Farmacologia Geral - Fármacos e Mecanismos

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FARMACOLOGIA GERAL
Fichamento – Fármacos de interesse 
Acetilcolina
Síntese e liberação 
A Ach é sintetizada na terminação nervosa a partir da colina, que é captada na terminação nervosa por um carreador específico. A colina livre no interior da terminação nervosa é acetilada por uma enzima citosólica, a colina acetiltransferase, que transfere o grupo acetila da acetil-CoA. A etapa limitante da velocidade na síntese de acetilcolina parece ser o transporte da colina, que é regulado de acordo com a taxa de liberação de Ach. A colinesterase é encontrada nas terminações nervosas pré-sinápticas, e a Ach é continuamente hidrolisada e ressintetizada. A inibição da colinesterase das terminações nervosas provoca acúmulo da Ach “excedente” no citosol, que não é disponível para liberação pelos impulsos nervosos (embora seja capaz de extravazar através do carreador de colina). Todavia, a maior parte da acetilcolina sintetizada é acondicionada em vesículas sinápticas, onde atinge concentrações muito elevadas (cerca de 100 mol/l) e a partir das quais ocorre liberação por exocitose, deflagrada pela entrada de Ca2+ na terminação nervosa.
Mecanismo de ação 
A Ach possui efeitos principalmente excitatórios, que são mediados por vários subtipos de receptores nicotínicos (ionotrópicos) ou muscarínicos (acoplados à proteína G. Alguns receptores muscarínicos são inibitórios.
Os recpetores nicotínicos apresentam uma localização pré-sináptica; existem poucos exemplos de transmissão mediada por receptores nicotínicos pós-sinápticos. Os receptores muscarínicos parecem mediar os principais efeitos comportamentais associados à acetilcolina, isto é, efeitos sobre o alerta, o aprendizado e a memória a curto prazo.
Na junção neuromuscular, a Ach atua sobre os receptores nicotínicos causando abertura dos canais catiônicos, o que gera uma despolarização rápida (potencial de placa terminal), que normalmente inicia um potencial de ação na fibra muscular. A transmissão em outras sinapses colinérgicas “rápidas” (por exemplo, ganglionares) é semelhante.
Nas sinapses colinérgicas “rápidas”, a Ach é hidrolisada dentro de cerca de 1 ms pela acetilcolinesterase, de modo que um potencial de ação pré-sináptico só produz um potencial de ação pós-sináptico. 
A transmissão mediada por receptores muscarínicos é muito mais lenta na sua sequência temporal, e as estruturas sinápticas não estão tão bem definidas. Na maioria dos casos, a Ach atua mais como modulador do que como transmissor direto.
Indicação terapêutica
A utilidade terapêutica da Acetilcolina é limitada em virtude de sua falta de seletividade como agonista para diferentes tipos de receptores colinérgicos e de sua rápida degradação por colinesterases. Essa dificuldade foi superada, em parte, pelo desenvolvimento de três derivados de ésteres de colina: Metacolina, Carbacol e Betanecol. 
No sistema cardiovascular os parassimpáticomiméticos, como a Ach, causam bradicardia e diminuição da velocidade de condução do estímulo elétrico, particularmente no nódulo atrioventricular, que pode ter sua condução bloqueada por altas doses. Nos vasos, onde há receptores muscarínicos a despeito da mínima inervação parassimpática, produzem típica vasodilatação intermediada pelo estímulo à liberação de óxido nítrico, com consequente queda da pressão arterial. Aumentam a motilidade, tono e atividade secretora no sistema gastrintestinal, incluindo o trato biliar. No sistema urinário, estimulam a motilidade uretral, contraem o músculo detrusor e relaxam o músculo esfíncter interno. Promovem broncoconstrição e aumento da secreção nasal e traqueobrônquica. No globo ocular, promovem miose por estímulo ao músculo constritor da pupila e perda da capacidade de acomodação por contração do músculo ciliar.
Principais mecanismos de bloqueio farmacológico
-Inibição da captação de colina;
- Inibição da liberação de Ach;
- Bloqueio dos receptores pós-sinápticos ou dos canais iônicos;
- Despolarização pós-sináptica persistente.
Metacolina
	É um agonista colinérgico sintético não-seletivo do tipo éster de colina que atua ativando receptores muscarínicos da acetilcolina como parte do sistema nervoso parassimpático. Por sua pouca seletividade, é altamente ativador de todos os receptores muscarínicos e tem um efeito limitado sobre os receptores nicotínicos. 
Farmacocinética
	Metacolina é uma amina quaternária tendo a estrutura carregada, tornando-o insolúvel através da membrana celular e não é capaz de atravessar a barreira hemato-encefálica. Da mesma forma, metacolina, em virtude da sua insolubilidade, tem uma fraca absorção no trato gastrointestinal. É lentamente metabolizado no corpo uma vez que devido à sua característica de resistência à ação da enzima acetilcolinesterase, isto é, é hidrolisada a uma taxa consideravelmente menos do que o que é a acetilcolina, de modo que a sua ação no corpo são mais longos e é quase completamente resistente à hidrólise por esterases colina butirilcolinesterasas ou inespecíficos.
	
Indicações
	Metacolina é um broncoconstritor e produz miose. O principal uso clínico de metacolina é diagnosticar característica hiperatividade brônquica em pacientes com asma, especialmente indivíduos adultos, em vez de crianças. Exame da droga chamada: teste de metacolina e é indicada quando outros testes função pulmonar, como a espirometria não sugerem um diagnóstico definitivo. Qualquer outro uso terapêutico é limitado por causa de seus efeitos adversos no sistema cardiovascular, como bradicardia e hipotensão, que são duplicados por sua função agonista colinérgico.
Contra-indicações
	O uso de metacolina, bem como os outros agonistas muscarínicos é contra-indicada em doentes com insuficiência coronária, úlceras pépticas e incontinência urinária. A ação parassimpatomimético desta droga irá exacerbar os sintomas destas doenças.
Fármacos colinérgicos tendem a interferir com o ensaio de laboratório que mede a enzima lípase.
Reações adversas: 
	Taquicardia, palpitação, cefaleia. 
Carbacol
	É um éster de colina e um composto quartenário de amônio com carga positiva. Não é bem absorvido no trato gastrointestinal nem pode atravessar a barreira hemato-encefálica. No geral se administra por via tópica ocular ou por meio de uma injeção intra-ocular. O carbacol não é metabolizado pela enzima acetilcolinesterase, seus efeitos no organismo duram entre 4 e 6 horas se administrado por via tópica e 24 horas se administrado por via intra-ocular. Devido ao fato que o carbacol é mal absorvido por via tópica, geralmente se mistura com o cloreto de benzalcônio para promover a sua absorção. Na maioria dos países o carbacol só é obtido com prescrição médica.
	O carbacol é um parassimpatomimético que estimula tanto os receptores muscarínicos como os nicotínicos. Na administração ocular tópica e intra-ocular, seus principais efeitos são a miose e um aumento do fluxo do humor aquoso.
Sabe-se também que em gatos e ratos, o carbacol induz à fase do sono do tipo REM (movimento ocular rápido) quando se injeta o medicamento na ponte tronco-encefálica. O carbacol produz este tipo de sonho por meio da ativação dos receptores muscarínicos colinérgicos pós-sinápticos.
Indicações
	Os colírios de carbacol são uados para diminuir a pressão intra-ocular em pacientes com glaucoma. É também usado em algumas operações oftalmológicas, como para cataratas, para contrair a pupila durante a operação.
A administração tópica é usada para diminuir a pressão intra-ocular em pacientes com glaucoma primário de ângulo aberto. A administração intra-ocular é usado para causar miose depois do implante de lentes oculares durante uma operação de cataratas. O carbacol pode ser usado também para estimular o esvaziamento da bexiga, apenas se o mecanismo regular da micção estiver alterado.
Contra-indicações
	O uso do carbacol, assim como os dos ademais agonistas muscarínicos, está contra-indicados em pacientes com asma, insuficiência coronária, úlceras pépticas e incontinência urinária. A ação parassimpatomimética deste fármaco poderá exacerbar os sintomasdestes transtornos.
Efeitos adversos
	Enevoamento da córnea; descompensação da córnea; deslocamento de retina; irite pós-operatória após a retirada da catarata.