AulaFCF Quimio 2023 pós

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Renato Heidor 
Quimioprevenção do Câncer 
Carcinogênese 
Pitot. Fundamentals of Oncology 2002 4th edition 
Processo de desenvolvimento do câncer 
Origem: alteração genética 
 em uma célula 
 Herdada 
 Exposição ambiental 
 Espontânea 
 Mutação 
Mutações são hereditárias. Tumores são clonais. 
Carcinogênese 
Martínez-Jiménez et al. A compendium of mutational cancer driver genes. Nat Rev Cancer 20, 555–572 
(2020) 
Qualquer gene mutado pode dar origem ao câncer? 
1969: Oncogene SRC, HRAS 
 Herdada 
 Exposição ambiental 
Genes drivers: “guiam” a carcinogênese, conferindo 
vantagens seletivas de crescimento em células de tecidos 
somáticos. 
1985: Supressor de tumor RB1 
Desafio da pesquisa em carcinogênese: identificação dos 
genes drivers 
Carcinogênese 
Martínez-Jiménez et al. A compendium of mutational cancer driver genes. Nat Rev Cancer 20, 555–572 
(2020) 
Carcinogênese 
Robbins & Cotran Patologia - Bases Patológicas das Doenças 9ª edição 
Genes Passengers 
Carcinogênese 
Robbins & Cotran Patologia - Bases Patológicas das Doenças 9ª edição 
Carcinogênese e epigenética 
Carcinogênese 
Carcinogênese e epigenética: metilação do DNA 
ROSS. Ann N Y Acad Sci, 2003 
Hipermetilação Hipometilação 
Silenciamento de genes supressores de tumor Ativação de oncogenes / Instabilidade cromossômica 
MCKAY et al., Acta Physiol, 2011. 
Status de metilação de 
supressor de tumor normal 
hipometilação de oncogene 
hipermetilação de 
supressor de tumor 
hipometilação de oncogene 
hipermetilação de 
supressor de tumor 
Carcinogênese 
Carcinogênese e epigenética: metilação do DNA 
MCKAY et al., Acta Physiol, 2011. 
Carcinogênese 
Carcinogênese e epigenética: modificações em histonas 
Carcinogênese 
Carcinogênese e epigenética: modificações em histonas 
SANTOS-ROSA & CALDAS, Eur J Cancer, 2005 
Núcleo de histona 
(H3 e H4) 
N 
K 
Ac 
S 
P 
K 
Me 
R 
Me 
Cromatina aberta/ativa Cromatina condensada/inativa 
Carcinogênese 
Carcinogênese e epigenética: modificações em histonas 
Acetilação 
Carcinogênese 
Carcinogênese e epigenética: modificações em histonas 
Metilação 
HMT HMT HMT 
HMT 
HMT 
Me Me Me Me Me 
Favorecem a transcrição gênica 
 
Silenciam a transcrição gênica 
Depende: 
 
Lisina, Arginina 
 
Metilação, dimetilação ou 
trimetilação 
Minucci, et al., Nat Rev Cancer, 2006 
Carcinogênese 
O câncer é heterogêneo 
Nguyen , et al., Nat Rev Cancer, 2012 
Carcinogênese 
O câncer é complexo 
Hanahan and Weinberg, Cell 2011 
 
Autossuficiência de crescimento 
Alteração no metabolismo celular 
Resistência à apoptose 
Angiogênese 
Metástase 
Escape do sistema imune 
Inflamação 
Instabilidade genômica 
Carcinogênese 
O câncer é um processo lento.... 
Umar et al., Nat Rev Cancer 2012 
Epidemiologia do Câncer 
Sung et al CA Cancer J Clin 2021; 0:1-41 
Epidemiologia do Câncer 
Sung et al CA Cancer J Clin 2021; 0:1-41 
Incidência em 2012 Mortalidade em 2012 
Estimativa da incidência de câncer entre 2002 e 2030 
C
as
o
s 
e
m
 m
ilh
õ
e
s 
GLOBOCAN 2012 (IARC) , Section of Cancer Information (20/5/2014) 
US Center for Disease Control 
Epidemiologia do Câncer 
Epidemiologia do Câncer 
Fatores 
Internos 
Tempo 
Fatores Externos 
(ambientais) 
Epidemiologia do Câncer 
Ambiente 
 
Tudo que interage 
com o organismo. 
 
 
 
2 em cada 3 casos 
de câncer estão 
associados com 
fatores ambientais. 
 
 
Epidemiologia do Câncer 
Relação Alimentação e Câncer 
 
Proporção de Mortes por Câncer Ligadas a Fatores de Risco 
 
 Tabaco 29–31 % 
 Alimentação 20–50 %(35%) 
 Infecções: 
 bactérias, vírus 10–20 % 
 Radiação ionizante 5–7 % 
 Ocupação 2–4 % 
 Poluição: 
 ar, água, alimento 1–5 % 
 Fonte: Doll R. (UK data) Recent Results in 
 Cancer Research 1998; 154:3-21. 
Tabaco 
Alimentação 
30% 
35% 
1/3 de todas as mortes ocasionadas 
pelo câncer podem ser atribuídas a 
fatores da dieta. 
Relação Alimentação e Câncer 
1997 2007 2018 
1982 
Cânceres 
 
Mama 
Cólon 
Próstata 
Estômago 
Cânceres 
 
Mama 
Cólon 
Próstata 
Estômago 
Relação Alimentação e Câncer 
Nutrientes 
 
Carboidratos (g) 
Proteínas (g) 
Gorduras (g) 
Energia (Kcal) 
 
385 
99 
155 
3300 
 
351 
84 
52 
2273 
Cânceres 
 
Mama 
Cólon 
Próstata 
Estômago 
Cânceres 
 
Mama 
Cólon 
Próstata 
Estômago 
Relação Alimentação e Câncer 
Nutrientes 
 
Carboidratos (g) 
Proteínas (g) 
Gorduras (g) 
Energia (Kcal) 
 
385 
99 
155 
3300 
 
351 
84 
52 
2273 
Cânceres 
 
Mama 
Cólon 
Próstata 
Estômago 
Cânceres 
 
Mama 
Cólon 
Próstata 
Estômago 
Homens: risco 100% maior de 
desenvolvimento de câncer de cólon. 
 
Mulheres: risco 40% maior de 
desenvolvimento de câncer de cólon. 
 
Relação Alimentação e Câncer 
Câncer de Mama x Consumo de Gordura 
(Adaptado de STATLAND, B.E., Clin. Chem., 38: 1587, 1992) 
Japão 
EUA 
Holanda 
Consumo de Gordura (g/dia) 
Mortalidade 
por 100000 
 25 140 150 
 
5
 
 1
0
 
 1
5
 
 2
0
 
 2
5
 
 3
0
 
 3
5
 
 
Relação Alimentação e Câncer 
Saturado 
Total 
 
Monoinsaturado 
 
 
Polinsaturados 
 
 ω -6 
Origem vegetal (ω -3) 
Origem marinha (ω -3) 
 
 
55 
 
29 
 
 
 
 
12 
2 
0,4 
 
52 
 
37 
 
 
 
 
17 
2 
0,2 
 
12 
 
10 
 
 
 
 
8 
1 
1,6 
 
Holanda E.U.A. Japão 
Ingestão (g/dia) 
Relação Alimentação e Câncer 
Componentes extranutricionais dos alimentos 
Relação Alimentação e Câncer 
Carcinógenos 
Relação Alimentação e Câncer 
Componentes extranutricionais dos alimentos 
Carcinógenos 
Componentes extranutricionais dos alimentos 
Relação Alimentação e Câncer 
Carcinógenos 
Acrilamida apresenta menor capacidade genotóxica 
comparada à das aminas heterocíclicas. 
 
A concentração de acrilamida em uma porção de batata 
frita é 1000 vezes maior do que a quantidade de 
carcinógenos encontrados em uma porção de carne bem 
passada. 
Wogan et al Semin Cancer Biol. 2004 Dec;14(6):473-86. 
Heidor et al. Nutr Cancer Prevention 2020 
Componentes extranutricionais dos alimentos 
Relação Alimentação e Câncer 
Carcinógenos 
O calor pode degradar a agaritina e seus 
metabólitos 
Sugimura, Carcinogenesis v. 21, 2000 
Heidor et al. Nutr Cancer Prevention 2020 
 
Célula 
normal 
INICIAÇÃO 
 
X X X 
X X 
X X X 
X X 
X X 
X 
X X 
X X X 
X X 
X X 
X 
X X 
X X 
X 
X X 
X X 
X 
X X 
 (Greenwald, P., BMJ, 324: 714-718, 2002) 
PROMOÇÃO 
 
PROGRESSÃO 
 
Células pré-neoplásicas 
Células neoplásicas 
Carcinogênese 
Carcinogênese : iniciação 
Heidor et al. Nutr Cancer Prevention 2020 
 
Carcinógeno Pró-carcinógeno 
Enzimas de 
Fase I 
Reparo do 
DNA 
Driver 
Enzimas de 
Fase II 
Metabólito 
conjugado 
inativo 
Células 
pré-neoplásicas 
Células 
neoplásicas 
Carcinogênese: promoção 
Ativação de proto-oncogenes 
 
Silenciamento de supressores de tumor 
 
Genéticas ou Epigenéticas 
Indução da proliferação celular 
Inibição da apoptose 
Inibição da diferenciação 
Célula 
normal 
INICIAÇÃO 
 
X X X 
X X 
X X X 
X X 
X X 
X 
X X 
X X X 
X X 
X X 
X 
X X 
X X 
X 
X X 
X X 
X 
X X 
 (Greenwald, P., BMJ, 324: 714-718, 2002) 
PROMOÇÃO 
 
PROGRESSÃO 
 
Estratégias de antipromoção 
Estratégias de anti-iniciação 
Células pré-neoplásicas 
Células neoplásicas 
Quimioprevenção do Câncer 
Forma de se 
prevenir a doença 
Administração de 
1 ou mais compostos 
naturais ou sintéticos 
durante as fases de 
Antes do estabelecimento da malignidade, i.e., da 
 (Sporn, M.B. et al., Fed Proc, 35: 1332-1338, 1976) 
Quimioprevenção do Câncer 
-Primária: 
 indivíduos saudáveis em alto risco 
-Secundária: 
 indivíduos com lesões pré-neoplásicas 
-Terciária: 
 prevenção de recorrência ou 
 desenvolvimento de 2o câncer 
 primárioem indivíduos tratados 
Quimioprevenção do Câncer 
 (Rothwell P.M. et al., Lancet 377:31-41, 2011) 
Quimioprevenção do Câncer: Aspirina 
Cólon 
 
Esôfago 
 
Estômago 
 
Próstata 
 
Mama 
 
Pulmão 
 
Fígado 
 
Pâncreas 
Pelo menos 5 anos 
de uso. 
 
Doses: 
 
100mg/dia 
300mg/dia 
Quimioprevenção do Câncer: Aspirina 
Quimioprevenção do Câncer: SERMS 
Quimioprevenção do Câncer: SERMS 
Mama: quimiopreventivo 
 
Útero: aumenta o risco de câncer 
 
Quimioprevenção do Câncer: estatinas 
Ouahoud, S.. et al. Br J Cancer 126, 297–301 (2022) 
Deficiência de nutrientes relacionada ao uso de fármacos 
 Estatinas 
Selênio 
Ubiquinona 
Vitamina D 
Quimioprevenção do Câncer: estatinas 
Quimioprevenção do Câncer: metformina 
Ye Seul-Kim et al. . Nutrit Metabol Cardiov Dis 2020 
Quimioprevenção do Câncer: metformina 
Deficiência de nutrientes relacionada ao uso de fármacos 
 
Metformina 
Cobalamina 
Metformina 
Quimioprevenção do Câncer: metformina 
AGENTE 
QUIMIOPREVENTIVO 
IDEAL 
BAIXO 
CUSTO 
SER 
CONSUMÍVEL 
POR VIA 
ORAL 
ACEITAÇÃO 
HUMANA 
ELEVADA 
EFICÁCIA 
PEQUENA 
OU 
NENHUMA 
TOXICIDADE 
MECANISMO 
CONHECIDO 
(De Flora & Ferguson, Mutat Res, 2005) 
(Modificado de Nutr. Rev., 57:78-83, 1999) 
Quimioprevenção do Câncer 
Quimioprevenção do Câncer 
The Lancet, 1969, 1229-1231 
Denis Parson Burkitt (1911-1993) 
ALIMENTOS 
CONTÊM 
ANTICARCINOGÊNICOS 
 
 
250 Estudos Epidem. 
Frutas e Hortaliças: Risco Cânceres + do TGI, 
 inclusive do HCC 
 (Lancet, 360: 861, 2002; Int J Cancer, May 2013) 
 
Frutas 
Hortaliças 
Menor Incidência 
 de 
 Cânceres 
Quimioprevenção do Câncer 
Compostos Bioativos dos Alimentos 
Quimioprevenção do Câncer 
Derivados do metabolismo secundário de 
espécies vegetais 
25000 foram identificados 
500 tem efeito em DCNT 
1991 2003 2010 
http://www.fruitsandveggiesmorematters.org/ 
Quimioprevenção do Câncer 
Paulistano come 
poucas frutas e 
hortaliças 
Consumo 5 porções ou mais POR SEMANA 
Quimioprevenção do Câncer 
Quimioprevenção do Câncer 
Estados Unidos 
Peter Manzel – Food around the world 2014 
Quimioprevenção do Câncer 
Japão 
Peter Manzel – Food around the world 2014 
Mecanismos da quimioprevenção 
Phase I 
enzyme
s 
Pro-carcinogen 
Phase II 
enzyme
s 
Ativations 
Inativation s 
Normal 
 target cells 
Initiated cells 
Initiation 
Apoptotic cells 
DNA 
repair 
Carcinogen 
Carcinogen 
Agentes bloqueadores 
Compostos que evitam a ativação do pró-
carcinógeno em agente carcinogênico. 
 
Mecanismos: 
 
Atividade antioxidante 
Inibição das enzimas de fase I 
Indução de enzimas de fase II 
Indução de enzimas de reparo do DNA 
Indução da apoptose das células iniciadas 
Sulforafano – ECGC – Beta-caroteno 
Agentes bloqueadores: papel do NRF2 
Initiated cells Preneoplasic cellss Cancer 
Promotion Progression 
Agentes supressores 
Compostos que induzem a apoptose, diferenciação celular e inibem a proliferação das 
células iniciadas. 
 
Mecanismos: 
 
Ativação de genes supressores de tumor: p53, p16, Rb 
Inativação de oncogenes: c-myc, c-fos, N-ras 
 
Isso ocorre por: 
Ativação/Inibição de fatores de transcrição 
Modulação epigenética 
Sulforafano – ECGC – Beta-caroteno 
Curcumina – Beta Ionona – 
Resveratrol – Licopeno - Butirato 
Agentes supressores: papel da p53 
Câncer de Fígado 
 Câncer de Fígado 
6º em 
incidência 
4º em 
mortalidade Bray et al., CA Cancer J Clin 2018 
 Câncer de Fígado 
5º em 
incidência 
2º em 
mortalidade 
Bray et al., CA Cancer J Clin 2018 
 (Gastroenterology 142: 1411-13, 2012) 
 Fatores envolvidos com o Carcinoma Hepatocelular 
 (Gastroenterology 142: 1411-13, 2012) 
 Fatores envolvidos com o Carcinoma Hepatocelular 
Sindrome Metabolica e Hepatocarcinoma 
Tian T et al Seminars in Cancer Biol 2013 
 Hepatite B 
Sindrome Metabolica e Hepatocarcinoma 
Tian T et al Seminars in Cancer Biol 2013 
 Hepatite C 
Sindrome Metabolica e Hepatocarcinoma 
Tian T et al Seminars in Cancer Biol 2013 
 Fatores envolvidos com o Carcinoma Hepatocelular 
Gastroenterology 142: 711-725, 2012 
Relação Tecido Adiposo – Fígado na Obesidade 
História Natural da NAFLD 
Yu J et al Seminars in Cancer Biol 2013 
Modelos de Hepatocarcinogênese em Ratos 
Dentre os melhores para 
estudo in vivo de 
neoplasias 
Padrão de desenvolvimento 
do câncer de fígado 
~ 
 (Bannasch, P. et al., Toxicol Pathol, 31: 134-139, 2003) 
 (Andersen J. et al., Hepatology 51: 1401-09, 2010) 
carcinógeno 
CÂNCER 
célula 
normal 
célula 
iniciada 
lesão 
Pré-neoplásica 
INICIAÇÃO PROGRESSÃO PROMOÇÃO 
DEN 
200mg/Kg 
carcinógeno 
CÂNCER 
célula 
normal 
célula 
iniciada 
lesão 
Pré-neoplásica 
INICIAÇÃO PROGRESSÃO SELEÇÃO 
PROMOÇÃO 
2-AAF 
20mg/Kg 
carcinógeno 
CÂNCER 
célula 
normal 
célula 
iniciada 
lesão 
Pré-neoplásica 
INICIAÇÃO PROGRESSÃO PROMOÇÃO 
carcinógeno 
CÂNCER 
célula 
normal 
célula 
iniciada 
lesão 
Pré-neoplásica 
INICIAÇÃO PROGRESSÃO PROMOÇÃO 
carcinógeno 
CÂNCER 
célula 
normal 
célula 
iniciada 
lesão 
Pré-neoplásica 
INICIAÇÃO PROGRESSÃO PROMOÇÃO 
97% remodelam 
(Farber & Sarma, Lab Invest, 56:4-22, 1987) 
 (Andersen J. et al., Hepatology 51: 1401-09, 2010) 
6 semanas 
 após a DEN 
 Hepatocarcinogênese e lesões pré-neoplásicas 
Humano 
Quimioprevenção do HCC 
Biomarcadores 
Marcadores 
intermediários para 
estratégias de 
quimioprevenção do 
câncer 
Quimioprevenção do HCC 
Biomarcadores 
Nódulos macroscópicos 
Focos de células alteradas 
Apoptose 
Proliferação celular 
Carotenóides sem Função Provitamínica A nas 
Fases Iniciais da Hepatocarcinogênese 
Luteína e licopeno constituem 
quimiopreventivos promissores 
da hepatocarcinogênese. 
(Toledo, L.P et al., Nutr. Cancer, 47: 62-69, 2003) 
(Moreno, F.S. et al., Chem. Biol. Interact., 168: 221-228, 2007) 
Couve, crua 
Couve, cozida 
Espinafre, cru 
Nabo, cozido 
Espinafre, cozido 
Alface 
Brócolis, cru 
Abobrinha 
Milho, cozido 
Ervilha 
Couve de Bruxelas 
Brócolis, cozido 
Fontes de Luteína (mg/100 g) 
(USDA-NCI Carotenoid Database, 1998) 
Couve manteiga, cozida 
Carotenóides sem Função Provitamínica A nas 
Fases Iniciais da Hepatocarcinogênese 
( 7 mg/100 de p.c.; 
purificado (99%) da 
resina oleosa de 
tomate Lyc-O-Pen; 
LycoRed; Israel ) 
( 7 mg/100 de p.c.; 
purificada (94%) + 
zeaxantina (5%); 
isolada de extrato 
de calêndula ) 
FÍGADO
Homogeneizado
Lise Nucleóide
Eletroforese
em gel de agarose

Cometa
TÉCNICA DO COMETA
microscopiaSistema de análise
 de imagem
DNA
RPM, 2004
Avalia intensidade 
de danos no 
DNA 
Ex., danos no DNA 
 por E.R.O.s na 
carcinogênese 
Quimioprevenção do HCC 
Cometas de DNA de Fígado de Ratos Wistar Tratados com 
Luteína ou Licopeno Durante a Hepatocarcinogênese 
LUTEÍNA LICOPENO ÓLEO DE MILHO 
(Toledo, L.P et al., Nutr. Cancer, 47: 62-69, 2003) 
Concentrações Hepáticas de Luteína e Licopeno de 
Ratos nas Etapas Iniciais da Hepatocarcinogênese 
Tratamento n Luteína Licopeno 
 (g/g) (g/g) 
OM 8 1,0  0,3 nd 
LUT 10 28,7  0,2 a nd 
LIC 8 2,1  0,3 25,8  0,3a 
(Toledo, L.P et al., Nutr. Cancer, 47: 62-69, 2003) 
Quimioprevenção do HCC 
Beta caroteno Vitamina A 
Luteína 
Licopeno 
Geraniol 
Beta ionona 
Farnesol 
Geranilgeraniol 
Ácido Fólico 
Quimioprevenção do HCC 
Quimioprevenção do Câncer com Farnesol, 
Beta-Ionona,Geranilgeraniol e Geraniol 
John Cummings 
Fibras Alimentares 
Leder & Leder 
Ácido Butírico 
HAT 
Transcrição 
Gênica 
HDAC 
Ácido Butírico 
Ácido Butírico 
Tributirina 
* 
Tributirina e Hepatocarcinogênese 
* 
* 
* p < 0,05 t de Student (vs MD) 
* 
* 
* 
TB 
MD 
0 
0,5 
1 
1,5 
Focos 4+CA/cm2 
Cólon total proximal distal 
Tributirina e Carcinogênese de Cólon 
( Heidor, R. et al., Toxicol Appl Pharmacol , 276: 129-135, 2014 ) 
 
Problema: paciente com 70Kg deve ingerir 27 cápsulas de 1g de tributirina 
por dia! 
 
Reduzir dosagem aumento da meia vida (40 min) 
 
 ou 
 
 aumento das concentrações de tributirina no 
 tecido alvo 
 
 ou 
 
 aumento da atividade biológica 
 
Tributirina 
Modificações na Tributirina 
Atividade quimiopreventiva : cólon e próstata 
Williams et al. Food Chem Toxicol 45, 2007. 
Demark-Wahnefried et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 17, 2008. 
Bommareddy et al. Nutr Cancer 61, 2009. 
Ácidos graxos ω-3 sensibilizam células neoplásicas 
Biondo et al. J Nutr Biochem 19, 2008. 
Modificações na Tributirina 
18:1 
18:3 
18:3 
4:0 
4:0 
4:0 
Lipídios Estruturados 
18:1 
4:0 
18:3 
4:0 
18:3 
4:0 
Lipídios Estruturados 
5 mol de 
tributirina 
+ 
2 mol de ácido 
alfa linolênico 
Silva et al. J Mol Catalysis B: Enzymatic 76, 2012 
Lipídios Estruturados 
Lipídios Estruturados 
Cromatografia líquida de alta 
eficiência 
TB 
LIN 
EST 
Formação de novos triacilgliceróis. 
Lipídios Estruturados 
Ressonância magnética nuclear 
EST 
LIN 
TB 
MIS 
Aumento da porcentagem de 
ácidos graxos saturados na sn-2. 
Lipídios Estruturados 
Lipídios Estruturados 
MD TB MIS EST 
Lipídios Estruturados 
Inibição do metabolismo da DEN ou do 2-AAF. 
Apoptose. 
Lipídios Estruturados 
Lipídios Estruturados 
30% 
Lipídios Estruturados 
Lipídios Estruturados 
Lipídios Estruturados 
 Heidor R. et al. Mol. Nutr. Food Res. 2016, 60, 420–429 
Conclusão: 
Lipídios estruturados a partir da 
TB e 
Óleo de Linhaça 
 
apresentam atividade 
quimiopreventiva 
 da hepatocarcinogênese 
Lipídios Estruturados 
Perspectivas em quimioprevenção 
CBAs 
Perspectivas em quimioprevenção 
Perspectivas em quimioprevenção 
Tarefa 
Um CBA apresenta atividade quimiopreventiva in vitro e in vivo da 
hepatocarcinogênese. Foram produzidas cápsulas com o CBA em 
questão para serem utilizadas em um ensaio clínico. 
Proponha o desenho do ensaio clínico, com atenção os tópicos: 
 
a) É necessário realizar um ensaio de fase 1 (avaliação da 
toxicidade)? Justifique. 
 
b) Com relação as fases II e III do ensaio clínico (avaliação da 
eficácia e segurança), quais seriam os critérios para a seleção 
dos participantes (quimioprevenção primária, secundária ou 
terciária)? E quais seriam os endpoints primário e secundário? 
 
Obrigado! 
rheidor@usp.br