mecanismos de ação e interações f-alvo 2023

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MECANISMOS
DE AÇÃO DE FÁRMACOS
SUMÁRIO
 Tipos de ação de fármacos
 Fases de ação de fármacos
Classificação dos fármacos quanto ao local de ação e 
 mecanismo de modulação
Inibidores enzimáticos
Ativadores enzimáticos
Ação em receptores – canais iônicos, ácidos nucleicos, 
 membranas
Fatores que interferem na interação fármacos-alvos 
 moleculares
TIPOS DE AÇÃO DE FÁRMACOS
AÇÃO INESPECÍFICA
AÇÃO ESPECÍFICA 
ALVOS MOLECULARES
MAC = Concentração alveolar mínima necessária para provocar imobilidade em 50% dos pacientes
TIPOS
DE AÇÃO DE FÁRMACOS
FASES DE AÇÃO DE UM FÁRMACO
DOSE
DESINTEGRAÇÃO DA FORMA FARMACÊUTICA
DISSOLUÇÃO DA SUBSTÂNCIA ATIVA
FÁRMACO DISPONÍVEL
PARA ABSORÇÃO
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
BIOTRANSFORMAÇÃO
EXCREÇÃO
FÁRMACO DISPONÍVEL
PARA A AÇÃO
INTERAÇÃO FÁRMACO-ALVO/RECEPTOR
EFEITO
FASE FARMACÊUTICA
FASE FARMACOCINÉTICA
FASE FARMACODINÂMICA
FASES DE 
AÇÃO
DE 
FÁRMACOS
3
J. Med. Chem. 2010, 53, 8461–8467
ENZIMAS
Enzimas
Receptores de membrana
Fatores de transcrição
Canais iônicos
Transportadores
Outros alvos
quinases
proteases
fosfatases
citocromo P450
fosfodiesterases
outras enzimas
Alvos moleculares
VALIDAÇÃO
Druggability – capacidade de um alvo molecular de ser modulado de forma favorável por um fármaco/composto bioativo – somente 10% do genoma humano oferece alvos druggable.
Estratégias de validação de alvos
Genéticas
Químicas
Terapêuticas
Deu. The FEBS Journal, v.284, p.2604–2628, 2017.
Quinoma humano -
518 proteína-quinases – 
1,7% do genoma humano, e em torno de
 20 lipídio-quinases 
Duong-Li, Peterson. Current Protocol Pharmacology, 2014
ALVOS MOLECULARES
IDENTIFICAÇÃO E VALIDAÇÃO DE UM ALVO 
Distribuição de fármacos inovadores 
de acordo com as famílias de alvos
GPCR (13%)
Quinase (10%)
Protease (8%) 
Canal Iônico (7%)
NHR (1%) 
Outras enzimas (23%)
Outros receptores (7%) 
Citocinas (4%) 
Outros mecanismos (19%)
Desconhecidos (8%)
Lansdowne, Technology Networks, 29/22/2018
IDENTIFICAÇÃO DO ALVO
Tenho 
um 
composto
Quero
um 
composto
Um
 alvo
VALIDAÇÃO 
DO ALVO
PROCESSAMENTO 
DO ALVO
DESCOBERTA
DO ALVO
Triagem 
fenotípica
Triagem 
Baseada no alvo
ALVOS 
MOLECULARES
CLASSIFICAÇÃO 
DOS FÁRMACOS
QUANTO AO 
LOCAL 
DE AÇÃO E 
MECANISMO
DE MODULAÇÃO
FÁRMACO
MODULADOR ORTOSTÉRICO
MODULADOR ALOSTÉRICO
ALVO MOLECULAR= RECEPTOR
ALVO MOLECULAR= ENZIMA
AGONISTA TOTAL
AGONISTA PARCIAL
AGONISTA INVERSO
ANTAGONISTA
INIBIDOR 
ATIVADOR
REVERSÍVEL
IRREVERSÍVEL
E + S
ES 
P
Kd(ou Km)
Kcat
R + L
R-L
AB
Kass
Kass
INIBIDORES ENZIMÁTICOS
REVERSÍVEIS
IRREVERSÍVEIS
COMPETITIVOS
NÃO COMPETITIVOS
ESTADO DE TRANSIÇÃO
SUICIDAS
ANTAGONISTAS METABÓLICOS
INIBIDORES 
ENZIMÁTICOS
INIBIDORES ENZIMÁTICOS COMPETITIVOS REVERSÍVEIS
ESQUEMA DOS SISTEMAS RENINA-ANGIOTENSINA 
E CALICREÍNA-CININA
CALICREÍNA
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Angiotensinogênio
RENINA
ECA
cininogênio
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RECEPTOR DE ANGIONTENSINA II
II
VASOCONSTRIÇÃO INDIRETA
AUMENTO DA PRESSÃO SANGUÍNEA
VASOCONSTRIÇÃO DIRETA
Angiotensina 
I
Angiotensina 
II
PLANEJAMENTO RACIONAL
VENENOS
B. jararaca
CAPTOPRIL
Sérgio Ferreira, USP, 
FMRP
INIBIDORES ENZIMÁTICOS COMPETITIVOS IRREVERSÍVEIS
ANTIBIÓTICOS b-LACTÂMICOS
INIBIDORES ENZIMÁTICOS COMPETITIVOS IRREVERSÍVEIS
ESTÁVEL
-H
Serina
Serina
ORGANOFOSFORADOS
IRREVERSÍVEL
10
REATIVADOR ENZIMÁTICO
SER
Sítio Ativo (Livre)
SER
Sítio Ativo (Bloqueado)
SER
MECANISMO DE AÇÃO AO NÍVEL MOLECULAR
DA PRALIDOXIMA
ANTÍDOTO PARA INIBIÇÃO DE ORGANOFOFORADOS
INIBIDORES 
ENZIMÁTICOS
DO ESTADO DE
TRANSIÇÃO
ANGIOTENSINOGÊNIO ANGIOTENSINA I ANGIOTENSINA II
RENINA
ECA
INIBIDOR
mimetiza hidroxietileno do 
estado de transição
intermediário de reação
alisquirem
SUBSTRATO
SUBSTRATO
-
-
-
Fonte: PATRICK, 2013
INIBIDORES 
ENZIMÁTICOS
SUICIDAS
2
N
H
2
4
3
O
H
N
H
2
1
5
Bloqueio irreversível
MECANISMO DE INIBIÇÃO DA b-LACTAMASE
Oxford Press University, 2013
INIBIDORES 
ENZIMÁTICOS
ANTAGONISTAS
 METABÓLICOS
ANTAGONISMO METABÓLICO
CLÁSSICO
NÃO-CLÁSSICO
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H
3
ácido fólico
metotrexato
ANTINEOPLÁSICO
- ANTIMETABÓLITO (ANTAGONISTA METABÓLICO)
ATIVADORES
ENZIMÁTICOS
ATIVADORES ENZIMÁTICOS
CYP-450 (ISOFORMAS)
METABOLISMO
N
N
O
H
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H
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H
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H
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O
H
O
O
O
H
O
N
rifampicina
anticonvulsivante
antibiótico tuberculostático
AÇÃO EM 
RECEPTORES
AGONISTAS - mimetizam mensageiros naturais e ativam os receptores
ANTAGONISTAS - bloqueiam os receptores
MODULADORES ALOSTÉRICOS - mimetizam moduladores endógenos e aumentam a ação de mensageiros químicos naturais
AGONISTAS PARCIAIS - mudanças conformacionais induzidas não são as ideais   atividade agonista
AGONISTAS INVERSOS - ligam-se, preferencialmente, na conformação inativa do receptor – induz ação farmacológica oposta – receptor tem atividade intrínseca ou basal
TIPOS DE AÇÃO EM RECEPTORES
Fonte: Vargas, JG
16
AÇÃO EM 
RECEPTORES
AÇÃO EM 
RECEPTORES
Efeito oposto
www.pdb.org
Receptor acoplado à proteína G
Proteína G
Efetor Proteico
Agonista
Receptor
Luellmann, Color Atlas of Pharmacology. 2005. Thieme
~800 genes envolvidos – 25% A 30% DOS RECEPTORES
 
AÇÃO EM 
RECEPTORES
- Transdução
EPINEFRINA
ADENILATO CICLASE
AMP CÍCLICO
www.pdb.org
ANTAGONISTA
Mensageiro químico natural
Antagonista
Podem apresentar grupos volumosos
Mais interações com o receptor
Fonte: Vargas, JG
AÇÃO EM 
RECEPTORES
RECEPTOR ADRENÉRGICO 
AÇÃO EM 
RECEPTORES
PLANEJAMENTO 
RACIONAL
DE FÁRMACOS
SUBTIPOS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS
FONTE: NATURE REVIEWS, v.6, p.723-733, 2007
AÇÃO EM 
RECEPTORES
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Segundo nível
Terceiro nível
Quarto nível
Quinto nível
Zn2+
AÇÃO EM 
RECEPTORES
aberto
fechado
fechado
aberto
Ach
Ach
RECEPTOR NIOTÍNICO
CANAIS IÔNICOS
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Segundo nível
Terceiro nível
Quarto nível
Quinto nível
ANESTÉSICOS LOCAIS
AA
AA
AA
REPOUSO
ABERTO
INATIVO
PERÍODO REFRATÁRIO
Na+
AÇÃO EM 
RECEPTORES
DE 
MEMBRANA
Anestésicos
locais
cocaína
procaína
AÇÃO EM 
RECEPTORES
Ácidos nucléicos
APOSIÇÃO
INTERCALAÇÃO
Agentes alquilantes
Antraciclinas
AÇÃO EM 
RECEPTORES
ÁCIDOS NUCLÉICOS
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Segundo nível
Terceiro nível
Quarto nível
Quinto nível
MECANISMO DE AÇÃO DE
Bis-beta-haloalquilaminas (Mostardas nitrogenadas)
AÇÃO EM 
RECEPTORES
Pseudo SN1
(depende de R)
AÇÃO EM 
RECEPTORES
ÁCIDOS NUCLÉICOS
SN2
ANTINEOPLÁSICOS
Metanossulfonatos
AÇÃO EM 
RECEPTORES
ÁCIDOS NUCLÉICOS
AÇÃO EM 
RECEPTORES
MEMBRANAS
Antibióticos
ERGOSTEROL
ANFOTERICINA B
PORO FORMADO PELO ANTIBIÓTICO
ANTIBIÓTICOS POLIÊNICOS
ÍONS
MEMBRANA FÚNGICA
MONET
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Segundo nível
Terceiro nível
Quarto nível
Quinto nível
INTERACAO
ENTRE FÁRMACOS E ALVOS MOLECULARES
EQUILÍBRIO DO FÁRMACO /COMPOSTO BIOATIVO 
SENDO LIGADO E NÃO-LIGADO NO ALVO
Fonte: Patrick, G.L. An Introduction to Medicinal Chemistry, 6 ed. Oxford University Press: Oxford, 2017.
FÁRMACO
ALVO
FÁRMACO
ALVO
ENCAIXE 
INDUZIDO
FÁRMACO
REGIÕES DE LIGAÇÃOGRUPOS DE LIGAÇÃO
LIGAÇÕES 
INTERMOLECULARES
INTERACAO
ENTRE FÁRMACOS E ALVOS MOLECULARES
DShidr
DHFR
INTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOR
KUBINYI, H. 3D-QSAR in Drug Design. ESCOM, 
 Leiden, 1993.
CONFORMAÇÃO
BIOATIVA?
DSvibr
DSint
DHhidrF
DSrt
DHhidrR
VARIAÇÃO DA 
ENERGIA LIVRE
INTERAÇÃO
ENTRE FÁRMACOS E ALVOS MOLECULARES
PRINCIPAIS LIGAÇÕES
COVALENTE 50-150 kcal/mol
IÔNICA 5-10 kcal/mol
LIGAÇÕES DE HIDROGÊNIO
2-5 kcal/mol
INTERAÇÃO HIDROFÓBICA
0,5-1 kcal/mol
PRINCIPAIS LIGAÇÕES ENTRE FÁRMACO/LIGANTE
E RECEPTOR/ALVO
INTERAÇÃO
ENTRE FÁRMACOS E ALVOS MOLECULARES
PRINCIPAIS LIGAÇÕES
DIPOLO-DIPOLO média 0,5 kcal/mol
LIGANTE/
FÁRMACO
RECEPTOR/
ALVO
LIGAÇÕES DE VAN DER WAALS
2-4 kcal/mol
LIGANTE/
FÁRMACO
RECEPTOR/
ALVO
PRINCIPAIS LIGAÇÕES ENTRE FÁRMACO/LIGANTE
E RECEPTOR/ALVO
DIPOLO –ÍON média 3,7 kcal/mol 
LIGANTE/
FÁRMACO
RECEPTOR/
ALVO
INTERAÇÃO
ENTRE FÁRMACOS E ALVOS MOLECULARES
PRINCIPAIS LIGAÇÕES
Pi-stacking – Empilhamento-Pi
Interação não-covalente entre anéis aromáticos
Interação aromático-aromático
INTERAÇÃO
ENTRE FÁRMACOS E ALVOS MOLECULARES
PRINCIPAIS LIGAÇÕES
e1
e2
e3
e1’ 
e2’
e3’
e4’
 e4
e5
e6
e5’
e6’
e7’
e8’
e9’
HOMO
LEMO
 DOADOR
 ACEPTOR
REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DE TRANSFERÊNCIA DE
CARGA
HOMO
LUMO
HIGHEST OCCUPIED MOLECULAR ORBITAL
LOWEST UNOCUPIED MOLECULAR ORBITAL
E = 0 a + 0,5 b
E = 0 a -0,5 b
INTERAÇÃO
ENTRE FÁRMACOS E ALVOS MOLECULARES
PRINCIPAIS LIGAÇÕES
ENERGIAS DE HOMO E LEMO DE ALGUNS FÁRMACOS
E SUBSTÂNCIAS RELACIONADAS
36
INTERAÇÃO
ENTRE FÁRMACOS E ALVOS MOLECULARES
EXEMPLOS
Receptor muscarínico
FATORES QUE NTERFEREM NA INTERAÇÃO
ENTRE FÁRMACOS E ALVOS MOLECULARES
ESTEREOQUÍMICA
CONFORMAÇÃO
DISTÂNCIAS INTERATÔMICAS
DISTRIBUIÇÃO ELETRÔNICA
ESTEREOQUÍMICA
H
O
H
H
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+
H
H
H
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H
O
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A
A
B
B
C
D
A
C
B
A
D
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B’
A’
A’
B’
C’
ISÔMEROS ÓPTICOS
S(+)EPINEFRINA
R(-)EPINEFRINA
TRÊS PONTOS DE LIGAÇÃO
ESTEREOQUÍMICA
EXEMPLO IMPORTANTE
Oxidado a espécies eletrofílicas reativas
 12.000 crianças com malformações congênitas 
Fonte: Vargas, JG
CONFORMAÇÃO
MOLÉCULAS RÍGIDAS
CONFORMAÇÕES DA ACETILCOLINA
ESTUDOS DE MODELAGEM MOLECULAR – 
ANÁLISE CONFORMACIONAL
DISTÂNCIAS INTERATÔMICAS
SEMELHANÇA ESTRUTURAL ENTRE 
D-ALA-D-ALA E PENICILINAS
SEMELHANÇA ESTRUTURAL ENTRE 
D-ALA-D-ALA E PENICILINAS
CÁLCULOS DE ORBITAL MOLECULAR
COMPARAÇÃO DE DISTÂNCIAS
INTERATÔMICAS
DISTÂNCIAS INTERATÔMICAS
TÉCNICA ÔMEGA
DISTRIBUIÇÃO ELETRÔNICA
3-hidroxiflavona
Quercetina
NFOH
GIAROLLA, 2012
ESTUDOS DE MODELAGEM MOLECULAR – 
MAPAS ELETRSOTÁTICOS
ESTUDO DAS INTERAÇÕES
AutoDock (The Scripps Research Institute)
CombiBUILD (Sandia National Labs)
DockVision (University of Alberta)
FRED (OpenEye)
FlexiDock (Tripos))
FlexX (BioSolveIT GmbH)
GLIDE (Schrödinger GmbH)
GOLD (CCDC)
HINT! Commonwealth University)
LIGPLOT (University College of London)
SITUS (Scripps Research Institute)
VEGA (Milan University)
DOCK (UCSF Molecular Design Institute)
GRAMM (University of Kansas)
ICM-Dock (MolSoft LLC)
HADDOCK (Utrecht University Netherlands)
QUANTUM (Quantum Pharmaceuticals)
Integração de 
métodos computacionais e 
experimentais avançados
ALGUNS SOFTWARES UTIIZADOS
MONET
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Segundo nível
Terceiro nível
Quarto nível
Quinto nível
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PBP
segmento da parede
(D-ala-D-ala)
unidade pentaglicil
transpeptidase
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Irreversibly blocked
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 DAS SULFAS
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FÁRMACO
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FÁRMACO
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FÁRMACO
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FÁRMACO
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COMPOSTO
 
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HOMO
 
E
LEMO
 
9
-
aminoacridina
 
+
0,456
 
-
0,371
 
ácido aminobenz
óico
 
+0,713
 
-
0,533
 
amodiaquina
 
+0,566
 
-
0,561
 
amodiaquina 
protonada
 
+0,679
 
-
0,354
 
ácido asc
órbico
 
+0,529
 
-
0,899
 
cloroquina
 
+0,648
 
-
0,549
 
cloroquina protonada
 
+0,803
 
-
0,332
 
hicantona
 
+
0
,
2
79
 
-
0,082
 
hicantona protonada
 
+0,553
 
-
0,124
 
quinina
 
+0,647
 
0,539
 
serotonina
 
+0,461
 
-
0,870
 
ácido nalid
íxico
 
+0,656
 
-
0,2
2
9
 
 
image63.wmf
O
N
H
H
C
H
3
O
O
N
+
C
H
3
C
H
3
C
H
3
sítio hidrofóbico
sítio hidrofóbico
sítio hidrofóbico
Asn 617
Tyr-616
Trp-613
Trp-307
C
O
2
-
Asp-311
image64.wmf
H
H
N
+
H
H
O
H
O
H
O
H
H
A
B
C
A
image65.png
image66.wmf
C
H
3
O
O
N
H
H
H
H
C
H
3
C
H
3
C
H
3
+
1
2
3
4
5
6
H
H
N
M
e
3
H
H
C
H
2
N
M
e
3
H
H
O
A
c
+
+
C
O
C
H
3
C
H
3
O
O
H
HH
H
N
M
e
3
1
2
3
4
5
+
H
H
N
M
e
3
H
H
O
A
c
+
ligação 5-4
ligação 4-3
interação
 gauche
ligação 5-4
image67.wmf
O
M
e
C
H
2
N
M
e
3
O
H
+
muscarina
O
O
M
e
C
H
2
N
M
e
3
+
M
e
O
O
H
H
N
M
e
3
image68.wmf
N
O
O
O
N
O
R
image69.wmf
N
O
S
O
O
N
O
R
image70.wmf
R
O
N
H
N
S
C
H
3
C
H
3
H
H
H
H
H
C
O
O
H
O
1,48
1,38
1,25
1,46
1,52
1,17
1,40
PENICILINA
image71.wmf
H
O
N
H
N
H
C
H
3
H
H
H
C
O
O
H
O
C
H
3
H
1,53
1,24
1,32
1,47
1,53
1,24
1,32
N
-ACETIL-D-ALANIL-D-ALANINA
image72.png