Droga pode evitar perda auditiva de música alta e envelhecimento

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Droga pode evitar perda auditiva de música alta e
envelhecimento
Os pesquisadores descobriram um gene que liga a surdez à morte celular no ouvido interno em
humanos – criando novas oportunidades para evitar a perda auditiva.
A audição de uma pessoa pode ser danificada por ruído alto, envelhecimento e até certos
medicamentos, com pouco recurso além de um aparelho auditivo ou implante coclear.
Mas agora, os cientistas da UCSF alcançaram um avanço na compreensão do que está acontecendo no
ouvido interno durante a perda auditiva, lançando as bases para prevenir a surdez.
A pesquisa, publicada em dezembro. 22, 2023, no Journal of Clinical Investigation Insight, liga estudos
em animais sobre perda auditiva com um tipo raro de surdez hereditária em humanos. Em ambos os
casos, as mutações no gene TMTC4 desencadeiam um efeito dominó molecular conhecido como
resposta proteica desdobrada (UPR), levando à morte das células ciliadas no ouvido interno.
Curiosamente, a perda auditiva por exposição ao ruído alto ou drogas como a cisplatina, uma forma
comum de quimioterapia, também decorre da ativação da RPU nas células ciliadas, sugerindo que a
RPU pode ser de forma subjacente a várias formas diferentes de surdez.
https://urldefense.com/v3/__https://insight.jci.org/articles/view/172665/pdf__;!!LQC6Cpwp!tMeL7f1X46WN_fO-MYbOwCXV7D5VytX9H-czwGwHWEl7SBR-8CPXfl2nJi7pKf3txEaKuZpA0cgnGxx8P4rarXUm7Pg$
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Existem vários medicamentos que bloqueiam a RPU – e interrompem a perda auditiva – em animais de
laboratório. As novas descobertas fazem um argumento mais forte para testar essas drogas em pessoas
que correm o risco de perder a audição, de acordo com os pesquisadores.
“Milhões de adultos americanos perdem a audição devido à exposição ao ruído ou ao envelhecimento a
cada ano, mas tem sido um mistério o que estava acontecendo de errado”, disse Dylan Chan, MD, PhD,
co-autor sênior do artigo e diretor do Centro de Comunicação Infantil (CCC) no Departamento de
Otorrinolaringologia da UCSF. “Agora temos evidências sólidas de que o TMTC4 é um gene da surdez
humana e que a RPU é um alvo genuíno para prevenir a surdez”.
Como as células ciliadas no ouvido se auto-destruim
Em 2014, Elliott Sherr, MD, PhD, diretor do Programa de Pesquisa de Desenvolvimento do Cérebro da
UCSF e co-autor sênior do artigo, notou que vários de seus jovens pacientes com malformações
cerebrais tinham mutações no TMTC4. Mas estudos laboratoriais deste gene logo apresentaram um
enigma.
“Esperávamos que camundongos com mutações TMTC4 tivessem defeitos cerebrais graves no início,
como aqueles pacientes pediátricos, mas para nossa surpresa, eles pareciam normais no início”, disse
Sherr. “Mas, à medida que esses animais cresciam, vimos que eles não assustavam em resposta a
barulho alto. Eles ficaram surdos depois de terem amadurecido.”
Sherr fez uma parceria com Chan, um especialista no ouvido interno, para analisar o que estava
acontecendo com os camundongos, que pareciam uma versão acelerada da perda auditiva relacionada
à idade em humanos. Eles mostraram que as mutações nas células ciliadas ATÉctinas MTTC4 no
ouvido para se autodestruir, e ruído alto fez a mesma coisa. Em ambos os casos, as células ciliadas
foram inundadas com excesso de cálcio, jogando fora o equilíbrio de outros sinais celulares, incluindo a
RPU.
Mas eles descobriram que havia uma maneira de parar isso. O ISRIB, uma droga desenvolvida na UCSF
para bloquear o mecanismo de autodestruição da RPU em traumatismo cranioencefálico, impediu que
os animais que foram expostos ao ruído fossem surdos.
O primeiro gene da surdez humana adulta
Em 2020, cientistas da Coréia do Sul, liderados por Bong Jik Kim, MD, PhD, conectaram as descobertas
de Chan e Sherr de 2018 com mutações genéticas que encontraram em dois irmãos que estavam
perdendo a audição em meados dos anos 20. As mutações estavam na TMTC4 e combinavam com o
que Chan e Sherr tinham visto em animais, embora fossem distintas daquelas em pacientes de
neurologia pediátrica de Sherr.
“É raro conectar tão rapidamente os estudos com ratos com os seres humanos”, disse Sherr. “Graças
aos nossos colaboradores coreanos, poderíamos provar mais facilmente a relevância do nosso trabalho
para as muitas pessoas que se ensurdam ao longo do tempo.”
Kim, um otorrinolaringologista da Faculdade de Medicina da Universidade Nacional de Chungnam
(Coréia), facilitou o transporte de células desses pacientes para a UCSF. Sherr e Chan testaram essas
https://profiles.ucsf.edu/dylan.chan
https://profiles.ucsf.edu/elliott.sherr
https://www.ucsf.edu/news/2018/10/412091/gene-plays-critical-role-noise-induced-deafness
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células para a atividade da UPR e descobriram que, de fato, esse sabor da mutação TMTC4 se voltou
para a via destrutiva da RPU em um contexto humano.
Quando Chan e Sherr sofreram uma mutação na MTTC4 apenas em células ciliadas em camundongos,
os camundongos ficaram surdos. Quando eles sofreram mutação na TMTC4 em células de indivíduos da
família coreana que não tinham sido surdos e em linhas celulares humanas de laboratório, a RPU levou
as células a se autodestruírem. O TMTC4 era mais do que um gene de surdez em camundongos – era
um gene de surdez em humanos também.
Traduzir uma descoberta para prevenir a surdez
Compreender as mutações TMTC4 dá aos pesquisadores uma nova maneira de estudar a surdez
progressiva, uma vez que é fundamental para manter a saúde do ouvido interno adulto. As mutações
imitam os danos causados pelo ruído, envelhecimento ou drogas como a cisplatina.
Os pesquisadores vislumbram um futuro em que as pessoas que precisam tomar cisplatina, ou que têm
que ser expostas a ruídos altos para seus trabalhos, tomam uma droga que amortece a RPU e impede
que as células ciliadas se afastem, preservando sua audição.
A ciência também sugere que a RPU pode ser alvo em outros contextos em que as células nervosas
ficam sobrecarregadas e morrem, incluindo doenças há muito consideradas incuráveis, como a doença
de Alzheimer ou a doença de Lou Gehrig.
“Se há alguma maneira de ficar no caminho das células ciliadas morrendo, é assim que seremos
capazes de prevenir a perda auditiva”, disse Chan.
O material neste comunicado de imprensa vem da organização de pesquisa de origem. O conteúdo
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