Resumo - Diabetes Mellitus

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Resumo - Diabetes Mellitus
Pâncreas: O pâncreas é uma glândula que fica na região do abdômen, atrás do intestino. Mede 15 cm, tem formato de folha e é dividido em cabeça, corpo e cauda. O pâncreas tem duas funções principais: produzir enzimas (função exócrina) e produzir hormônios (função endócrina).
Células beta: produzem insulina (75%).
Células alfa: produzem glucagon (20%).
Células delta: produzem somatostatina.
Insulina
Hormônio responsável pela redução da glicemia sg, promove a entrada de glicose nas células (captação e o armazenamento da glicose e de outras pequenas moléculas que contêm energia). Essencial no consumo de carboidratos, síntese de proteínas e armazenamento de lipídios.
Hormônios contra reguladores 
Antagonizam a ação da insulina e promovem a liberação de nutrientes:
Glucagon; catecolaminas (NA e ADR do SN simpático e da medula supra-renal); glicocorticóides (cortisol do córtex da supra-renal) e hormônio do crescimento (da hipófise).
Secreção de insulina: Glicose oral → induz liberação de hormônios GI (gastrina, secretina...) e estímulo vagal → Liberação insulina.
Inibidores da secreção de Insulina
Agonistas a-adrenérgicos
Nas ilhotas de Langerhans, existem receptores a2 e b adrenérgicos:
Ativação de receptores α2 inibe a secreção de insulina, efeito este que contribui
adicionalmente para a hiperglicemia.
Condições que ativam o ramo simpático do SNA, suprimem secreção de insulina: Hipóxia, hipoglicemia, exercício, hipotermia e queimaduras graves.
Receptores
Interação da insulina com seu receptor de superfície → gera sinais que ativam vários sistemas efetores intracelulares responsáveis pelo efeito da insulina sobre os órgãos-alvo, como: o transporte de glicose, a síntese de proteínas e a inibição de lipólise. A resistência à insulina pela celular pode resultar de defeitos em qualquer nível dessa cascata de eventos envolvidos nessa sequência de ação da insulina.
Ações hipoglicemiantes da insulina
Diabetes Mellitus
É uma doença em que o organismo não produz insulina ou não consegue utilizá-la adequadamente, caracterizando-se pelos altos níveis de glicose no sangue. 
Classificações
Diabetes tipo 1
Resposta autoimune: destruição por engano das células b produtoras de insulina, pois o organismo as reconhecem como corpos estranhos.
Geralmente ocorre antes dos 30 anos.
Tratamento: aplicação diária de insulina uma vez que o organismo não produz mais o hormônio, dieta e exercícios. 
Diabetes tipo 2
Há produção de insulina pelo pâncreas, porém esta é ineficiente para normalizar a glicose
plasmática. 
Maior incidência após os 40 anos.
É mais frequente do que Tipo I.
Tratamento: com dieta e exercícios físicos, algumas necessita de medicamentos orais e por fim, a combinação destes com a insulina.
Diabetes tipo 2 está associada a: Defeitos nos transportadores de glicose; Dessensibilização dos receptores de insulina; Efeitos tóxicos da hiperglicemia; Demandas metabólicas da obesidade; Condições associadas a excessos de hormônios; Condições associadas a perda de funções pancreáticas.
Sinais e sintomas: Muita sede; Poliúria- vontade de urinar diversas vezes; Perda de peso (mesmo com fome e comendo mais); Polifagia- fome exagerada; Visão embaçada; Infecções repetidas na pele ou mucosas; Machucados que demoram a cicatrizar; Fadiga (cansaço inexplicável); Dores nas pernas por causa da má circulação. 
Complicações crônicas
Retinopatia Diabética; Nefropatia diabética: alterações nos vasos dos rins → perda de
proteína na urina; Infecções; Infarto do Miocárdio e Acidentes Vasculares Cerebrais; Neuropatia Diabética: nervos incapazes de emitir mensagens, emiti-las na hora errada ou muito lentamente e Pé Diabético.
Objetivos do tratamento
Obter uma glicemia normal tanto em jejum quanto no período pós-prandial e controlar alterações metabólicas associadas. Normalizar os parâmetros metabólicos, como a glicemia, para reduzir o risco de complicações a longo prazo.
Farmacologia
Agentes hipoglicemiantes orais
Utilizados no diabetes mellitus tipo II, que não exigem insulina como prevenção da cetoacidose.
Aumentam a secreção de insulina ou aumentam a sensibilidade dos tecidos à insulina endógena.
Principais classes utilizadas: 
Sulfoniluréias
Estimulam liberação de insulina das células b do pâncreas.
Segunda geração: glibenclamida, glipizida e glimepirida
Fármacos de ação prolongada.
Indução do pâncreas estimulando a secreção de insulina durante todo o dia (de 12 a 24 horas), sendo normalmente usados uma ou duas vezes por dia.
Glibenclamida
Estimulam a liberação de insulina pela inibição dos canais de potássio nas células pancreáticas beta.
Indicação
Indicada no Diabetes Mellitus tipo 2. Primeira opção em não obesos, que não alcançaram níveis glicêmicos desejáveis após a adoção das medidas dietéticas e da prática regular de atividade física. Promovem queda de 1,5% a 2% na HbA1c.
Mecanismo de ação
Agentes de primeira geração:
Tolbutamida, Clorpropamida, Tolazamida e Acetoexa.
Agentes de segunda geração:
Glibenclamida, Glipizida, Gliclazida e Glimepirida.
Farmacocinética
Bem absorvida pelo trato gastrintestinal; Cmax: ocorrem cerca de 4 h após a dose oral e
persistem por 24 h, apesar da t1/2 curta: 3-5 h. 
Início da ação: em 60 - 90 min. Os alimentos pode reduzir absorção (Goodman & Gilman, 11ª ed.)
LPP: 99% (albumina)
Metabolizada no fígado: metabólitos pouco ativos.
Eliminada na urina e na bile.
Reações adversas
HIPOGLICEMIA, que pode ser grave e levar ao coma e à morte.
Cuidado com os pacientes idosos, debilitados ou mal nutridos e aqueles com insuficiência renal, hepática, adrenal ou pituitária.
Distúrbios do trato gastrintestinal: Náuseas, sens. de plenitude gástrica e queimação, geralmente desaparecem (uso continuado do medicamento).
Alérgicas da pele: prurido, eritema, urticária.
Favorecem o ganho de peso e o desenvolvimento de hipoglicemia.
Dosagem
Dose inicial: 2,5 a 5 mg por dia.
Dose de manutenção: 1,25 a 20 mg por dia.
Administrar preferencialmente 30 minutos antes do café da manhã ou da primeira refeição do dia.
Pacientes especialmente sensíveis aos hipoglicemiantes orais - dose inicial de 1,25 mg/dia, aumentando-se de 2,5 mg a cada semana dependendo da resposta. 
O medicamento é administrado uma a duas vezes ao dia. quando se utilizam 10 mg ou mais por dia, a reposta é melhor esperada com duas tomadas ao dia. 
Interações medicamentosas
Sulfonilureias com antiácidos não é recomendada, podendo ocorrer hipoglicemia; 
Corticosteróides podem causar hiperglicemia;
Aspirina ↑efeitos hipoglicemiantes;
Os diuréticos tiazídicos podem antagonizar os efeitos dos hipoglicêmicos orais e a eficácia da glibenclamida;
Betabloqueadores→hiperglicemia ↓tolerância à glicose e a secreção de insulina em diabéticos tipo II;
IECA e Glibenclamida - pode reduzir a resistência à insulina e necessitar diminuição da dose do antidiabético. 
Biguanidas
Não têm um efeito direto sobre células b: Sensibilizar os tecidos à ação da insulina e não causam hipoglicemia.
Diminuem a produção hepática de glicose (neoglicogênese): redução da glicemia.
Aumentam a ação da insulina no músculo e tec. adiposo.
Metformina
É um medicamento anti-hiperglicêmico, não hipoglicemiante
Indicada para pacientes com diabetes tipo 2, não insulino - dependentes.
Não provoca liberação de insulina pelo pâncreas. 
Mecanismo de ação
Aumenta ação da insulina no músculo e tecido adiposo;
Redução da gliconeogênese hepática;
Redução da absorção da glicose pelo TGI → aumento da conversão da glicose em lactato pelos enterócitos;
Redução dos níveis plasmáticos de glucagon.
Indicação
De 1ª escolha quando há necessidade de perda de peso.
Usada na síndrome de ovários policísticos.
Efeitos adversos
Efeitos gastrointestinais são comuns, deficiência de vit. B12, prurido e hepatite.
Sintomas gastrintestinais como náuseas, diarréia, dor abdominal, alteração do paladar, anorexia.
A acidose lática é o efeito colateral mais temido, mas é rara com a metformina.
Diminuição da absorção de vitamina B12 e do folato.
Farmacocinética
Baixa absorção pelo trato gastrintestinal– intestino delgado
Biodisponibilidade: 52% 
Os alimentos melhoram a sua absorção - Administrar junto c/refeições.
Baixa LPP
t1/2: 2 h
Eliminada na urina (70%) e na bile (30%)
Duração relativa da ação: Curta
Posologia
A dose varia de 500 mg até uma quantidade máxima de 2,5 g ao dia de duas a até três vezes ao dia.
Outros efeitos benéficos: Diminuição de eventos cv, Prevenção da DM2, melhora do perfil lipídico e diminuição do peso.
Reduzem absorção intestinal de glicose: diminui glicose plasmática.
Inibidor da alfa glicosidase
a-Glicosidases → hidrolisam carboidratos em glicose e outros açúcares simples p/ absorção.
Mecanismo de ação
Inibe reversivelmente a α-glucosidase → diminuindo a absorção intestinal de carboidratos.
Diminuem a digestão de carboidratos, resultando em níveis glicose pós-prandial.
Não estimulam a liberação de insulina nem a sensibilidade à insulina.
Não causam hipoglicemia quando usados em monoterapia.
Outros efeitos benéficos: Diminuição de eventos cv, prevenção da DM2, redução do espessamento médio intimal carotídeo e melhora do perfil lipídico.
Tiazolidinedionas
Gliptinas
Nova classe de antidiabéticos orais: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina e linagliptina.
Mecanismo de ação
Estabilização do GLP-1 (peptídeo glucagon símile- 1) endógeno pela inibição da enzima que o degrada, a DPP-IV (enzima dipeptidil peptidase IV).
GLP-1: INCRETINA - liberado pelo TGI - sec. insulina dependente glicose: glucagon
Outros efeitos benéficos: Aumento da massa de células beta em animais, segurança e tolerabilidade e efeito neutro no peso corporal.
Incretinomiméticos
Exenatida
Um mimético do GLP-1.
Liraglutida
Análogo do GLP-1. 
Terapia adjunta: pacientes com DM2 em tratamento com metformina, sulfonilureia, ou na combinação com estes dois medicamentos, quando não obtiveram resultados satisfatórios.
Melhor controle com menor risco de hipoglicemia acompanhado da perda de peso e possível redução no risco cardiovascular.
Outros efeitos benéficos: Aumento da massa de células beta em animais, redução de peso, redução de pressão arterial sistólica.
Inibidores da SGLT2 (Inibidores do co transportador 2 sódio-glicose)
Co-transportador 2 sódio-glicose (SGLT2) → responsável por reabsorver a glicose filtrada nos túbulos renais.
Mecanismo de ação
Fármaco inibe SGLT2 → reduz reabsorção de glicose → maior excreção urinária → Diminuição da Glicemia sg.
Diabetes tipo 1
Níveis de glicemia podem ser avaliados de duas maneiras:
Agudo: determinação da glicemia com monitor de glicose.
Crónico: hemoglobina glicosilada (HbA1c).
Hemoglobina Glicada
HbA1c ou A1c: forma de hemoglobina presente naturalmente nos eritrócitos humanos útil na identificação de altos níveis de glicemia durante períodos prolongados (2 a 3 meses prévios). Este tipo de hemoglobina é formada a partir de reações não enzimáticas entre a hemoglobina e a glicose.
Insulina é a medicação primordial para diabetes mellitus tipo I, sendo também muito importante para os pacientes do diabetes mellitus tipo II que não responderam ao tratamento com hipoglicemiantes orais.
Mecanismo de ação
O efeito da insulina sobre a diminuição da glicose sangüínea deve-se à absorção facilitada de glicose, após a ligação da insulina aos receptores nos músculos e nas células gordurosas e da simultânea inibição da produção de glicose pelo fígado.
Farmacocinética
Administrada via parenteral- SC c/ agulha calibre fino - pequeno depósito no local de injeção.
Emergência hiperglicêmica, a regular é injetada por via IV e IM.
T1/2 de eliminação - aproximadamente 10 minutos.
Inativada enzimaticamente no fígado e no rim.
10% são eliminados na urina. A presença de comprometimento renal reduz as necessidades de insulina.
Diferentes formulações de insulina
Lispro, ação ultra-rápida: manter a molécula em uma forma monomérica p/ acelerar absorção.
Regular de ação curta: idêntica à insulina endógena, porém com adição de íons zinco para obter estabilidade.
NPH: ação intermediária, combinada com protamina — uma proteína isolada do esperma da truta arco-íris — em uma suspensão de zinco.
Ultralenta: ação longa, suspensão de insulina e Zn em tampão de acetato - retarda o início de ação.
Preparações de insulina
Usadas para controle basal e devem ser administradas somente por via SC. Nenhuma insulina de longa ação deve ser misturada na mesma seringa com outras insulinas, pois isso pode alterar o perfil farmacodinâmico.
D. Associação de insulinas
Várias associações de insulinas humanas pré-misturadas estão disponíveis:
70% insulina NPH + 30% insulina regular ou 50% de cada uma dessas.
Associações pré-misturadas diminuem o nº injeções diárias, mas torna mais difícil ajustar os
componentes individuais do regime de insulina.
E. Tratamento-padrão versus tratamento intensivo
O tratamento padrão de insulina envolve duas injeções diárias.
O tratamento intensivo utiliza três ou mais injeções diárias com monitoração frequente da glicemia.
Unidades de insulina
Insulina identificada com U-100 significa que existem 100 unidades de insulina por mililitro (mL) de líquido no frasco.
Reações adversas
Hipoglicemia (O principal perigo da insulinoterapia é o de que a administração de insulina na ausência de ingestão adequada de carboidratos pode resultar em hipoglicemia).
Aumento de massa corporal.
Reações no local da injeção.
Lipodistrofia.
Bomba de infusão de insulina
Aparelho eletrônico ligado ao corpo por um cateter com uma agulha flexível na ponta inserida na região subcutânea do abdômen, braço ou da coxa (substituída a cada dois ou três dias). Não mede a glicemia ou diz quanto de insulina deve ser usada. A dosagem da glicemia permanece sendo realizada através do glicosímetro.
Vantagens do uso
Maior flexibilidade de horário das refeições; Se usada de maneira adequada, reduz risco de
hipoglicemias, e complicações decorrentes do diabetes.
Melhora do controle glicêmico e níveis de HbA1c
Melhor controle do fenômeno do amanhecer: aumento da glicemia entre 4-8h da manhã (hiperglicemia se o diabético não tiver calculado a dose de insulina na noite anterior, ou não se levantar de madrugada para administrá-la).
Principais indicações médicas
Dawn-Fenômeno – fenômeno do alvorecer; Hipoglicemia / “Hipoglicemia despercebida”;
Reduzir a variabilidade Glicêmica; Hiperglicemia / Elevada HbA1c /; Recorrente cetoacidose; Flexibilidade, Crianças muito pequenas; Polineuropatia, Gastroparesia; Complicações micro e macrovasculares; Gestação, Viagens, Atividade Física; Fobia de Injeções e Motivação / Desejo do paciente.
Locais de aplicação
caio.mata@sou.unifal-mg.edu.br