Tratamento do diabetes

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Controle da glicemia e 
tratamento da Diabetes mellitus 
Profa. Dra. Jucimara Baldissarelli 
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS 
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA 
Disciplina de Farmacologia 
Diabetes mellitus 
Síndrome metabólica de etiologia múltipla 
que resulta em hiperglicemia. 
Brasil: 16,8 milhões de 
pessoas; 
40 milhões pré-diabéticos; 
 500 novos casos são 
diagnosticados diariamente. 
 Fatores genéticos e ambientais: 
 Secreção insuficiente de insulina; 
 Redução da resposta à insulina endógena ou exógena; 
 Aumento na produção de glicose e/ou anormalidades no 
metabolismo dos lipídeos e das proteínas. 
SBD 
Diabetes mellitus 
• Complicações microvasculares que surgem em 
decorrência da hiperglicemia prolongada. 
 
↓ redução da qualidade de vida, morbidade 
 
• Complicações macrovasculares: cardiopatia isquêmica, 
doença cerebrovascular e doença vascular periférica. 
 
Variedade de opções de tratamento para a hiperglicemia, que têm como alvo 
diferentes processos envolvidos na regulação ou desrregulação da glicose. 
Podem ser aliviadas através de 
um controle contínuo do nível 
de glicemia. 
Fisiologia do controle da glicemia 
 
 Humanos saudáveis: Glicemia rigorosamente mantida: 
 
Aporte de combustível adequado mesmo com amplas variações no consumo, 
utilização e produção de glicose. 
• No jejum, a maior parte das demandas energéticas do organismo é suprida 
pela oxidação dos ácidos graxos, mas.... 
 
As necessidades de glicose são de 2 
mg/kg/min nos adultos, o suficiente para 
suprir o SNC de uma fonte de energia. 
Tolerância à glicose 
As necessidades de 
glicose em jejum são 
supridas principalmente 
pelo fígado. 
Regulação dominante 
da glicogenólise e da 
gliconeogênese: 
insulina e glucagon. 
Pâncreas 
Células : 
INSULINA 
 
• Elevações na glicemia: liberação de insulina; 
• Estimulação neural durante toda a refeição; 
• Chegada do alimento ao intestino: liberação de 
peptídeos insulinotrópicos: GIP e GLP-1 (incretinas); 
Via de administração da glicose? 
• Secreção de insulina é maior na fase digestiva inicial, 
precedendo e limitando o pico de glicemia. 
Funções da INSULINA 
• Estimulação da lipogênese e síntese de proteínas; 
• Inibição da gliconeogênese no fígado; 
• Inibição dos processos catabólicos; 
• Ativação de sistemas de transporte de substratos e íons; 
• Ativação de sistemas enzimáticos; 
• Controla a transcrição gênica; 
 
• Glicemia e promove Glicogenólise, proteólise e 
gliconeogênese. 
• Inibe a síntese de glicogênio e a glicólise. 
GLUCAGON 
Secreção é estimulada por: 
• Baixas [glicose] e [ácidos graxos] no plasma; 
• Ingestão de refeição com teor proteico elevado; 
• Atividade simpática e epinefrina circulante; 
Ações metabólicas sobre os 
tecidos-alvo são opostas àquelas 
exercidas pela insulina. 
Usos clínicos: 
Pode ser administrado por via IM, SC ou IV; 
• Tratamento da hipoglicemia em pacientes inconscientes; 
• Útil quando há dificuldade em se obter um acesso venoso. 
Patofisiologia do diabetes mellitus 
DM tipo 1: 
Patofisiologia do diabetes mellitus 
DM tipo 2: 
Síndrome heterogênea de desregulação 
da homeostasia da glicose associada a 
um comprometimento na secreção e na 
ação da insulina. 
 
O controle da glicemia é realizado utilizando dosagens a curto prazo (automonitoração da 
glicemia) e a longo prazo (HbA1C). 
 
• HbA1C reflete o controle glicêmico durante os três meses precedentes; 
DIAGNÓSTICO E MONITORAMENTO DA DM1 E DM2 
TRATAMENTO 
Terapia farmacológica: 
• INSULINAS 
• ANTIDIABÉTICOS ORAIS 
Objetivo: 
Aliviar os sintomas relacionados com a hiperglicemia (fadiga, poliúria, perda de peso) e evitar 
ou reduzir a descompensação metabólica aguda e as complicações crônicas dos órgãos-alvo. 
 
• Controle glicêmico 
• Tratamento das condições associadas 
• Rastreamento das complicações 
INSULINAS 
INSULINAS 
Degradada no TGI; 
Administrada por injeção SC, mas também por via IV ou IM em emergência. 
 As doses e a concentração são expressas em unidades internacionais (UI). 
 
Solução ou suspensão, em uma concentração de 100 U/mL (U-100): corresponde a 
3,6 mg de insulina por mililitro (0,6 mM). 
 
 
 
 Abordagens para modificar a absorção e o perfil farmacocinético da insulina. 
 
As preparações são fornecidas, em sua maioria, em pH neutro, o que melhora a 
estabilidade e possibilita sua conservação a curto prazo em temperatura ambiente. 
AÇÃO RÁPIDA: Insulina Regular 
 
• Hexâmero; 
• Coloração transparente. 
• Deve ser injetada 30-45 min antes de uma refeição. 
• Após aplicação  início de ação: 30-60 min, ef. máximo: 2 a 3h 
 
 
 INSULINA REGULAR 
ANÁLOGOS DA INSULINA 
AÇÃO ULTRA-RÁPIDA: 
• Asparte, Lispro e Glulisina. 
• Moléculas modificadas de insulina feitas através de DNA recombinante. 
• Hexâmero que dissocia-se quase instantaneamente em monômeros após 
sua injeção 
• Devem ser injetados 15 min antes de uma refeição. 
• Após aplicação  início de ação: 5 a 15 min / efeito máximo: 30 a 120 min 
 
 
AÇÃO INTERMEDIÁRIA: 
Insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn ) 
 
• Coloração leitosa. 
• Suspensão de insulina nativa complexada com zinco e protamina 
• Administrada 1 vez/dia (ao deitar) ou 2 vezes/dia, em combinação com uma 
insulina de ação curta. 
• Após ser aplicada início de ação: 2 a 4h, efeito máximo: 4 a 10h (efeito até 
18hs). 
 
INSULINA NPH 
AÇÃO PROLONGADA: 
Insulina Ultra-Lenta 
 
• GLARGINA (Lantus®) 
• Início de ação 2 a 4h após ser aplicada; 
• Grande duração de ação: 22-24 horas em média. 
• Absorção é mais previsível que a da NPH e não provoca pico, o que minimiza a 
chance de hipoglicemia. 
• pH diferente: Não pode ser misturada com outras insulinas na mesma aplicação. 
ANÁLOGOS DA INSULINA 
DETEMIR (Levemir®) 
• Início de ação em 1-3h, pico de ação em 6-8h e duração de 18 a 22 horas; 
• O pico de insulina é menor que o da NPH, reduzindo o risco de hipoglicemia; 
• Menor variabilidade na sua absorção; 
• Redução de efeito após 10-12 horas; 
• Especula-se associação a menor ganho de peso 
 se comparada a outras insulinas. 
 
 
 
 
 
ANÁLOGOS DA INSULINA 
Pré-mistura: Combinação de diferentes tipos de insulina em várias proporções. 
Podem ser 90:10 - 90% de insulina lenta e 10% de insulina rápida ou ultra-rápida. 
50:50 e 70:30 
DEGLUDECA 
 
• Ativa em pH fisiológico; 
• Forma multi-hexameros após injeção SC; 
• Provoca hipoglicemia menos grave em comparação com a glargina; 
 
ARMAZENAMENTO: 
• Antes do uso: Conservar sob refrigeração ( 2 °C e 8 °C) 
• Após aberto: Deve ser mantido em temperatura ambiente, inferior a 30 °C ou sob 
refrigeração entre 2 °C e 8 °C, por no máximo 8 semanas (56 dias) 
 
 
ANÁLOGOS DA INSULINA 
30 
0 
1 
2 
3 
4 
5 
6 
0 20 10 
Perfil de ação sem picos/ única administração diária 
Horas depois da aplicação S.C. 
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Insulina NPH 
Insulina Glargina 
INÍCIO E DURAÇÃO DE AÇÃO DA INSULINA 
E SEUS ANÁLOGOS 
Perfis de ação das diferentes insulinas e insulinas análogas. 
APLICAÇÃO DA INSULINA 
SERINGAS CANETAS 
BOMBAS DE INFUSÃO 
APLICAÇÃO DA INSULINA 
APLICAÇÃO DA INSULINA 
• Se dissolve pelo pulmão após a inalação e atinge imediatamente a 
corrente sanguínea: níveis máximos são alcançados entre 12 a 15 minutos. 
• Indicada para adultos. 
• Não indicada para fumantes. 
• EA: tosse e irritação da garganta; 
• Inalável: Aprovada pela Anvisa em 2019; 
• Três dosagens:4, 8 e 12 unidades 
internacionais de insulina); 
• Ação ultra-rápida; 
Bombas de infusão de insulina subcutânea contínua (llSC) 
 
 
• Insulinas de ação curta; 
• Não é apropriada para todos os pacientes; 
• Insulinoterapia intensiva; 
• Pacientes com dificuldadepara normalizar a glicemia ou grandes variações da rotina 
diária; 
• Injeções IV diretas programadas de acordo com o volume e a natureza das refeições. 
• Evita o fenômeno do amanhecer; 
EFEITOS ADVERSOS DA 
INSULINA 
 HIPOGLICEMIA 
 ALERGIA 
 RESISTÊNCIA À INSULINA 
 LIPODISTROFIA INSULÍNICA 
 PEQUENO GANHO DE PESO 
 
 
 Erros no uso da medicação 
(principalmente a insulina) 
 Atraso em se alimentar 
 Muito exercício sem auto monitoramento 
 
 
PREVENÇÃO: 
• Alternar as áreas de aplicação. 
• Alternar os locais das injeções dentro da área escolhida. 
• Alternar os lados (direito e esquerdo) da parte do corpo usada. 
• Trocar a agulha a cada aplicação. 
 
1- Lipohipertrofia ou hipertrofia de insulina: nódulos nos locais das injeções. 
 
2- Lipoatrofia: é a perda de gordura sob a pele. 
Isto ocorre com mais frequência com insulinas misturadas. 
 
 
LIPODISTROFIA: 
 INJEÇÃO DE INSULINA NO MESMO LOCAL MUITAS VEZES 
 REUTILIZAÇÃO DA AGULHA. 
LOCAIS DE APLICAÇÃO DA INSULINA 
ANTIDIABÉTICOS ORAIS 
 Biguanidas 
 Moduladores dos canais de KATP sulfonilureias; 
 Moduladores dos canais de KATP não sulfonilureias; 
 Tiazolidinedionas 
 Agentes Baseados no GLP-1 
 Inibidores da alfaglicosidase 
 Inibidores do transportador de Na+-glicose 2 
 
DM tipo 2 
Acompanhamento do tratamento 
da hiperglicemia: dosagem de 
HbA1c, META: valores ≤ 7%. 
(HA1c 7,5% a 8,0%) 
BIGUANIDAS 
 
METFORMINA 
 (GLIFAGE, GLICOFORMIN) 
 
• Reduz glicemia através de uma diminuição da produção hepática de 
glicose e aumento da captação periférica de glicose. 
 
• Eficácia superior ou equivalente na redução do nível de glicose em 
comparação com outros agentes orais; 
Mecanismo de Ação 
Estimula a função da enzima AMPK 
Estimula a oxidação dos AG, a captação de glicose e o metabolismo não 
oxidativo e reduz tanto a lipogênese quanto a gliconeogênese. 
 
Aumento do armazenamento de glicogênio no músculo esquelético; 
Diminui produção hepática de glicose 
Aumenta a sensibilidade à insulina; 
Diminui glicemia. 
forma dominante 
de ação 
BIGUANIDAS 
 
 Combinações em doses fixas: 
 Metformina 
 + 
glipizida, glibenclamida, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona e sitagliptina. 
 Formulação de liberação imediata: tratamento é melhor iniciado com 
doses baixas e titulado no decorrer de dias a semanas. 
 Preparação de liberação prolongada: efetiva para dose única ao dia; 
 A dose máxima dessa preparação é de 2 g. 
BIGUANIDAS 
EFEITOS COLATERAIS 
 
ACIDOSE LÁTICA 
NÁUSEAS, VÔMITOS, ANOREXIA 
relacionados à dose. 
DIARRÉIA 
NÃO CAUSA HIPOGLICEMIA 
 
 
CONTRA-INDICAÇÕES 
 
NEFROPATAS 
 HEPATOPATAS 
 INSUFICIÊNCIA CARDÍACA 
 GESTANTES 
 INTERFERENCIA NA ABSORÇÃO VIT 
B12  uso a longo prazo 
SULFONILUREIAS 
1ª geração 
• clorpropamida (Diabinese) 
2ª geração 
• glibenclamida (Daonil) 
– Dose máxima diária 20mg 
• glipizida (Minidiab) 
• gliclazida (Diamicron) 
– Cp de 30mg de liberação prolongada 
– Dose máxima diária 120mg 
• glimepirida (Amaryl) (3ª?) 
 
 
 
MECANISMO DE AÇÃO DAS SULFONILUREIAS 
Inibição do receptor SUR: 
Despolarização 
MECANISMO DE AÇÃO DAS SULFONILURÉIAS 
 Estimulação das células  
Aumento na liberação de insulina 
 Aumento do no de receptores 
 Aumento da sensibilidade dos receptores à ação da insulina 
Redução da depuração hepática de insulina, aumentando 
ainda mais os níveis plasmáticos. 
 
 Inibição da liberação de 
glicose pelo fígado 
 
FARMACOCINÉTICA 
 Meias-vidas curtas (3-5 h); 
 Efeitos hipoglicêmicos são evidentes durante 12-24h: frequentemente podem 
ser administrados 1 vez/dia. 
 Todas as sulfonilureias são metabolizadas pelo fígado, e os metabólitos são 
excretados na urina. 
 
INTERAÇÕES: 
 Alguns fármacos (sulfonamidas, clofibrato e salicilatos) deslocam as 
sulfonilureias das proteínas de ligação; 
 O etanol pode aumentar a ação das sulfonilureias e causar hipoglicemia. 
 
EFEITOS ADVERSOS DAS SULFONILURÉIAS 
• HIPOGLICEMIA 
• AUMENTO PONDERAL 
• ERUPÇOES CUTÂNEAS ALÉRGICAS 
• ICTERÍCIA 
• AGRANULOCITOSE 
• SÍNDROME TIPO DISSULFIRAM (Efeito Antabuse) 
Inibe a enzima acetaldeído desidrogenase: 
 Acúmulo de acetaldeído, tóxico para o organismo. 
Efeitos: vasodilatação e consequente queda de pressão arterial, taquicardia, cefaleia, 
rubor, sudorese, náuseas... 
Moduladores dos canais de KATP: 
NÃO sulfonilureias - MEGLITINIDAS 
Repaglinida (Prandin, Novonorm, Gluconorm) 
Nateglinida (Starlix) 
 
MECANISMO DE AÇÃO: Estímula a liberação de insulina através do 
fechamento dos canais de KATP nas células do pâncreas. 
 
DIFERENÇAS COM AS SULFONILURÉIAS: 
 Agem em um sítio de ação diferente 
 Início de ação mais rápido 
 Duração de ação mais curta (meia-vida ≈1h)  previnem a hipoglicemia no 
intervalo entre as refeições, permitem o uso pré-prandial em múltiplas doses. 
EFEITOS ADVERSOS 
 
• O principal efeito colateral consiste em hipoglicemia (Nateglinida -). 
• Associada a um declínio de sua eficácia após produzir uma melhora inicial no 
controle da glicemia. 
 
INTERAÇÕES: 
• Fármacos que os desloquem dos sítio de ligação das proteínas plasmáticas: 
cloranfenicol, IMAO, AINEs, salicilatos... 
• Alterar o seu metabolismo: genfibrozila, ciclosporina, sinvastatina, claritromicina. 
MEGLITINIDAS 
Metabolizados principalmente 
pelo fígado (CYP3A4 e 2C9). 
 
TIAZOLIDINEDIONAS 
Pioglitazona (Actos) 
Mecanismo de ação: 
Ligação à receptores PPAR- (receptor ativado por 
proliferação peroxissomal) 
 Presente nos adipócitos, fígado e tecido muscular 
 
TLD 
Promove: 
• Diferenciação dos adipócitos 
• Aumento da lipogênese 
• Aumento da captação de ácidos graxos e glicose (30-50%) 
• Reabsorção de sódio 
• Transcrição de genes cujos produtos são importantes na via de 
sinalização da insulina: 
Glut-4 no tec adiposo e muscular. 
TIAZOLIDINEDIONAS 
 
 GANHO DE PESO (até 4 Kg) 
 Edema (10%) 
 Cefaleia, fadiga e distúrbios GI 
 ICC atribuída ao efeito dos fármacos que provocam expansão do volume plasmático. 
 Disfunção hepática (raro) 
Com insulina duplica riscos 
 Administrada 1 vez/ dia. 
 Início de ação relativamente lento: 
 Efeitos máximos surgem gradualmente em 1 a 3 meses. 
 Monoterapia e associação com metformina, sulfonilureias ou insulina. 
 Metabolizada pelas CYP hepáticas. 
EFEITOS ADVERSOS 
INIBIDORES DAS -GLICOSIDASES 
Acarbose (Glucobay) 
Mecanismo de ação: 
 Inibição competitiva das -GLICOSIDASES intestinais 
 
 
 
 
 
• Aumentam a liberação do hormônio regulador da glicose, o GLP-1: contribui 
para seus efeitos hipoglicemiantes. 
Diminuição da liberação e absorção da glicose 
 
Diminuição dos níveis pós-prandiais 
 
Indicado para pacientes obesos com DM II 
 
• EA: GI ( flatulência, gases, diarreia, distensão abdominal) 
CONTRA-INDICAÇÕES: 
 
-Gravidez, lactação 
-Transtornos crônicos da digestão e absorção 
-Doença inflamatória intestinal 
-Doença hepática e renal grave 
INIBIDORES DAS -GLICOSIDASES 
FÁRMACOS QUE ATUAM NO EIXO DAS 
INCRETINAS 
 
• INCRETINOMIMÉTICOS 
 
• INIBIDORES DA DIPEPTIDILPEPTIDASE-4 (DPP-4) 
As duas incretinas 
mais conhecidas são o 
GLP-1 e o GIP 
Estratégias? 
Incretinomiméticos 
Exenatida 
• ↑ secreção de insulina dependente de glicose 
• ↓ secreção de glucagon 
• ↓ o peso corporal 
• lentifica o esvaziamento gástrico 
• ↑ massa de células β 
• ↓ glicemia de jejum e pós-prandial ↓ hemoglobina 
glicada 
• Uso SC 2 x/dia 
• Efeitos colaterais: náuseas (início do tratamento), 
vômitos e diarréia 
 
Incretinomiméticos 
Liraglutida 
• Molécula do GLP-1 modificada (levando a uma meia vida mais longa) 
• Pode ser utilizada com apenas uma injeção subcutânea ao dia 
• Diminui HbA1C em ≈ 1% 
• Perda de peso e diminuição da PA semelhante à da Exenatida 
• Anticorpos anti-liraglutide ocorremem 8,6% dos pacientes, contra os 40% da 
Exenatida 
• Efeitos colaterais semelhantes 
 
 
 
• Não substituem a insulina, portanto deve-se diminuir a dose desta 
gradualmente; 
 
• No uso combinado com sulfoniluréias se a A1C<9%, diminuir a dose desta 
última em 50%; 
 
• Náuseas tendem a diminuir em intensidade e frequência; 
 
• Pode alterar absorção de outras medicações, portanto é conveniente tomar 
medicações orais uma hora antes da injeção 
Incretinomiméticos - Considerações 
Inibidores da DPP-4 (dipeptidil peptidase-4) : Gliptinas 
• ↑ GLP-1 
• ↓ hemoglobina glicada 
• Efeito neutro sobre o peso corporal 
• Uso oral, 1x por dia 
• Exemplos: fosfato de sitagliptina (Januvia) e vidagliptina 
(Galvus) 
 
• SGLT2: transportador importante para a reabsorção da glicose no rim, responsável por mais de 
90% da glicose filtrada. 
•SGLT1: pode causar transtornos gastrointestinais. 
 
INIBIDORES DO TRANSPORTADOR DE Na+-GLICOSE 2 
• Bloqueiam o transporte de 
glicose no túbulo 
proximal; 
• Limiar renal para a 
excreção de glicose ↓ de 
180 para 50mg/dL. 
Canaglifozina, dapaglifozina e 
empaglifozina 
INIBIDORES DO TRANSPORTADOR DE Na+-GLICOSE 2 
• Uso em combinação com outros antidiabéticos orais: .... 
• Não causam hipoglicemia. 
• Causam perda de peso e reduzem PA; 
• T1/2 vida de 12h: administração 1x ao dia. 
• Metabolizados por glicuronidação. 
 
 
Efeitos Adversos: 
• Aumento das infecções urinárias e micóticas genitais; 
• Diurese leve que pode levar à hipotensão (especialmente idosos); 
• Potência diminui ≈40 - 80% em pacientes com doença renal em estágio 3; 
• Ensaios clínicos sugeriram que podem aumentar o risco de fraturas. 
Antidiabéticos 
disponíveis no 
SUS