitava na academia, a paciente desenvolveu palidez e tremores. Um pro-
fissional da saúde, que também estava na academia, e observou o quadro da paciente, conse-
guiu verificar a pressão arterial (220/132, referência, em repouso: 120/80). Após 15 minutos, D.L. 
se recuperou, e a pressão retornou a valores normais. Por recomendação, D.L. procurou seu mé-
dico no dia seguinte. Durante o exame físico, ao apalpar a região abdominal esquerda, a paciente 
apresentou uma rápida elevação da pressão arterial, e foi levada de imediato para um exame de 
imagem (ressonância magnética). Foi identificada uma massa (3,5 x 2,8 x 2,6 cm) na glândula 
adrenal esquerda. Essa massa foi removida cirurgicamente, sem complicações durante ou após o 
procedimento. Após a cirurgia, a paciente seguiu sem sintomas, e pressão arterial permaneceu 
em valores normais
Qual a explicação para quadro desenvolvido pela paciente? Como os exames podem auxiliar no 
diagnóstico?
- Apontamentos:
- Hiperestimulação por hipersecreção de catecolamina
- Dores de cabeça, palpitação, PA elevada, sudorese elevada - associadas a maior circula-
ção de catecolaminas
- Massa tumoral na adrenal, uma vez removida, paciente volta aos parâmetros normais
- Exames dos eletrólitos: dentro da normalidade
- Principais exames fora da normalidade: componentes da urina - normetanefrina e metane-
frina, que são produtos da degradação de catecolaminas
- Relacionado ao quadro de feocromocitoma
- Atividade física como agente estressor que estimula a liberação de catecolamina
- Correlação clínica: 
- Feocromocitoma: 
- Tumores produtores de catecolaminas
- Tumores oriundos da adrenal (maioria dos casos) ou 
fora da adrenal (que permitem secreção ectópica) ‣ 
Hiperfunção da medula da adrenal ou secreção ectó-
pica
- Resulta na liberação excessiva de catecolaminas
- Apenas a simples manipulação do tumor durante 
a cirugia é capaz de liberar catecolaminas, re-
percutindo no aumento repentino da pressão sis-
tólica ‣ pode ser representada no caso clínico 
anterior, onde na simples apalpação, a paciente 
apresentou elevação da PA 
- Diagnóstico: 
- Portadores também apresentam altos níveis de produtos de degradação das 
catecolaminas: ácido vanililmandélico (VMA) no sangue e urina.
- Dosagem de catecolaminas plasmáticas: útil apenas durante a crise, já que 
os efeitos passam rapidamente em razão da rápida meia vida.
- É interessante que o exame seja feito com a urina de 24hr, pois mesmo que 
não capte as alterações bruscas nos níveis de 
catecolamina no plasma durante a crise, ainda é 
capaz de analisar a metabolização e excreção 
das catecolaminas. Se a produção for excessiva, 
os metabólitos serão também, podendo ser de-
tectados no exame.
- Exames de imagem também são importantes: pode evidenciar massas tumorais 
responsáveis pela hipersecreção das catecolaminas
- Efeitos cardiovasculares: hipertensão arterial persistente
- Hipertensão em jovens adultos ‣ muitas vezesa hiper-
tensão não responde bem a medicamentos
- Tríade cefaleia-taquicardia-sudorese - sua aparição 
conjunta pode ser um indicativo
- Nos tumores ectópicos podem estar associados a 
neoplasia endócrina múltipla (MEN) - tumores locali-
zados em outras regiões que tem capacidade de se-
cretar catecolaminas
- Fatores que desencadeiam a crise: 
- Exercício
- Pressão no abdômen (exame físico)
- Procedimento cirúrgico 
- Drogas: anestésicos, opiáceos, antidepressivos, etc
- Altos níveis plasmáticos de cromograninas estão presentes em pacientes com tumo-
res neuroendócrinos (secretores de catecolaminas) ‣ proteína presente nos grânulos 
secretários das células cromafins 
- Participam da biogênese/formação de vesículas secretórias
- São liberadas em conjunto com o conteúdo dos grânulos
- Marcador de tumores neuroendócrinos
- Tratamento 
- Remoção cirúrgica 
- Tratamento medicamentoso não é recomendado
- Regra dos 10:
- 10% são tumores malignos
- 10% são extra-adrenais (simpáticos ou parassimpáticos)
- 10% são de família/hereditariedade (screening deve ser realizado)
- Hipofunção da medula da adrenal 
- Alguns quadros podem levar a hipofunção da medula adrenal
- Observa-se principalmente uma menor secreção de epinefrina pela medula, decor-
rente de:
- Processos auto-imunes: comprometimento das células da medula 
- Deficiência de ACTH: ACTH tem importante efeito trófico na medula, mas tam-
bém efeitos na produção de cortisol, que afeta a produção de epinefrina
- Deficiência de cortisol: diminui a transcrição de PNMT, que converte norepinefri-
na em epinefrina
- Adrenalectomia: remoção da adrenal 
- Exemplo gráfico - hipoglicemia induzida por insulina:
- Glicemia diminui ao administrar insulina - quadro de hipoglicemia atua como um 
agente estressor, que promove a liberação de catecolaminas. Com a liberação, 
observa-se aumento gradual da glicemia.
- Curvas dos indivíduos normais e dos indivíduos com insuficiência adrenér-
gica são diferentes: nos normais a glicemia aumenta mais rápido em com-
paração com os indivíduos com hipotensão ortostática
- Se avaliarmos os níveis plasmáticos de epinefrina e norepinefrina desses dois 
grupos, observa-se que indivíduos normais apresentam variações importantes 
na concentração de norepinefrina e epinefrina, enquanto os indivíduos com hi-
potensão ortostática evidenciam um quadro de variação pouco significativa na 
concentração dessas catecolaminas mesmo com o estímulo da hipoglicemia, 
respondendo pouco ao estímulo.
- Diferentes reações ao stress 
- Stress: resposta do corpo humano a um estímulo que promove um desequilíbrio homeos-
tático
- Mecanismo de sobrevivência: permite ao indivíduo evitar situação de perigo ou risco
- Stress agudo:
- Reação de alarme: resposta inicial ao stress
- Repentino e temporário 
	 	 1. Detecção do agente estressor pelo hipotálamo
	 	 2. Produção de uma resposta simpática na medula da adre-
nal
	 	 3. Mediante a liberação de hormônios, há diferentes respos-
tas
	 	 4. Alterações fisiológicas
- Hiperglicemia
- Hipertensão/taquicardia
- Hiperventilação
- Redução da atividade do trato gastrointestinal e trato urinário
- Combinação de respostas cria um quadro de maior oferta de nutrientes cir-
culando pelo plasma, sangue impulsionado de maneira mais rápida e dire-
cionado para tecidos musculares e maior captação de oxigênio
	 	 5. Decisão: luta ou fuga? 
- Stress crônico:
- Exposição continuada ao estímulo estresses promove resposta 
fisiológicas mais moderadas e muitas vezes mais persistente
- Maior resistência ao stress
- Contínuo e intermitente
- Sequência de diferentes episódios de stress
	 	 
1. Exposição prolongada/repetida leva a ativação hormonal 
do córtex da adrenal
2. Liberação de corticoesteróides
- Retenção de água e sódio
- Mobilização de proteínas e gorduras
- Supressão do sistema imune
- Exaustão das reservas energéticas - começa a acumular efeitos deletérios
3. Decisão: luta ou fuga?
- Envolvem respostas de curto e de longo prazo:
- Hormônios secretados pela medula da adrenal são fundamentais para as respostas 
de curto prazo ao stress
- Hormônios secretados pelo córtex da adrenal são fundamentais para as respostas de 
longo prazo ao stress
- Envolvimento dos hormônios adrenais em desordens meta-
bólicas
- Reação ao stress: glicocorticóides, epinefrina
- Elevação da PA: aldosterona
- Obesidade e resistência à insulina: glicocorticóides
- Uma desregulação pode dar inicio a um ciclo perigoso