Aula 4 interação fármaco receptor

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Aula 4 
Farmacodinâmica - Interação fármaco-receptor 
 
Prof.ª Dra. Paula de Freitas de Moraes 
Sumário 
• Farmacodinâmica; 
• Interações envolvidas no reconhecimento fármaco - receptor; 
Forças eletrostáticas 
Forças de dispersão 
Interações hidrofóbicas 
Ligação de Hidrogênio 
Ligação covalente 
• Fatores estereoquímicos e conformacionais envolvidos no 
reconhecimento fármaco – receptor 
Da Administração Oral ao Efeito Terapêutico 
• Etapa Farmacêutica: 
Medicamento 
Administração 
Desintegração 
Desagregação 
Dissolução 
Fármaco em solução 
Absorção 
Distribuição 
Eliminação 
Fármaco na biofase 
Interação Fármaco - Receptor 
Etapa Farmacêutica 
Farmacocinética 
Farmacodinâmica 
Farmacodinâmica 
• É o que o fármaco faz com o organismo; 
 
• Estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos do fármaco com 
seu receptor ou outros sítios de primários de ação 
(mecanismo de ação). 
Fármacos estruturalmente inespecíficos 
• Sua ação depende única e exclusivamente de suas propriedades físico-
químicas. Ex: Log P e pKa. 
• Anestésicos gerais  presentam interações inespecíficas com a matriz 
lipídica da membrana nervosa, provocando perda da consciência. 
MAC = concentração alveolar mínima necessária para provocar imobilidade em 50% dos pacientes. 
Fármacos estruturalmente específicos 
As respostas desencadeadas pelos órgãos podem ser rápidas ou lentas 
Alteram o potencial ou a composição iônica da membrana celular; 
 
Ex: receptor nicotínico; GABAa; receptores de glutamato; aspartato e glicina. 
 
Escala de tempo: milisegundos 
Receptores metabotrópicos: acoplados à ptn G que é transdutora de sinais (propaga 
a informação) para uma ou mais proteína efetora 
 
Escala de efeito: segundos! 
 
Proteinocinases com atividade 
catalítica  fosforilação de 
proteínas 
 
Escala de tempo: horas! 
Receptores que regulam a 
transcrição de genes específicos. 
 
Escala de tempo: horas! 
Fármacos estruturalmente específicos: 
Modelo Chave-Fechadura 
1894: Emil Fischer: hipótese da chave-fechadura; 
 
“A especificidade de uma enzima (a fechadura) por um substrato (a 
chave) provém de suas formas geométricas complementares.” 
Princípios da Farmacodinâmica 
Modelo Chave-Fechadura 
O reconhecimento molecular do fármaco (micromolécula) pela 
macromolécula é dependente do arranjo espacial dos 
grupamentos funcionais e das propriedades estruturais da 
micromolécula, que devem ser complementares ao sítio de 
ligação localizado na macromolécula, ou seja, o sítio receptor. 
receptor e gerar capazes de ativar o 
resposta (tem eficácia) 
 
ANTAGONISTAS - Se ligam aos 
receptores e não geram resposta (eficácia 
zero). Sua ligação impede o acoplamento 
do agonista endógeno. 
• Interações com receptores celulares 
 
O ligante (agente tóxico) deve se ligar a um constituinte celular 
(receptor) para produzir uma resposta farmacológica 
 
 
Ligantes podem ser: 
 
 AGONISTAS - Ao se ligarem são 
Efeito celular 
Bloqueio da 
atividade 
celular 
Agonista 
Antagonista 
• Obedece à LEI DE AÇÃO DAS MASSAS: 
R L + R F 
“O efeito do fármaco é diretamente proporcional à fração de receptores ocupados” 
Interação Ligante-Receptor 
AFINIDADE EFICÁCIA 
Capacidade do 
fármaco se ligar ao 
receptor 
Capacidade do fármaco, uma 
vez ligado, ativar o receptor 
Efeito 
EFICÁCIA INTRÍNSECA 
Classificação de xenobióticos acordo com o tipo de interação droga-receptor 
Agonistas: 
• Apresentam afinidade pelo receptor 
• Possuem eficácia intrínseca (ε ≠ 0) 
• Agonista total (pleno ou integral): ao ligar-se ao receptor induz a 
resposta máxima (eficácia máxima). 
• Agonista parcial: ao ligar-se ao receptor induz uma resposta mais 
fraca do que o agonista total (submáxima), mesmo ocupando 100% 
dos receptores. 
• Agonista inverso: estabiliza o receptor em sua conformação inativa. 
Inativa o receptor constitutivamente ativo. 
Antagonistas 
afinidade pelo • Apresentam 
receptor 
• Não apresentam eficácia intrínseca 
(ε = 0) 
 
• Se ligam ao receptor, mas não 
produzem nenhuma alteração celular, 
impedem a ligação de agonistas. 
 
• O efeito de um fármaco é diminuido 
ou abolido pela presença do 
antagonista 
ε = 1 
0 < ε < 1 
ε = 0 
Antagonista 
 
ε < 0 
Agonistas X Antagonistas 
Eficácia intrinseca 
Interações envolvidas no reconhecimento 
molecular fármaco-receptor 
Forças Eletrostáticas; 
 
Forças de Dispersão de London; 
 
Interações Hidrofóbicas; 
 
Ligação de Hidrogênio; 
 
Ligação Covalente. 
Forças Eletrostáticas 
• Forças de atração entre íons e/ou dipolos de cargas opostas; 
• Em pH fisiológico: aminoácidos dos biorreceptores se encontram ionizados, 
podendo interagir com fármacos carregados positiva ou negativamente; 
• Exemplo: fármaco flurbiprofeno – AINE que atua inibindo a COX 
Forças Eletrostáticas 
As forças de atração eletrostáticas podem incluir 3 tipos de interações: 
 
a) íon-dipolo  interação entre um íon e uma espécie neutra polarizável com 
carga oposta ao do íon; 
b) Dipolo-dipolo  interação entre dois grupamentos com polarizações de 
cargas entre um heteroátomo e um carbono; 
c) Íon-íon (iônica)  interação que envolve duas espécies opostamente 
carregadas. 
Forças Eletrostáticas 
Um fármaco pode interagir com o seu receptor alvo por meio de 
interações eletrostáticas do tipo dipolo-dipolo conhecidas como 
empilhamento-p, empilhamento-T ou alternativamente interações 
íon-dipolo denominadas de cátion-p. 
Forças de Dispersão de London 
Também conhecida como interação de Van Der Waals; 
 Aproximação de moléculas apolares com dipolos induzidos; 
 Ocorrem em função da polarização transiente de ligações (10-6s) C-H 
ou C-C; 
 Interações fracas (0,5-1,0 Kcal/mol): importantes no processo de 
reconhecimento molecular por serem múltiplas. 
 
Interações Hidrofóbicas 
• Individualmente fraca (1 Kcal/mol), no 
entanto são importantes tendo em 
vista o grande número de 
subunidades hidrofóbicas presentes 
nas estruturas dos peptídeos e dos 
fármacos. 
 
• Exemplo: interação do fator de 
ativação plaquetária (PAF) com o seu 
biorreceptor. 
 
Ligação de Hidrogênio 
• Mais importante interação não covalente existente nos sistemas 
biológicos, sendo responsável pela manutenção das conformações 
bioativas de macromoléculas nobres, essenciais à vida: a-hélices e 
folhas b das proteínas e das bases purinas-pirimidinas dos ácidos 
nucléicos. 
 
Ligação de Hidrogênio 
Ex: Saquinavir 
Ligação Covalente 
• Interação de elevada energia (77 – 88 Kcal/mol)  raramente 
desfeita, culminando em inibição enzimática irreversível ou 
inativação do sítio receptor. 
 
 
Acúmulo de acetilcolina 
nas fendas sinápticas e 
maior estimulação dos 
receptores nicotínicos 
e muscarínicos 
Inibição irreversível 
Explique a afinidade relativa dos análogos 1-3 pelo receptor AT1. 
Analise os casos abaixo e diga qual a força relevante para o reconhecimento 
molecular 
R NH3
+
O
R´
R´´
R R´
O
R R´
O
H
R
H R1
H
R

 -
H
R

 -
H R1
 -

 -

R1 H
interação de van der Waals
Porque o trans-dietilestilbestrol (12) apresenta atividade estrogênica 14 vezes 
maior que o isômero cis correspondente (14). 
CH3
OH
H
H
HO
CH3
H3C
OH
HO
12,1 A
o
10,8 A
o
estradiol (13)
trans-dietilestilbestrol (12)
CH3
CH3
HO OH
7,7 A
o
cis-dietilestilbestrol (14)