Farmacocinética: Absorção, Distribuição e Metabolização

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2022
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA
Disciplina FAR036 – Farmacologia Básica Biomedicina
Prof. Steyner Côrtes
FARMACOCINÉTICA
2022
• Definição:
-Descreve o movimento do fármaco através do 
organismo. 
-Estuda a cronologia dos processos de Absorção, 
Distribuição, Metabolização e Eliminação dos 
fármacos.
FARMACOCINÉTICA
Prof. Steyner Côrtes
A D M E
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FARMACOCINÉTICA
• UTILIDADE:
Determinação da posologia
- Ex.: forma farmacêutica e via de administração.
Reajuste da posologia de acordo com a resposta clínica
- EX.: ausência de resposta ou efeito tóxico.
Posologia em situações especiais
- Ex.: insuficiência renal e cirrose hepática
Estudos clínicos de novos fármacos
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• Quantidade
• Frequência
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Enteral:
- Via oral
- Via sublingual
- Via retal
 Outras vias:
- Intranasal
- Intratecal/
Intraventricular
- Tópica
- Transdérmica
FARMACOCINÉTICA
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• Vias de administração:
Parenteral:
- Via intravascular
- Via intramuscular
- Via subcutânea
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FARMACOCINÉTICA
• Vias de administração:
• Via oral:
Segura
Econômica
Destruição pelas enzimas 
gastrintestinais 
Passa pelo sistema porta-hepático
• Via intravascular
 Distribuição rápida.
 Fármacos sensíveis ao trato
gastrintestinal.
 Reações adversas rápidas
Inadequada para soluções oleosas ou
insolúveis
Contaminação por microorganismos
• Intra-arterial
• Intravenosa
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Lúmen
Fármaco
Fármaco
- Complexação
- Degradação
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FARMACOCINÉTICA
• Via oral
Apical
Basolateral
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FARMACOCINÉTICA
Apical
Basolateral
Lúmen
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• Propriedades fisico-químicas:
Lipossolubilidade ↔ hidrossolubilidade
Tamanho da molécula
Carga elétrica ( polaridade, ionização, pH do meio)
Coeficiente de difusão =
Octanol
Água
Coeficiente de Partição (Log)
P
e
rm
e
ab
il
id
a
d
e
c
m
/
s 
(L
o
g
) 
Massa
Molecular
(g/mol)
-2
-4
-6
-8
-10
100
400
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-Anfifílicas
-Anfipáticas
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FARMACOCINÉTICA
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• Definição de ácidos e bases de Brønsted-Lowry
Ácidos doam um prótons (H+)
Bases aceitam um protons (H+)
pH vs ionização de fármacos
-12-
-11-
-10-
-9-
-8-
-7-
-6-
-5-
-4-
-3-
-2-
-1-
pKa
Bases Ácidos
Ác. ascórbico
Fenobarbital
Ác. acetilsalicílico
Atropina
Morfina
Diazepam
Fraco
Fraca
Forte
Forte
Cafeína
pKa = 0,8

A
HA
pHpK log
BOH
B
pHpK

 log
• Equação Henderson-Hasselbalch:
Ácidos
Bases
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Biodisponibilidade (F)
 Quantidade de fármaco que
atinge a circulação sistêmica
no seu estado inalterado.
Tempo
C
on
ce
n
tr
aç
ã
o
C0
Intravenosa
Tempo
C
on
ce
n
tr
aç
ã
o
Tempo
C
on
ce
n
tr
aç
ã
o Cmax
tmax
Oral
(%)100
..
x
AUC
AUC
vi
xF=
F = 100 %
FARMACOCINÉTICA
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FARMACOCINÉTICA
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• Distribuição
• Processo de passagem do fármaco da 
circulação sistêmica em direção aos
tecidos
• Fatores importantes:
• Fluxo sanguíneo através órgãos e tecidos
• Tipos de capilares (SNC, placenta, outros)
• Permeabilidade das membranas
• Diferença de pH entre o plasma e os tecidos
• Tamanho molécular do fármaco
• Ligação às proteínas plasmáticas e teciduais
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Tempo
C
o
n
ce
n
tr
a
çã
o
C0
Intravenosa
C = 
ொ௨௔௡௧௜ௗ௔ௗ௘
௏௢௟௨௠௘
Extrator
Reservatório
Fármaco
Fração de extração (E)
FARMACOCINÉTICA
• Distribuição
• Volume Real de Distribuição
• Quantidade total de água corporal
• ~55 % da massa corporal ou 0,55 L/kg
• Volume Aparente de Distribuição (Vd)
Vd = 
஽
஼
• Exemplos de Vd:
• Heparina – Vd = 0,04 L/kg
• Tionembutal – Vd = 20 L/kg
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• METABOLIZAÇÃO
• Objetivo = ↑polaridade da molécula → ↑fração 
de extração → ↑eliminação
• Consequências:
• Fármaco ativo → Metabólito inativo
• Fármaco ativo → Metabólito ativo ou tóxico
• Pró-fármaco → Fármaco (metabólito) ativo
• Fármaco ↓extração → Metabólito ↑extração
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C = 
ொ௨௔௡௧௜ௗ௔ௗ௘
௏௢௟௨௠௘
Extrator
Reservatório
Fármaco
Fração de extração (E)
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• Fases do processo de metabolização
• Fase I
• Reações de oxidação
• Citocromo P450 (CYP)
• Independentes de CYP
• Reações de redução
• Fase II
• Reações de conjugação
• Transferases
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CYP450-Fe3+RH
CYP450-Fe3+
CYP450-Fe2+RH
R-H
O2
-
O2
+e-
+e-
CYP450-Fe2+RH
R-OH
H2O
NADP+ NADPH
Flavoproteína
(reduzida)
Flavoproteína
(oxidada)
Reação de oxidação do fármaco 
catalisada pelo CYP450
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CYP1A1
S
u
p
e
r
f
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m
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l
i
a
F
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l
i
a
S
u
b
t
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p
o
I
s
o
f
o
r
m
a
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• CYP450
• Enzimas microssomais
• Locais de expressão:
• Hepatócito
• Outros (ex.: enterócitos)
• 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4/5 - 95 % 
do metabolismo de Fase I
• Alvos de interação medicamentosa
• Inibição 
• Indução
Hidroxilação alifática
Hidroxilação aromática
S-Oxidação
N-Oxidação
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• Mecanismos de inibição do CYP450
Inibição competitiva
Quinidina
Inibição não competitiva
reversível
Cetoconazol
Inibição não competitiva
irreversível
Gestodeno
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• Mecanismos de indução do CYP450
Srinivas et al. Peertechz J Med Chem Res 3(1): 001-011, 2017
• Indutor de CYP1A2, CYP2C9 e 
CYP3A4
• Aumenta o metabolismo de vários 
fármacos:
• Atorvastatina
• Cetoconazol
• Omeprazol
• Contraceptivos
• Sildenafil
• Varfarina
Fenobarbital
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Inbidores e Indutores de CYP
Enzima Inibidores
Atividade
Farmacológica
Indutores
Atividade
Farmacológica
CYP3A4 Cimetidina Antagonista H2 Barbitúricos
Ativador receptor 
GABA
Diltiazem Inibidor LTCC Dexametazona Anti-inflamatório
Cetoconazol Antifúngico Nevirapine antiviral
CYP1A2 Cimetidina Antagonista H2 Brócolis
Eritromicina Antimicrobiano Fumo
Fluvoxamina
Inibidor da 
captação de 
serotonina
(depressão)
Carbamazepina Anticonvulsivante
CYP2C19 Cimetidina Antagonista H2 Carbamazepina Anticonvulsivante
Cetoconazol Antifúngico Rifampina Antibiótico
Omeprazol Inibidor de bomba
de prótons
Prednizona Anti-inflamatório2022
Reação de FASE II
UDP-glicuronosiltransferase (UGT)
N-acetiltransferase (NAT)
Sulfotransferase (SULT)
Metiltransferase (MT)
Glutationa-S-transferase (GST)
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• Idade
oO sistema enzimático metabolizador das fármacos
está ausênte no feto.
oNo recém-nascido e no prematuro está diminuído. 
Somente após 6 semanas os níveis do adulto são
atingidos.
oOs idosos são mais sensíveis a ação de fármacos, 
provavelmente, devido a redução na atividade
enzimática, diminuição da massa e do fluxo
sanguíneo do fígado.
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• Doença
oAlteração na função hepática:
 hepatopatia alcoólica, hepatite, cirrose biliar e 
hepatocarcinomas.
 redução do fluxo sanguíneo hepático devido a 
insuficiência cardíaca e ao bloqueio beta-adrenérgico.
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Eliminação de Fármacos
• Eliminação Renal
• Filtração glomerular
• Secreção tubular ativa
• Reabsorção tubular passiva
• Eliminação Biliar ou Fecal
• Metabólitos conjugados
• Transportadores (metabólitos e fármacos intactos)
• Circulação entero-hepática
• Outras vias
• Suor, saliva e lágrimas (insignificante)
• Leite (pH ácido)
• Vias aéreas (gases anestésicos)
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C = 
ொ௨௔௡௧௜ௗ௔ௗ௘
௏௢௟௨௠௘
Extrator
Reservatório
Fármaco
Fração de extração (E)
Q
C1
C2
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Eliminação de Fármacos
Clearance
• CL = CLrenal + CLhepático + CLoutros
• Dose única
• CL = Dose/AUC
Tempo
C
on
ce
n
tr
aç
ã
o
C0
Intravenosa
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Tempo
L
og
 c
on
ce
n
tr
aç
ã
o C0
Intravenosa
lnC = lnC0 – kel.t
T1/2 = ln2/kel
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C1 = 
ொ௨௔௡௧௜ௗ௔ௗ௘
௏௢௟௨௠௘
Extrator
Compartimento 1
Fármaco
Fração de extração (E)
Q
C1C2
Compartimento 2
C2 = 
ொ௨௔௡௧௜ௗ௔ௗ௘
௏௢௟௨௠௘
Modelo Farmacocinético decompartimento duplo
Tempo
C
on
ce
n
tr
aç
ã
o
Tempo
L
og
 C
on
ce
n
tr
aç
ã
o
Distribuição (α)
Eliminação (β)
Prof. Steyner Côrtes
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Tempo
C
on
ce
n
tr
aç
ã
o
Tempo
C
on
ce
n
tr
aç
ã
o
Cmax
tmax
Dose única Doses repetidas
Concentração em 
estado de equilíbrio 
(Css)
Css máxima
Css mínima
Prof. Steyner Côrtes
Css → 3-5 T1/2
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Muito obrigado pela atenção
Bibliografia:
 Goodman & Gilman. AS BASES FARMACOLÓGICAS DA TERAPÊUTICA. 
Editora McGraw Hill, 12° edição.
 Katzung, B.G. FARMACOLOGIA BÁSICA E CLÍNICA. Editora McGraw Hill, 
12ª edição.
 Hang, H.P., Dale M.M., Ritter. J.M., and Moore P.K. FARMACOLOGIA. 
Editora Elsevier. 8ª edição.
 Golan, D.E.; Armstrong E.J., Armstrong A.W., Tashjian A.H. PRINCÍPIOS DE 
FARMACOLOGIA. Editora Guanabara Koogan, 3ª edição.
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