Estudo encontra propriedades protetoras inesperadas da dor

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Estudo encontra propriedades protetoras inesperadas da
dor
Pesquisadores da Harvard Medical School analisaram o crosstalk molecular entre fibras de
dor no intestino e células calosas que revestem as paredes do intestino. O trabalho mostra
que os sinais químicos dos neurônios da dor induzem as células do caldo para liberar o
muco protetor que reveste o intestino e o protege de danos. Os resultados mostram que a
dor intestinal não é um mero sistema de detecção e sinalização, mas desempenha um papel
protetor direto no intestino.
A dor tem sido reconhecida há muito tempo como uma das ferramentas mais confiáveis da evolução
para detectar a presença de danos e sinal de que algo está errado – um sistema de alerta que nos diz
para fazer uma pausa e prestar atenção aos nossos corpos.
Mas e se a dor é mais do que apenas um mero alarme? E se a dor é em si uma forma de proteção?
Um novo estudo liderado por pesquisadores da Harvard Medical School sugere que pode muito bem ser
o caso em camundongos.
A pesquisa, publicada em outubro. 14 in Cell, mostra que os neurônios da dor no intestino do rato
regulam a presença de muco protetor sob condições normais e estimulam as células intestinais a liberar
mais muco durante os estados de inflamação.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.024
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O trabalho detalha as etapas de uma cascata de sinalização complexa, mostrando que os neurônios da
dor se envolvem em crosstalk direto com células intestinais contendo muco, conhecidas como células
calosas.
Acontece que a dor pode nos proteger de maneiras mais diretas do que seu trabalho clássico para
detectar possíveis danos e despachar sinais para o cérebro. Nosso trabalho mostra como os nervos
mediadores da dor no intestino conversam com as células epiteliais próximas que revestem os
intestinos”, disse o pesquisador sênior do estudo Isaac Chiu, professor associado de imunobiologia no
Instituto Blavatnik no HMS. “Isso significa que o sistema nervoso tem um papel importante no intestino
além de apenas nos dar uma sensação desagradável e que é um jogador-chave na manutenção da
barreira intestinal e um mecanismo de proteção durante a inflamação”.
Uma conversa direta
Nossos intestinos e vias aéreas estão cravejados de células calciformes. Nomeado para sua aparência
de copo, as células calosas contêm muco semelhante a gel feito de proteínas e açúcares que atuam
como revestimento protetor que protege a superfície dos órgãos da abrasão e danos. A nova pesquisa
descobriu que as células gêbalas intestinais liberam muco protetor quando desencadeadas pela
interação direta com neurônios sensíveis à dor no intestino.
Em um conjunto de experimentos, os pesquisadores observaram que camundongos sem neurônios de
dor produziram muco menos protetor e experimentaram mudanças em sua composição microbiana
intestinal – um desequilíbrio em micróbios benéficos e prejudiciais conhecidos como disbiose.
Para esclarecer como esse crosstalk protetor ocorre, os pesquisadores analisaram o comportamento
das células do góleco na presença e na ausência de neurônios da dor.
Eles descobriram que as superfícies das células do caldo contêm um tipo de receptor, chamado RAMP1,
que garante que as células possam responder aos neurônios de dor adjacentes, que são ativados por
sinais dietéticos e microbianos, bem como pressão mecânica, irritação química ou mudanças drásticas
na temperatura.
Os experimentos mostraram ainda que esses receptores se conectam com uma substância química
chamada CGRP, liberada por neurônios de dor próximos, quando os neurônios são estimulados. Esses
receptores RAMP1, descobriram os pesquisadores, também estão presentes nas células do gólmulo
humano e do rato, tornando-as responsivas aos sinais de dor.
Experimentos mostraram ainda que a presença de certos micróbios intestinais ativou a liberação de
CGRP para manter a homeostase intestinal.
“Esta descoberta nos diz que esses nervos são desencadeados não apenas pela inflamação aguda, mas
também pela linha de base”, disse Chiu. “Apenas ter micróbios intestinais regulares ao redor parece
fazer cócegas nos nervos e faz com que as células calosas liberem o muco”.
Esse loop de feedback, disse Chiu, garante que os micróbios sinalizem os neurônios, os neurônios
regulem o muco e o muco mantenha os micróbios intestinais saudáveis.
https://chiulab.med.harvard.edu/people
https://chiulab.med.harvard.edu/people
https://chiulab.med.harvard.edu/people
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Além da presença microbiana, fatores dietéticos também desempenharam um papel na ativação dos
receptores de dor, mostrou o estudo. Quando os pesquisadores deram aos camundongos capsaicina, o
principal ingrediente das pimentas conhecidas por sua capacidade de desencadear dor intensa e aguda,
os neurônios de dor dos camundongos foram rapidamente ativados, fazendo com que as células do
giciforme liberassem quantidades abundantes de muco protetor.
Em contraste, os camundongos sem neurônios de dor ou receptores de células gólegas para CGRP
eram mais suscetíveis à colite, uma forma de inflamação intestinal. A descoberta pode explicar por que
as pessoas com disbiose intestinal podem ser mais propensas a colite.
Quando os pesquisadores deram CGRP de sinalização de dor para animais sem neurônios de dor, os
camundongos experimentaram uma rápida melhora na produção de muco. O tratamento protegeu os
ratos contra colite, mesmo na ausência de neurônios da dor.
A descoberta demonstra que o CGRP é um instigador chave da cascata de sinalização que leva à
secreção de muco protetor.
“A dor é um sintoma comum de condições inflamatórias crônicas do intestino, como colite, mas nosso
estudo mostra que a dor aguda também desempenha um papel protetor direto”, disse o primeiro autor do
estudo, Daping Yang, pesquisador de pós-doutorado no Chiu Lab.
Uma possível desvantagem para suprimir a dor
Os experimentos da equipe mostraram que os camundongos sem receptores de dor também tiveram
piores danos causados pela colite quando ocorreu.
Dado que os analgésicos são frequentemente usados para tratar pacientes com colite, pode ser
importante considerar as possíveis consequências prejudiciais do bloqueio da dor, disseram os
pesquisadores.
“Em pessoas com inflamação do intestino, um dos principais sintomas é a dor, então você pode pensar
que gostaríamos de tratar e bloquear a dor para aliviar o sofrimento”, disse Chiu. “Mas alguma parte
desse sinal de dor pode ser diretamente protetora como um reflexo neural, o que levanta questões
importantes sobre como gerenciar cuidadosamente a dor de uma maneira que não leva a outros danos”.
Além disso, uma classe de medicamentos comuns para enxaqueca que suprimem a secreção de CGRP
pode danificar os tecidos da barreira intestinal, interferindo com essa sinalização protetora da dor,
disseram os pesquisadores.
“Dado que o CGRP é um mediador da função celular do caco e da produção de muco, se estamos
bloqueando cronicamente esse mecanismo de proteção em pessoas com enxaqueca e se eles estão
tomando esses medicamentos a longo prazo, o que acontece?” Disse o Chiu. “As drogas vão interferir
com o revestimento da mucosa e os microbiomas das pessoas?”
Células de Cábleta têm várias outras funções no intestino. Eles fornecem uma passagem para antígenos
– proteínas encontradas em vírus e bactérias que iniciam uma resposta imune protetora pelo corpo – e
produzem produtos químicos antimicrobianos que protegem o intestino de patógenos.
https://chiulab.med.harvard.edu/people/daping-yang
https://chiulab.med.harvard.edu/people/daping-yang
https://chiulab.med.harvard.edu/people/daping-yang
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“Uma questão que surge do nosso trabalho atual é se as fibras da dor também regulam essas outras
funções das células do vidro”, disse Yang.
Outra linha de investigação, acrescentou Yang, seria explorar as interrupções na via de sinalização
CGRP e determinar se os avarias estão em jogo em pacientes com predisposição genética para doença
inflamatória intestinal.
DoI de papel 
 10.1016/j.cell.2022.09.024
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