FARMACOLOGIA_Farmacos_Antifungicos

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29/06/2018
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FARMACOLOGIA
Fármacos Antifúngicos
MSc Edem Oliveira Milhomem
Tratamento com antifúngicos
 Microrganismos que se encontram no solo, na água,
nos vegetais, no ar, nos animais, no homem e em
detritos em geral;
 Heterotróficos e seres eucarióticos que possuem
parede celular:
 parede celular rígida - quitina (polímero de N-acetil-
glicosamina)
 Membranas celulares fúngicas contendo ergosterol
MSc Edem Oliveira Milhomem
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MSc Edem Oliveira Milhomem
Tratamento com antifúngicos
 Últimas 2 décadas - aumento de infecções fúngicas:
 Uso indiscriminado de antimicrobianos de largo espectro;
 Procedimentos médicos invasivos;
 Cateteres, hemodiálise, procedimentos endoscópicos; 
 Casos relacionados indivíduos sob supressão imune:
 Transplantes de órgão
 Corticoterapia
 Quimioterapia 
 Infectados com HIV
 Pacientes de UTI
 Queimados 
 Neonatologia
MSc Edem Oliveira Milhomem
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Tratamento com antifúngicos
LIMITAÇÕES
 Drogas antifúngicas – reduzido quando comparado com os
fármacos contra bactérias;
 Desafio: surgimento de novas drogas e com baixa
toxicidade:
 Células de eucariotos com semelhanças entre fungos e células
humanas
 Ergosterol x Colesterol (inibição da síntese)
 Enquanto que outras drogas atuam na síntese do DNA do
fungo;
 Novos fármacos agem na parede celular fúngica,
oferecendo maior especificidade.
MSc Edem Oliveira Milhomem
Tratamento com antifúngicos
O ANTIFÚNGICO IDEAL DEVE TER:
 Um amplo espectro de atividade;
 Ação fungicida ao invés de fungistática;
 Estar disponível em formulações oral e parenteral;
 Causar poucas interações medicamentosas;
 Ser seguro em doses eficazes;
 Ter baixo custo-efetivo;
 Ser estável à resistência microbiana.
MSc Edem Oliveira Milhomem
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MSc Edem Oliveira Milhomem
POLIÊNICOS
Macrolídios poliênicos
POLIÊNICOS
Macrolídios poliênicos
Primeira classe de antifúngicos descrita;
Estrutura é macrocíclica:
 cadeia de duplas ligações conjugadas (hidrofóbica)
 cadeia poli-hidroxilada – 7 grupos hidroxila livres
(hidrofílica)
MSc Edem Oliveira Milhomem
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MECANISMO DE AÇÃO
 Exercem atividade fungicida
 fungos que estão na fase estacionária do crescimento
 Interações hidrofóbicas ao ergosterol
 Estruturas octaméricas - poros de 0,8 nm de diâmetro
 Alteração da permeabilidade da membrana
 Morte celular - perda de nutrientes e íons essenciais
 Toxicidade seletiva porque a cadeia terminal do ergosterol
 Capacidade imunoestimulante:
 liberação de citocinas pró-inflamatórias (TNF- e IL-1) pelos
macrófagos
MSc Edem Oliveira Milhomem
POLIÊNICOS
Macrolídios poliênicos
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açúcar
açúcar
COOHOHHOOC OH
açúcar
COOHOH
açúcar
HOOC OH
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ANFOTERICINA B
MSc Edem Oliveira Milhomem
POLIÊNICOS
Macrolídios poliênicos
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ANFOTERICINA B
 Antifúngico de amplo espectro (ver tabela final);
 Droga de referência para casos de micoses invasivas:
 Micoses sistêmicas
 Micoses oportunistas
 Baixa taxa de resistência em comparação com outros
 Formulação
 Pó liofilizado insolúvel em água
 Usada inicialmente associada ao desoxicolato (sal biliar)
 Elevada nefrotoxicidade (hipercaliúria e hipocalemia)
 Formulação serviu como base para as preparações lipídicas (após
1990)
MSc Edem Oliveira Milhomem
POLIÊNICOS
Macrolídios poliênicos
ANFOTERICINA B DESOXICOLATO (1956 - Fungizone)
 Baixa absorção VO (<5%)
 Obrigatória adm VE (diluição da droga em soro glicosado)
 Infusão lenta (4 horas ou mais)
 Precipitação da droga em soluções salinas
 Dose padronizada de 1 mg/Kg/dia
 Boa difusão por fígado, baço, rins e pulmão
 Baixa distribuição em humor vítreo e líquor
 (2 a 4% da concentração do plasma)
MSc Edem Oliveira Milhomem
POLIÊNICOS
Macrolídios poliênicos
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ANFOTERICINA B DESOXICOLATO (1956 - Fungizone)
 Nefrotoxicidade em 65% dos pacientes
 Reversível com término do tratamento
 Túbulos contorcidos ditais (perda de Na, K e Mg)
 Vasoconstrição e queda da TFG
 Queda da produção de eritropoietina
 Anemia normocítica e normocrômica
 Fazer infusões lentas, hidratar paciente, repor eletrólitos e,
em alguns casos, usar eritropoietina.
MSc Edem Oliveira Milhomem
POLIÊNICOS
Macrolídios poliênicos
ANFOTERICINA B DESOXICOLATO (1956 - Fungizone)
 Reações relacionadas à infusão da droga
 Febre
 Calafrios
 Hipotensão arterial
 Taquicardia
 Náuseas
 Vômito
MSc Edem Oliveira Milhomem
POLIÊNICOS
Macrolídios poliênicos
?Droga estimula alta liberação
de IL-1 e TNF-α por macrófagos
Prevenção:
Pré medicar paciente (20 min antes)
AINES (AAS, paracetamol, ibuprofeno)
Uso de AIES (imediatamente antes)
Hidrocortisona (25 mg EV)
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Durante a década de 90 foram lançadas 
outras ANFOTERICINAS de caráter 
lipídico com a finalidade de reduzir os 
efeitos colaterais dessa droga.
ANFOTERICINA B (formulações lipídicas)
POLIÊNICOS
Macrolídios poliênicos
Abelcet – complexo lipídico (ABLC) Amphocil – Dispersão coloidal (ABCD) 
Complexo com dimiristoilfosfatidilcolina e 
dimiristoilfosfatidilglicerol
Complexo com sulfato de colesterol 
Forma de
roseta de fitas 
Forma de
microdiscos 
Menos nefrotóxica 
Menos nefrotóxica
Causa reações imediatas
Necessidade de infusão lenta 
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ANFOTERICINA B (formulações lipídicas)
POLIÊNICOS
Macrolídios poliênicos
Ambisome - Anfotericina B lipossomal
Droga é incorporada em lipossomos
Lecitina de soja, colesterol e diestearoilfosfatidilglicerol
• Anfotericina B é liberada por fosfolipases
• Baixa toxicidade tanto imediata como dose-dependente 
• Atinge altas concentrações em fígado, baço e líquor
COMPARAÇÕES
POLIÊNICOS
Macrolídios poliênicos
Anfotericina dosoxicolato Anfotericinas lipídicas
1 mg/kg/dia
Maior nefrotoxicidade
Aumento de creatinina e 
distúrbio eletrolíticos podem 
ocorrer
Baixo custo relativo
US$ 20/dia
3 a 6 mg/Kg/dia
Doses mais altas – maior 
eficácia
Menor ação nefrotóxica
Elevado custo
US$ 1.000/dia
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NISTATINA
MSc Edem Oliveira Milhomem
POLIÊNICOS
Macrolídios poliênicos
NISTATINA
 Estrutura química similar a anfotericina B
 Mecanismo de ação sobre o ergosterol das membranas
celulares
 Não é absorvida pelo trato intestinal, pele ou mucosas
 Ação terapêutica se restringe a infecções mucocutâneas
 Comumente associada (uso tópico) ao Óxido de Zinco
 Ação contra diferentes espécies de Candida
 Boca, esôfago, intestino (bochechar e engolir ), vagina
 Preparações tópicas
 Tabletes vaginais, pomadas, cremes (100.000 unidades)
 Suspensões orais (100.000 a 500.000 unidades)
MSc Edem Oliveira Milhomem
POLIÊNICOS
Macrolídios poliênicos
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MSc Edem Oliveira Milhomem
AZÓIS
AZÓIS
Compostos sintéticos heterocíclicos
Apolares difundirem pelos tecidos infectados
DIFERENÇAS ESTRUTURAIS:
- modifica a afinidade de ligação ao CYP 450 fúngico
- inibição competitiva e reversível, de enzimas que participam das
etapas
finais da biossíntese do ergosterol
MSc Edem Oliveira Milhomem
SUBDIVIDIDOS EM IMIDAZÓIS E TRIAZÓIS 
(número de nitrogênios presentes no anel azol) 
2N 3N
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AZÓIS
 1958 – primeiro azol (clotrimazol)
 Posteriormente - miconazol e econazol (uso tópico)
 Década de 80 - cetonazol (absorção VO)
Revolução no tratamento de micoses sistêmicas
 Comprovação de efeitos colaterais
Afeta vias do citocromo P-450 do hospedeiro
Esteroidogênese prejudicada (testosterona, cortisol)
 Surgimento dos triazóis (fluconazol e itaconazol)
Menor interferência nesse metabolismo humano
Maior indicação para uso sistêmico
MSc Edem Oliveira Milhomem
AZÓIS
 Mecanismo: enzimas da síntese do ergosterol são
inibidas
 lanosterol 14 α-desmetilase (CYP 51)
 ligação do grupo -N do anel azol ao grupo heme da enzima
 bloqueia a desmetilação do carbono 14 do lanosterol
 depleção de ergosterol (permeabilidade da membrana
fúngica)
 Outra enzima que participa da biosíntese é atingida
 C-5 esterol redutase
 etapa final da produção do ergosterol depleção de ergosterol (permeabilidade da membrana
fúngica)
MSc Edem Oliveira Milhomem
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Mecanismo de 
inibição provocado 
pelos azóis
Mecanismo de 
inibição provocado 
pelos azóis
Baixa produção do 
esterol (efeitos sobre a 
membrana) 
Relembrando a 
biossíntese dos esteróis
Semelhança com a rota 
enzimática nas células humanas
MSc Edem Oliveira Milhomem
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Biossíntese de Colesterol
Intermediário para a 
síntese do colesterol
Condensação de 3 
unidades de acetato
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HMG CoA: 
hidroxi-metilglutaril-CoA
HMGCoA  Ácido Mevalônico
(HMG CoA Redutase)
ETAPA LIMITANTE
Excesso de colesterol
Medicamentos 
Biossíntese de Colesterol
Reações sucessivas de
fosforilação, descarboxilação
e desfosforilação (perca de 1C)
Condensações sucessivas geram 
um esqueleto de 30 carbonos a partir 
do isopreno até a molécula de esqualeno
Reações enzimáticas sucessivas geram um intermediário
chamado LANOSTEROL e, a partir deste, ocorre a 
conversão para a molécula de COLESTEROL!
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AZÓIS
 Toxicidade
 natureza não seletiva do alvo terapêutico
 inibição cruzada de enzimas
 prejuízo na estereidogênese adrenal (cortisol) e gonadal
(testosterona)
 Baixa de testosterona
 ginecomastia, oligosperma, perda da libido e impotência sexual
MSc Edem Oliveira Milhomem
efeito adverso é observado 
principalmente como os 
imidazóis de uso sistêmico 
(cetoconazol) 
compostos triazóis são menos 
tóxicos porque apresentam uma 
afinidade 1000 vezes maior 
pelas enzimas P-450 fúngicas
AZÓIS
 Resistência
 aumento do número de infecções fúngicas em pacientes
imunodeprimidos (AIDS, transplantados, câncer)
 uso maciço de azóis por via sistêmica(profilático /
terapêutico)
 aumento dos casos de resistência
 Estudos mostram taxas de 32 a 84% de resistência em
amostras de leveduras isoladas de pacientes
imunodeprimidos com candidíase da orofaringe!
MSc Edem Oliveira Milhomem
MECANISMOS DE RESISTÊNCIAS
DECRITOS EM ALGUNS ESTUDOS
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AZÓIS
MSc Edem Oliveira Milhomem
MECANISMOS DE RESISTÊNCIAS
AZÓIS
 MICONAZOL
 uso restrito para micoses cutâneas e infecções
vaginais
 não é droga de primeira escolha para tratamento de
infecções do couro cabeludo, barba e unhas
 creme, pomada, pó, solução (1 a 2%), 2 vezes/dia, por
no mínimo 14 dias
 óvulos vaginais 400 mg, aplicados uma vez / dia, por 6
dias
MSc Edem Oliveira Milhomem
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AZÓIS
 CETOCONAZOL
 uso tópico (pomadas, cremes, soluções)
 uso sistêmico (comprimidos VO)
 absorção oral depende de pH ácido
 anti-histamínicos H2 e antiácidos reduzem sua absorção
 absorção oral retardada pelo tipo de alimento
 Indicado para o tratamento de micoses superficiais e cutâneas
e atualmente como segunda ou terceira escolha para
candidíase oral e vaginal e micoses profundas
 Adultos - 200 mg, uma ou duas vezes ao dia
 Crianças - 3 a 6 mg/kg/dia
MSc Edem Oliveira Milhomem
Inibição de esteróides (cortisol, testosterona): 
ginecomastia, perda da libido, impotência sexual, 
irregularidades menstruais e até insuficiência adrenal!
AZÓIS
 FLUCONAZOL
 via oral (comprimidos de 50, 100 e 200 mg)
 via endovenosa (ampolas de 200 mg)
 Hidrossolúvel: absorção oral independente do pH !
 Atinge altas concentrações plasmática e possui elevada meia
vida de 22 a 31 horas:
 primeira escolha para o tratamento de Neurocriptococose e
candidose oral, esofágica e vaginal
 adultos -100 a 200 mg, uma vez/dia
 crianças - 3mg/kg/dia
MSc Edem Oliveira Milhomem
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AZÓIS
 ITRACONAZOL
 durante muito tempo disponível em cápsulas (100 mg)
 mais recentemente, em solução oral e endovenosa
 soluções endovenosa e oral contêm ciclodextrina, a qual confere
30% a mais de biodisponibilidade
 boa penetração em fígado e pulmão
 porém, baixa penetração no SNC
 não indicada na presença de nefrotoxicidade
(clearence de creatinina menor que 30 mL/min)
 doses indicadas (100 a 400 mg por dia) e o tempo de duração do
tratamento variam de acordo com a patologia, podendo ultrapassar
10 meses ou mais em casos de cromoblastomicose (subcutâneas)
MSc Edem Oliveira Milhomem
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AZÓIS
 VORICONAZOL
 triazol de segunda geração mais difundido no mercado atual
 absorção não depende de acidez gástrica (biodisponibilidade -
85%)
 níveis inibitórios para fungos no encéfalo e no líquor
 ativo contra várias espécies de Candida, inclusive C. krusei e
C. glabrata, espécies naturalmente resistentes ao fluconazol
 VO de 200 mg a cada 12 horas (100 mg - peso inferior a 40 kg)
 30% dos pacientes apresentam distúrbios visuais transitórios
(discriminação de cores alterada, visão borrada, fotofobia),
MSc Edem Oliveira Milhomem
MSc Edem Oliveira Milhomem
ALILAMINAS
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ALILAMINAS
 Quimioterápicos sintéticos derivados do naftaleno
 Compostos lipossolúveis
 Grande deposição em
membranas biológicas
 Comercializados a partir da década de 1990
 Principal representante: terbinafina
MSc Edem Oliveira Milhomem
Mecanismo de inibição 
ALILAMINAS
Baixa produção do 
esterol (efeitos sobre a 
membrana) 
Inibem, de forma não 
competitiva e reversível, a 
epoxidação do escaleno 
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TERBINAFINA
 administração oral, terbinafina é rapidamente absorvida
 na administração tópica é absorvida em menos de 5%
 lipofílica  altas concentrações no tecido adiposo e em
camadas córneas (pele, unhas e cabelo)
 não se concentra no tecido nervoso (SNC)
 sensibilidade da escaleno epoxidase de fungos as
alilaminas é muito superior a de mamíferos
 efeitos adversos ocasionados por essas drogas relacionados
ao metabolismo de cortisol e testosterona são quase
inexistentes
MSc Edem Oliveira Milhomem
ALILAMINAS
MSc Edem Oliveira Milhomem
GRISEOFULVINA
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 Antibiótico produzido por Penicillium griseofulvum
 Insolúvel em água, lançada para uso clínico em 1958
 MECANISMO
 interage com a tubulina dos microtúbulos desfazendo o fuso
mitótico
 inibindo a multiplicação do fungo (efeito fungistático)
 Observação:
 interação com tubulina se dá em sítios diferentes dos da
colchicina e dos alcalóides da vinca
Tem afinidade pelas células da pele precursoras de queratina,
fixando-se a elas com grande intensidade (medida que cresce o
novo tecido, este vai deslocando e eliminando o infectado - cura
requer semanas ou meses).
GRISEOFULVINA
 Absorção gastrointestinal seja muito variável
 Boa distribuição pelo organismo
 Deposita na camada córnea (ligação à queratina)
 Indicação específica para o tratamento sistêmico de
dermatofitoses do couro cabeludo e de lesões extensas
de tineas da pele que não regridem bem com uso tópico
de outras medicações
 Adulto: 500 mg a 1 g / dia
 Criança: 10-15 mg/kg/dia
 (sempre em duas tomadas ao dia, junto com alimentos
gordurosos)
 Períodos que variam de 1 mês (Tinea capitis) a 6 meses
(onicomicoses).
GRISEOFULVINA
droga de escolha
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MSc Edem Oliveira Milhomem
EQUINOCANDINAS
 Atualmente três gerações de
equinocandinas
(caspofungina, micafungina
e anidulafungina) chegaram a
fase 3 de ensaios clínicos,
das quais a primeira está
licenciada para uso clínico
MSc Edem Oliveira Milhomem
EQUINOCANDINAS
Hexapeptídeos cíclicos semi-sintéticos ligados a uma
cadeia lateral de ácido graxo
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MECANISMO DE AÇÃO
 A parede celular fúngica é composta por uma camada
externa de proteínas e uma camada interna de
polissacarídeos composta por β(1,3) D-glucana e quitina;
 As equinocandinas inibem, de forma não competitiva, a
biossíntese da parede celular do fungo:
 alvo de ação enzima (1,3) D-glucana sintase
 fungicida por desequilíbrio osmótico
MSc Edem Oliveira Milhomem
EQUINOCANDINAS
Obrigado pela atenção!
MSc Edem Oliveira Milhomem
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MSc Edem Oliveira Milhomem
MSc Edem Oliveira Milhomem
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MSc Edem Oliveira Milhomem
PRINCIPAIS ANTIFÚNGICOSUTILIZADOS NO TRATAMENTO DAS MICOSES