COLINÉRGICOS E ANTI-COLINÉRGICOS

Prévia do material em texto

INTRODUÇÃO 
A farmacologia colinérgica trata das 
propriedades do neurotransmissor 
acetilcolina (ACh) 
 
BIOQUÍMICA E FISIOLOGIA DA 
NEUROTRANSMISSÃO 
COLINÉRGICA 
A síntese, o armazenamento e a 
liberação da acetilcolina obedecem a 
uma sequência semelhante de etapas 
em todos os neurônios colinérgicos. 
Os efeitos específicos da ACh em 
determinada sinapse colinérgica são 
determinados, em grande parte, pelo 
tipo de receptor de ACh presente 
nessa sinapse. 
Os receptores colinérgicos são 
divididos em duas classes principais: os 
muscarínicos (mAChR), ligados à 
proteína G e expressos nas sinapses 
terminais de todas as fibras pós-
ganglionares parassimpáticas e de 
algumas fibras pós-ganglionares 
simpáticas, nos gânglios autônomos e 
no SNC; e os nicotínicos (nAChR), 
canais iônicos regulados por ligantes e 
concentrados pós-sinapticamente em 
 
 
 
 
numerosas sinapses autônomas 
excitatórias e pré-sinapticamente no 
SNC.. Por este motivo, a modulação 
dos receptores nicotínicos a nível 
ganglionar não é uma estratégia 
farmacológica interessante, uma vez 
que está presente nos dois sistemas 
autônomos: simpático e 
parassimpático 
A acetilcolinesterase (AChE), enzima 
responsável pela degradação da 
acetilcolina, é também importante alvo 
farmacológico 
SÍNTESE DA ACETILCOLINA 
A acetilcolina é sintetizada em uma 
única etapa a partir da colina e da 
acetil coenzima A (acetil-CoA) pela 
enzima colina acetiltransferase (ChAT). 
A etapa limitadora de velocidade na 
síntese de ACh não é mediada pela 
colina acetiltransferase, mas pela 
disponibilidade do substrato colina, que 
depende da captação de colina no 
neurônio 
ARMAZENAMENTO E 
LIBERAÇÃO DA ACETILCOLINA 
Uma vez sintetizada no citoplasma, a 
ACh é transportada até o interior de 
vesículas sinápticas para 
armazenamento. A energia necessária 
para esse processo é fornecida por 
COLINÉRGICOS E ANTI-COLINÉRGICOS 
uma ATPase que bombeia prótons 
para dentro da vesícula. O transporte 
de prótons para fora dela (i. e., a favor 
do gradiente de concentração de H+) 
está acoplado à captação de ACh 
para dentro da vesícula (i. e., contra o 
gradiente de concentração de ACh) 
por meio de um canal antiportador de 
ACh-H+ . Este representa um alvo 
para alguns fármacos anticolinérgicos, 
como o vesamicol, e sua inibição 
resulta em déficit de armazenamento 
e liberação subsequente de ACh 
A liberação de ACh na fenda sináptica 
ocorre por meio da fusão da vesícula 
sináptica com a membrana plasmática. 
O processo depende da 
despolarização da terminação axônica 
e da abertura dos canais de cálcio 
dependentes de voltagem. O aumento 
na concentração intracelular de Ca 2+ 
facilita a ligação da sinaptotagmina às 
proteínas do complexo SNARE, que, 
em seu conjunto, medeiam a fixação 
e a fusão da vesícula à membrana. 
Como resultado, o conteúdo da 
vesícula é liberado na forma de 
separados “quanta” na fenda sináptica. 
 
OBS: O compartimento de “reserva” 
serve para repor o compartimento de 
depósito, à medida que este está 
sendo utilizado. 
RECEPTORES COLINÉRGICOS 
Uma vez liberada na fenda sináptica, a 
ACh liga-se a uma de duas classes de 
receptores, localizados habitualmente 
sobre a superfície da membrana da 
célula pós-sináptica. Os receptores 
muscarínicos (mAChR) são acoplados 
à proteína G (GPCR) com sete 
domínios transmembrana, enquanto 
os receptores nicotínicos (mAChR) 
são canais iônicos regulados por 
ligantes 
 
RECEPTORES MUSCARÍNICOS 
A transmissão colinérgica muscarínica 
ocorre principalmente nos gânglios 
autônomos, em órgãos-alvo inervados 
pela divisão parassimpática do sistema 
nervoso autônomo e no SNC. Os 
receptores muscarínicos fazem 
transdução de sinais através da 
membrana celular e interagem com 
proteínas de ligação de GTP. 
A ativação da proteína G pela ligação 
de agonista aos receptores 
muscarínicos pode exercer vários 
efeitos diferentes sobre as células, 
entre eles inibição da adenilciclase 
(por meio da Gi) e estimulação da 
fosfolipase C (por meio da Gq), ambas 
mediadas por uma subunidade α da 
proteína G. A ativação muscarínica 
também influencia os canais iônicos 
por meio de moléculas de segundos 
mensageiros. 
Nas células, foram detectados e 
isolados cinco cDNA distintos para os 
receptores muscarínicos humanos, 
denominados M1-M5. Esses tipos de 
receptores formam dois grupos 
funcionalmente distintos. Os 
receptores M1, M3 e M5 estão 
acoplados a proteínas Gq, 
responsáveis pela estimulação da 
fosfolipase C. Por outro lado, os 
receptores M2 e M4 estão acoplados 
a proteínas Gi, responsáveis pela 
inibição da adenilciclase e pela 
ativação dos canais de K+. 
Em geral, o receptor M1 é expresso 
nos neurônios corticais e gânglios 
autônomos; os receptores M2, no 
músculo cardíaco, e os receptores 
M3, em músculo liso e tecido 
glandular. Como a estimulação de M1, 
M3 e M5 facilita a excitação da célula, 
enquanto a estimulação de M2 e M4 
suprime a excitabilidade celular, existe 
uma correlação previsível entre o 
subtipo de receptor e o efeito da 
ACh sobre a célula. 
 
OBS: A participação dos receptores 
M4 e M5 ainda é incerta 
RECEPTORES NICOTÍNICOS 
A transmissão colinérgica nicotínica 
resulta da ligação da ACh ao nAChR. 
Esse fenômeno é conhecido como 
condutância direta regulada por 
ligante. 
Os canais abertos do nAChR ativado 
são igualmente permeáveis aos íons 
K+ e Na + . 
Entretanto, a existência de 
permeabilidade relativamente pequena 
aos íons Ca 2+ resulta em elevações 
significativas da [Ca 2+ ] intracelular. 
Por conseguinte, quando abertos, 
esses canais produzem uma corrente 
efetiva de entrada de Na + que 
despolariza a célula. A estimulação de 
múltiplos nAChR pode despolarizar a 
célula o suficiente para produzir 
potenciais de ação e abrir os canais 
de cálcio dependentes de voltagem. 
Esta última ação e a entrada direta de 
Ca 2+ através do poro do nAChR 
podem acarretar a ativação de 
diversas vias de sinalização 
intracelulares. 
Os nAChR pré-sinápticos no SNC 
modulam a liberação da própria ACh 
e de outros neurotransmissores 
excitatórios e inibitórios. Esse efeito 
pode envolver a elevação da [Ca 2+ ] 
dentro das terminações, resultando na 
inativação dos canais neuronais de 
cálcio 
 
EXPERIMENTO 
Nas situações iniciais, tem-se a 
administração de acetilcolina à 
redução da PA. 
Na situação C e D, entretanto, tem-
se, juntamente à acetilcolina, a 
liberação de atropina, que é um 
antagonista colinérgico. 
Na situação C, a acetilcolina não 
consegue realizar o seu efeito 
esperado pela “inibição” dada pelo 
antagonista. Na situação D, por outro 
lado, observa-se que, em dose muito 
elevada, a acetilcolina consegue ativar 
vias ganglionares, de forma que se 
relacione aos receptores nicotínicos, 
também presentes nas vias 
simpáticas, o que leva, como 
resultado, o aumento da PA 
 
DEGRADAÇÃO DA 
ACETILCOLINA 
Para que a acetilcolina seja útil na 
neurotransmissão rápida e repetida, 
deve existir um mecanismo que limite 
seu período de ação. A degradação 
da ACh é essencial não apenas para 
impedir a ativação indesejável dos 
neurônios ou das células musculares 
adjacentes, mas também para 
assegurar o momento apropriado de 
sinalização nas células pós-sinápticas. 
Em geral, uma única molécula do 
receptor é capaz de distinguir entre 
dois eventos sequenciais de liberação 
pré-sinápticos, visto que a degradação 
da ACh na fenda sináptica ocorre 
mais rapidamente do que a ativação 
do nAChR. As enzimas coletivamente 
conhecidas como colinesterases são 
responsáveis pela degradação da 
acetilcolina 
AGONISTAS MUSCARÍNICOS 
São drogas de ação direta que 
ocupam e ativam os receptores 
muscarínicos 
São utilizados em situações que se 
deseja ter um efeito colinérgico 
 
ACETILCOLINA 
Embora raramente usada por via 
sistêmica, a ACh é usada por via 
tópica para indução de miose durante 
cirurgia oftálmica;é instilada no olho 
em solução a 1% 
METACOLINA 
A metacolina é pelo menos três 
vezes mais resistente do que a ACh à 
hidrólise pela AChE. Trata-se de um 
agente relativamente seletivo para os 
receptores colinérgicos muscarínicos 
cardiovasculares, e apresenta pouca 
afinidade com os receptores 
colinérgicos nicotínicos. Embora possa 
estimular os receptores expressos no 
tecido cardiovascular, a magnitude de 
sua resposta é imprevisível. Esse fato 
tem limitado seu uso como 
vasodilatador ou vagomimético 
cardíaco, que em geral envolve 
bradicardia, diminuição da 
contratilidade e reflexos simpáticos 
compensatórios. 
Hoje em dia, a metacolina é usada 
apenas no diagnóstico da asma; nessa 
aplicação, a hiper-reatividade 
brônquica característica da asma 
produz uma resposta de 
broncoconstrição exagerada aos 
parassimpaticomiméticos. Antes, era 
muito utilizada no meio oftalmológico 
CARBACOL 
Possui resistência à AChE, o que 
aumenta sua duração de ação e 
proporciona o tempo necessário para 
sua distribuição em áreas de menor 
fluxo sanguíneo. 
O carbacol apresenta ação nicotínica 
aumentada em relação a outros 
ésteres de colina. Esse fármaco não 
pode ser usado de modo sistêmico, 
visto que sua ação nicotínica nos 
gânglios autônomos resulta em 
respostas imprevisíveis. 
Com efeito, é empregado 
principalmente como agente miótico 
tópico, em geral no tratamento do 
glaucoma. A aplicação local do 
fármaco à córnea produz constrição 
da pupila (miose) e redução da 
pressão intraocular. 
BETANECOL 
O betanecol é quase totalmente 
seletivo para os receptores 
muscarínicos. Trata-se de um 
fármaco de escolha para promover a 
motilidade dos tratos GI e urinário, 
particularmente para a retenção 
urinária, através da ativação do 
músculo detrusor e relaxamento do 
esfíncter, pós-operatória, pós-parto e 
relacionada com fármacos, bem como 
para bexiga neurogênica hipotônica. 
Ele pode ser usado no tratamento de 
hiperplasia prostática benigna 
 
MUSCARINA 
A muscarina é um exemplo de 
alcaloide amina quaternária que 
apresenta baixa biodisponibilidade, em 
virtude de sua natureza 
permanentemente carregada 
PILOCARPINA 
O mais utilizado em clínica é a 
pilocarpina, agente miótico e sialagogo 
(agente indutor de saliva) empregado 
no tratamento da xerostomia 
(ressecamento da boca em 
consequência da secreção salivar 
reduzida) em câncer 
Ela age de forma mais intensa no 
sistema gastrintestinal, no sistema 
urinário e no sistema ocular, além de 
possuir muitos efeitos adversos 
Tem-se que sua depuração é 
dificultada quando o paciente possui 
insuficiência hepática 
CEVIMELINA 
Agonista dos receptores M1 e M3 , é 
utilizada no tratamento da xerostomia 
da síndrome de Sjögren. 
 
 
EFEITOS GERAIS DOS 
AGONISTAS MUSCARÍNICOS 
CARDIOVASCULARES (M2) 
Redução da frequência cardíaca e DC, 
vasodilatação generalizada – queda 
PA. 
MÚSCULO LISO (M3) 
Contração aumento do peristaltismo 
gastrointestinal, brônquios e contração 
da bexiga. 
 
SECREÇÃO SUDORÍPARA, LACRIMAL, 
SALIVAR E BRÔNQUICA 
Aumentam a atividade das glândulas 
exócrinas. 
OLHOS 
Contração do músculo ciliar 
REAÇÕES ADVERSAS 
 
ANTAGONISTAS 
MUSCARÍNICOS 
Os compostos anticolinérgicos que 
atuam sobre os receptores 
muscarínicos são utilizados para 
produzir efeito parassimpaticolítico nos 
órgãos-alvo. Esses compostos, ao 
bloquear o tônus colinérgico normal, 
possibilitam o predomínio das 
respostas simpáticas 
ATROPINA 
A atropina é usada clinicamente para 
induzir midríase (dilatação da pupila) 
nos exames oftalmológicos, reverter a 
bradicardia sinusal sintomática, inibir o 
excesso de salivação e de secreção 
de muco durante a cirurgia, impedir 
os reflexos vagais induzidos pelo 
traumatismo cirúrgico dos órgãos 
viscerais e anular os efeitos do 
envenenamento muscarínico de 
certos cogumelos 
ESCOPOLAMINA OU HIOCINA 
A escopalamina (butilbrometo de 
hioscina), amina terciária, difere da 
atropina por seus efeitos significativos 
sobre o SNC. É frequentemente 
usada para prevenção e tratamento 
da cinetose, como antiemético e, em 
situações de cuidados paliativos, como 
adjuvante de medicamentos para 
conforto do paciente terminal, a fim 
de ocasionar leve sedação e controle 
das secreções orais 
A escopalamina também pode ser 
utilizada para aliviar náuseas, 
particularmente as associadas à 
quimioterapia, e pode ser administrada 
por via intravenosa durante 
procedimentos nos quais convém 
minimizar as secreções orais 
IPATRÓPIO (ATROVENT) E 
TIOTRÓPIO 
O ipratrópio, composto de amônio 
quaternário sintético, é mais efetivo 
do que os agonistas β- adrenérgicos 
no tratamento da doença pulmonar 
obstrutiva crônica, porém menos 
efetivo no tratamento da asma. 
Recentemente, foi constatado que o 
tiotrópio apresenta eficácia 
semelhante e, possivelmente, superior 
à do ipratrópio como broncodilatador 
no tratamento da doença pulmonar 
obstrutiva crônica. 
Para condições agudas, são melhores 
do que os agonistas adrenérgicos e, 
em situações de secreção também, 
já que os receptores M3 estão 
relacionados a ela 
 
CICLOPENTOLATO E 
TROPICAMÍDA 
Indicado no tratamento de distúrbios 
inflamatórios dos olhos como: irite, 
iridociclite, ceratite e coroidite. Uso 
auxiliar para induzir midríase e 
cicloplegia em exames dos olhos e 
procedimentos diagnósticos 
PIRENZEPINA 
A pirenzepina, seletiva para os 
receptores M1 e M4 , constitui 
alternativa para os antagonistas dos 
receptores H2 no tratamento da 
doença ulcerosa péptica 
Inibe a secreção gástrica em doses 
mais baixas que as necessárias para 
afetar a motilidade gastrointestinal, 
salivar, do sistema nervoso central, 
doenças cardiovasculares, doenças 
oculares e, função urinária. 
OXIBUTININA, TOLTERODINA E 
DARIFENACINA 
São seletivas para os receptores M3 
São fármacos novos, que agem sobre 
a bexiga inibindo a micção, utilizados 
no tratamento da incontinência 
urinária 
CONTRAINDICAÇÕES PARA 
USO DE ANTAGONISTA 
MUSCARÍNICO 
I: Xerostomia 
II: Constipação 
III: Visão turva 
IV: Dispepsia 
V: Prejuízo cognitivo 
VI: Obstrução do trato urinário 
VII: Obstrução GI 
VIII: Glaucoma de ângulo fechado 
descontrolado 
ANTICOLINESTERÁSICOS 
São fármacos que interferem na 
enzima acetilcolinesterase, que 
degrada a acetilcolina 
Os fármacos que atuam dessa forma 
aumentam o tempo da acetilcolina na 
via neuronal, de forma a ser indicado 
ao Alzheimer e à miastenia gravis, por 
exemplo 
 
AÇÃO CURTA: REVERSÍVEIS 
Edrofônio: Liga-se ao sítio aniônico da 
enzima e é utilizado para o diagnóstico 
de Miastenia Gravis 
 
AÇÃO INTERMEDIÁRIA: 
REVERSÍVEIS 
Neostigmina, Piridostigmina e 
Fisostigmina 
AÇÃO LONGA: IRREVERSÍVEIS 
Diisopropilfluorofosfato (DFP) 
Composto de fósforo pentavalente 
INTOXICAÇÃO 
Em caso de intoxicação, pode-se ter 
tetania descontrolada e parada 
respiratório 
À solução, tem-se a Pralidoxima, que 
leva à reativação da 
acetilcolinesterase, por meio da 
clivagem da parte do organofosforado 
que a inativou 
 
EXEMPLOS DE 
ANTICOLINESTERÁSICO 
I: Tacrina 
II: Donezepila 
III: Rivastigmina 
IV: Galantamina 
REAÇÕES ADVERSAS AOS 
ANTICOLINESTERÁSICOS E 
TRATAMENTO 
REAÇÕES ADVERSAS: SLUDE 
I: Salivação 
II: Lacrimejamento 
III: Urina 
IV: Diarréia 
V: Emese (vômito) 
VI: Bradicardia 
VII: Hipertensão/hipotensão 
VIII: Cólicas 
IX: Broncoconstrição 
X: Tremor, náusea, indução de 
convulsões no SNC 
TRATAMENTO 
Antagonista muscarínico (Atropina) e 
reativador da acetilcolinesterase 
(Pralidoxima)