infecoes protozoarios e helmintos 2023

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Fármacos	a*vos	contra	
parasitoses	intes*nais		
Protozoários	e	helmintos	
	
	
Roadmap	
1.	Fármacos	u*lizados	em	infecções	causadas	
por	protozoários:	
– Amebíase	
– Giardíase	
2.	Fármacos	u*lizados	em	infecções	causadas	
por	helmintos	
–  Platelmintos	
– Nematelmintos	
Roadmap	
1.	Fármacos	u*lizados	em	infecções	causadas	por	
protozoários:	
–  Nitroimidazóis	
–  Paromomicina	
–  Nitazoxanida	
–  Furazolidona	
2.	Fármacos	u*lizados	em	infecções	causadas	por	helmintos	
–  benzimidazóis	
–  Praziquantel	
–  Ivermec*na	
Fármacos	u+lizados	em	infecções	causadas	
por	protozoários	
	
Nitroimidazóis	
Paromomicina	
Nitazoxanida	
Furazolidona	
	
1.	Nitroimidazóis	
	
	
		
	
	
	
	
	
	
	
	
1953	
A*vidade	contra	
Thrichomonas	–
 síntese	e	teste	da	
a*vidade	
de	diversos	derivados	
nitroimidazóis	
Isolamento	do		
an*bió*co	
azomicina	
(2-nitro-
imidazol)	
de	fungos	
1956	 1960s	
Metronidazol:	é	
a*vidade	
Thricomonas	e	E.	
hystoli1ca	
1970s	
Metronidazol:	
a*vidade	contra	
bactérias	e	
protozoários	
anaeróbicos,	incluindo	
Giardia	lamblia	
Nitroimidazóis	
Paromomicina	
Nitazoxanida	
Furazolidona	
-	Metronidazol	
-	Tinidazol	
-	Secnidazol	
Nitroimidazóis	mais	u+lizados:	
MECANISMO	DE	AÇÃO	
•  Pró-fármaco	
•  Requer	a*vação	por	meio	da	redução	do	
grupo	nitro	por	organismos	suscepVveis	
(anaeróbios	e	microaerófilos)	
•  Componentes	proteicos	de	transporte	
eletrônico	-	Ferredoxinas	
Clin	Microbiol	Rev.	2001		
	
Fontes:	Golan,	www.waterloo.ca	
Piruvato-ferredoxina		
oxidoredutase	(PFOR)	
Não	é	expressa	
em	mamíferos	
Resistência	
•  Iden*ficada	em	G.	lamblia	e	T.	vaginalis,	mas	
não	em	E.	histoly1ca.	
–  T.	vaginalis:	anomalia	na	capacidade	de	neutralizar	
oxigênio	
– ê	níveis	de	piravato-ferredoxina	oxidoredutase	
– ê	expressão	de		
ferredoxina	
Farmacociné+ca	
•  Formulações	para	via	oral,	tópica,	
intravenosa	e	intravaginal	estão	disponíveis	
•  Biodisponibilidade	de	90%	após	
administração	oral	
•  t1/2	plasma	~	8h	
•  Afinidade	a	proteínas	plasmá*cas	<	20%	
– Bem	distribuído	em	fluidos:	vaginal,	seminal,	
leite,	saliva	e	liquor	
Metabolismo	hepá+co:	CYPs	(derivado	ácido	e	2-hidroxi)	e	glucuronidação	
Retém	50%	da	a*vidade	
Excreção:	renal	de	metabólitos	(e	~10%	inalterado)	– urina	marrom	por	causa	
de	metabólitos	
	
Metabolismo	por	microbiota	intes+nal:	baixo	(<10%)	
Metabolismo	induzido	por		indutores	de	CYP	(rifampicina,	fenobarbital,	etanol)	
	
•  Tinidazol	e	secnidazol	
–  Nitroimidazóis	de	segunda	geração	
–  Possui	ét1/2	–	menor	frequência	de	dosagem	
–  Geralmente	dose	única	para	formas	intes*nais	
Outros	nitroimidazóis	
Efeitos	adversos	
•  Geralmente		distúrbios	gastrointes*nais	
•  Evitar	em	pacientes	com	insuficiência	hepá*ca	
e	gestantes	durante	o	primeiro	trimestre	
(relatos	conflitantes	de	teratogenicidade	em	
modelos	pré-clímicos)	
Interações/atencão	
•  Evitar	ingestão	de	álcool	–	efeito	semelhante	
ao	dissulfiram	
	
Indicação	e	posologia	
Sistêmicos!	
Como	pode	ser	a	ação	amebicida	de	fármacos?	
Extra-intes*nal	 Formas	invasivas	–	predominância	de	
trofozoítos	–	tecido	intes*nal,	hepá*co,	
etc	
Intes*nal	(luminal)	 Cistos	e	trofozoítos	presentes	na	luz	
intes*nal	
•  Formas	sintomá*cas	da	amebíase	(intes*nal	ou	extra-
intes*nal)	
– Metronidazol:	500-750	mg	(20	mg/kg)	–	3x/dia	por	5-10	
dias	(presença	da	forma	hepá*ca)	
•  Tratamento	seguido	de	amebicida	luminal	
•  Eliminação	do	protozoário	que	persiste	no	lumen	sem	causar	
infecção	
–  Secnidazol:	30	mg/Kg	(dose	única)	
•  Giardíase		
– Metronidazol:	250	mg	3x/dia	por	5	dias	
–  Tinidazol:	50	mg/Kg	(dose	única)	
–  Secnidazol:	30	mg/kg	
Não	são	considerados	seguros	para	uso	durante	a	gestação!	
	
2.	Nitazoxanida	
•  An*parasí*co	sinté*co	(1980)	oral	de	amplo	
espectro	
	
•  Inibe	a	reação	de	transferência	eletrônica	
mediada	pela	piruvato-ferredoxina	
oxidoredutase	
	
	
Nitroimidazóis	
Nitazoxanida	
Furazolidona	
Paromomicina	
Mecanismo	de	ação	
Clin	Microbiol	Rev.	2001		
Nature.com	
Inibidor	não	compe**vo?	
-  Análise	por	MS	NÃO	evidencia	redução	do	grupo	nitro	
-  Há	ê	formação	de	ace*l-CoA		
							Farmacociné+ca	
	
•  Administração	oral	
– Bioadisponibilidade	
aumentada	com	
alimentos	
•  Rápida	metabolização	
ao	metabólito	a*vo	
(tizoxanida)	
•  Excreção	na	urina	
(1/3)	e	fezes	(~2/3)	
como	*zoxanida	e	o	
metabólito	
glucuronado.	
Fonte:	Romark	laboratories	
						Indicações	e	posologia	
•  Infecções		mistas	de	parasitas	intes*nais	
(protozoários	e	helmintos)	
– Adultos:	500	mg	2	x/dia	3-5	dias	
•  Uso	em	crianças	acima	de	1	ano	
– 100-200	mg	2x/dia	–	3	dias	
•  Não	há	experiência	clínica	com	seu	uso	em	
gestantes	
Com	fármaco	 Controle	
Triren	et	al.,	Interna*onal	Journal	
for	Parasitology:	Drugs	and	Drug	
Resistance,	2012	
	 	Efeitos	adversos	
	
•  Raros	
•  Geralmente		distúrbios	gastrointes*nais	
– Náusea,	vômito,	diarréia	
•  Urina	*ngida	de	verde	
3.	Furazolidona	
•  An*bacteriano	nitrofurano	
	
•  Usado	no	tratamento	de	giardíase	
Nitroimidazóis	
Nitazoxanida	
Furazolidona	
Paromomicina	
	
•  Pouco	estudado	e	descrito	
•  Depende	de	a*vação:	redução	grupo	nitro	por	NADH	oxidase	
•  Produto	final	não	é	a*vo,	mas	a	reação	resulta	em	
intermediários	altamente	rea*vos	e	de	vida	curta.	
– Responsáveis	pelos	danos	ao	DNA	
•  Uptake	favorecido	no	protozoário	
Mecanismo	de	ação	
Indicação	e	Posologia	
	
•  Giardíase	
–  100	mg	4x/dia	por	7	dias	
– Disponível	em	comprimidos	de	100	mg	ou	suspensão	de	
50	mg/colher	(único	disponível)	
•  Suspensão	usada	em	pacientes	pediátricos	para	tratamento	de	
Giradíase	
	
•  Usado	para	tratamento	de	infecções	bactaerianas	–	
Streptococcus,	Staphylococcus,	E.	coli	
•  Usado	para	H.	pylori	em	crianças	
	
Efeitos	adversos	
	
•  Geralmente		distúrbios	gastrointes*nais	
– Náusea,	vômito,	diarréia	
Interações/atenção	
•  Evitar	ingestão	de	álcool	–	efeito	semelhante	
ao	dissulfiram	
•  Inibidor	de	aminoxidases	– uso	com	cautela	
junto	de	aminas	simpatomimé*cas	
4.	Paromomicina	
	
	
•  Aminoglicosídeo	
•  U*lizado	por	via	oral	para	
tratamento	de	amebíase	e	
giardíase	
– Disponível	por	via	tópica	
(vaginal)	para	tricomoníase	
– Disponível	na	forma	iv	para	
leishimania	
	
Nitroimidazóis	
Nitazoxanida	
Furazolidona	
Paromomicina	
	
-  Ligam-se	irreversivelmente	na	porção	30S	do	ribossomo	e	
comprometem	a	leitura	correta	do	RNAm	
							Farmacociné+ca	
•  Pouco	absorvido	por	via	oral	
•  é	concentração	no	lúmen	intes*nal	(agente	luminal)	
–  Parenteral	apresenta	riscos	de	oto	e	nefrotoxicidade	como	
todos	os	aminoglicosídeos	
	
•  Excreção	fecal	(e	renal	da	pequena	
quan*dade	absorvida)	
						Indicações	e	posologia	
•  Uso	isolado:	agente	luminal	para	amebíase:	
– 500	mg	(25-35	mg/kg/dia)	-	3x/dia	10	dias	
•  Uso	em	associação	com	metronidazol:	formas	
invasivas		
•  Pode	ser	usado	durante	a	gestação	para	
tratamento	de	giárdia	
	 	Efeitos	adversos	
	
•  Geralmente		distúrbios	gastrointes*nais	
– Náusea,	vômito,	diarréia	
•  Absorção	sistêmica:	ototoxicidade	e	
nefrotoxicidade	
Interações/atenção	
•  Usado	com	cautela	em	pacientes	com	
insuficiência	renal	
a)  Formas	intes*nais	–		
-	Secnidazol	-	Adultos	-	2g,	em	dose	única.	Crianças	-	30mg/kg/dia,	VO	Deve	ser	evitado	
no	1o	trimestre	da	gravidez	e	durante	amamentação.-	
	-	Metronidazol,	500mg,	3	vezes/dia,	durante	5	dias,	para	adultos.	Para	crianças,	
recomenda-se	35mg/kg/dia,	divididas	em	3	tomadas,	durante	5	dias.	
-	Tinidazol,	2g	em	dose	única	
	
	
b)	Formas	extra-intes*nais		
-		Metronidazol,	750mg,	VO,	3	vezes/dia,	durante	10	dias.	Em	crianças,	recomenda-se	
50mg/kg/dia,	durante	10	dias.		
-  Tinidazol,	50mg/kg/	dia,	durante	2	ou	3	dias,	a	depender	da	forma	clínica.	Em	formas	
graves,	u*lizar	a	mesma	dosagem	das	formas	leves,	por	3	dias.	Em	crianças,	a	dosagem	
recomendada	é	50mg/kg/dia.	
	
Amebíase	
Diretrizes	de	tratamento	
Giardíase	
Gardner	and	Hill,	CLINICAL	MICROBIOLOGY	REVIEWS,	2001	
Fármacos usados no tratamento de 
infecções intestinaispor helmintos 
benzimidazóis 
Praziquantel 
Ivermectina 
 
1.	Benzimidazóis	
•  1961:	descrição	da	a*vidade	de	*abendazol	
contra	nemátodos	GI	–	Brown	et	al.	
•  Desenvolvimento	de	outros	derivados	
benzimidazólicos	como	an*-helmín*cos	
benzimidazóis	
Praziquantel	
Ivermec*na	
•  Tiabendazol	(1961)	
•  Mebendazol	(1971)	
•  Albendazol			
	
•  Usado	no	tratamento	de	infeção	por	giardia	e	
diversos	nematelmintos	intes*nais	
Mecanismo	de	ação	
	
•  Ligam-se	à	β-tubulina	
–  Inibição	da	polimerização	do	microtúbulo		
	
	
Dawson	et	al.,	Giardia,	2011	
•  transporte	intracelular	
•  uptake	de	glicose	
•  conversão	cisto-trofozoito	
Toxicidade	sele*va:	ligação	
específica	e	de	alta	afinidade	à	
tubulina	do	parasita	ocorre	em	
êê[	]	
	 	 	Resistência	
	
	
	 	 	Resistência	
	
	
Tubulina	sensível	
Tubulina	modificada	– resistente	
Subs*tuição	de	fenilalanina	por	
*rosina	na	posição	200	
Tirosina	presente	na	tubulina	
humana	
•  Absorção	GI	baixa	e	variável	
•  Todos	são	lipo�licos:	variações	estruturais	levam	a	diferenças	
na	absorção		
	
	
Farmacociné+ca	
*abendazol	
Mebendazol	
albendazol	
Absorção	errá*ca	e	variável	
	
-  Parasitas	luminares:	administrados	com	
estômago	vazio		
-  Parasitas	teciduais:	administração	com	
alimentos	(éabsorção)		
Metabolismo	
Mebendazol	
metabolização	hepá*ca	
Metabólitos	ina*vos	
Albendazol	
Rapida	e	extensivamente	
metabolizado	no	�gado	
Sulfóxido	de	albendazol:	
principal	metabólito	
ATIVO	– parece	
responsável	pelo	efeito	
	 	Indicações	e	posologia	
	
•  Giardíase	
– Albendazol:	400	mg/dia	por	5	dias	
– Mebendazol:	200-400	mg/dia	por	5-10	dias	
•  Helmintos	
– Variação	na	eficácia	dependendo	dos	
subs*tuintes	do	anel	benzimidazol	e	do	*po	de	
parasita	
	
helmintos	 Posologia	ALBENDAZOL	
enterobíase	 2	Comprimidos	100	mg,	com	2	semanas	de	intervalo	
Ascaridíase,	
ancilostomíase,	
tricuríase	
Dose	única	oral,	400	mg	
Cistos	hidá+cos	
(primeira	escolha)	
400	mg	2x/dia	por	28	dias	em	associação	à	cirurgia	
	
• Geralmente	distúrbios	gastrointes*nais	
•  Tiabendazol	apresenta	efeitos	mais	severos,	principalmente	
neurotoxicidade	
Interações/atenção	
•  Albendazol	e	mebendazol	são	considerados	teratogênicos	
Efeitos	adversos	
2.	Praziquantel	
	
Usado	contra	esquistossomoses	e	infeções	
causadas	por	céstodos		
– Teníase	e	himenolepidíase	
	
benzimidazóis	
Praziquantel	
Ivermec*na	
	 	Mecanismo	de	ação	
	
•  Sí*os	específicos	e	mecanismos	moleculares	não	são	bem	
conhecidos	
•  Sabe-se	que:	
–  Promove	influxo	de	Ca2+seguido	de	paralisia	
–  formação de vacúolos no tegumento 
•  Possível interação com canais de Ca2+ voltagem-
dependentes do tegumento (interação com subunidade 
beta) 
•  ê concentração:	aumento	da	a*vidade	muscular,	
contração	e	paralisia	–	liberação	da	parede	
•  é	concentração:	dano	ao	tegumento	– facilita	
reconhecimento	
•  Mecanismo	mais	conhecido	em	Schistosoma;	assume-se	
ser	o	mesmo	em	outros	helmintos	
	
Fonte:	Clinicalgate.com	
Fig.	4	Confocal	
bright-field,	
fluorescence	and	
overlay	images	of	
cercariae	incubated	
with	PZQ-5	(3	μM)	
in	PBS	buffer	at	
room	temperature	
for	1	h	(a),	3	h	(b)	
and	4	h	(c).	All	
excita*on	
wavelengths	were	
405	nm,	and	
emission	was	
collected	
at	480	to	580	nm.	
Scale	bars	=	40	μm.	
Xie	et	al.,	Org	
Biomol	Chem.	
2013	Cercária	de	Schistosoma	japonicum	
Não	tratado	 Praziquantel,	300	mg/kg,	4	h	
Shuhua	et	al.,	Acta	Trop.	2000		
Farmacociné+ca	
•  Rápida	absorção	após	administração	oral	(Cmax	1-2h)	
•  Sofre	extensivo	metabolismo	hepá*co	–	interações	com	indutores	e	
inibidores		
•  Excreção	renal	(70%	na	forma	de	metabólitos)	
Efeitos	adversos	
•  Desconforto	abdominal,	tontura,	dor	de	cabeça	
•  Não	é	aprovado	para	uso	em	pacientes	pedidátricos	abaixo	de	4	anos	
Posologia	
•  Esquistosomose:	dose	única,	40mg/Kg	ou	3	doses	20	mg/Kg	administradas	
em	intervalos	de	4-6	h	
•  Tênia	e	Hymenolepis:	dose	única,	10-	25	mg/Kg,	re-tratamento	após	7-10	
dias	
	
	
•  Análogo	semi-sinté*co	da	
avermec*na	B1a	
–  Inse*cida	de	lavoura	
•  Primeira	linha	de	
tratamento	para	
estrongiloidíase	
	
benzimidazóis	
Praziquantel	
Ivermec*na	3.	Ivermec+na	
•  Liga-se	a	canais	de	cloro	acoplados	ao	glutamato	(nervos	e	
músculos)	
–  Hiperpolarização	e	paralisia	
•  sele*vidade:	canais	apenas	em	invertebrados;	ê	afinidade	por	
canais	de	cloro	em	geral	de	mamíferos	
	
Mecanismo	de	ação	
Fonte:	www.	Stanford.edu	
Farmacociné+ca	
•  Rápida	absorção	após	administração	oral	
•  é	Vd	
•  Metabolismo	hepá*co	e	excreção	nas	fezes	(1%	
na	urina)	
Efeitos	adversos	
•  Fa*ga,	tontura,	náuseas	e	vômito	
•  Não	é	aprovado	para	uso	durante	gestação	e	em	
pacientes	pedidátricos	abaixo	de	5	anos	
	
Posologia	
•  Dose	única,	150-200	μg/Kg	
	
1.	Quais	dos	fármacos	listados	abaixo	são	
usados	no	tratamento	da	giárdia?	(assinale	
todos)	
	
A.  	Ivermec*na	
B.  	Albendazol	
C.		Piperazina	
D.	Metronidazol	
2.	O	fármaco	metronidazol	foi	sinte*zado	com	base	na	molécula	de	azomicina,	e	
dentre	os	derivados	produzidos,	apresentou	maior	a*vidade	in	vitro	contra	
Trichomonas.		
•  2.1.		Mais	tarde,	sua	a*vidade	contra	____________	também	foi	demonstrada.	
A.	Amebíase	
B.	Criptoporidiose	
C.	Giardia	
D.	A	e	B	
E.	A	e	C	
F.	B	e	C	
	
2.2.	Sua	a*vidade	dependende	da(o):	
A.	Inibição	da	colinesterase	
B.	Redução	do	grupo	nitro	e	dano	ao	DNA	do	parasita	
C.	Aumento	da	conductância	aos	íons	cloreto	em	membranas	de	células	musculares	
D.	Aumento	do	influxo	de	Ca2+,	com	paralisia	e	expulsão	do	parasita	
E.	Dano	ao	tegumento	
Diversos	an*-helmin*cos	têm	toxicidade	sele*va	e	
por	isso,	causam	menos	danos	às	células	humanas.	
Indique	se	a	relação	fármaco-toxicidade	sele*va	
nas	alterna*vas	abaixo	está	correta	ou	errada.	
	
Albendazol	tem	maior	afinidade	à	tubulina	do	parasita,	sendo	capaz	de	
ligar-se	em	concentrações	bem	menores	comparado	a	células	
humanas	(				)	
	
A	ivermec*na	possui	maior	afinidade	por	receptores	nicoVnicos	dos	
helmintos	comparados	aos	dos	hospedeiros	humanos	(			)	
	
	
A	inibição	da	reação	de	transferência	eletrônica	mediada	pela	piruvato-ferredoxina	
oxidoredutase	envolvida	na	biotransformação	do	piruvato	em	organismos	
sensíveis	e	urina	*ngida	de	verde	são	caracterís*cas	de:	
A.	albendazol	
B.	metronidazol	
C.	nitazoxanida	
D.	ivermec*na	
E.	primaquina	
F.	atovaquona	
		
Qual	das	propriedades	abaixo	é	comum	aos	fármacos	nista*na	e	paromomicina?	
		
A.	Ambos	aumentam	a	permeabilidade	da	membrana	plasmá*ca	de	fungos	e	
parasitas,	levando	à	morte	
B.	Ambos	apresentam	como	mecanismo	de	ação	a	inibição	da	síntese	proteica,	
embora	suas	indicações	de	uso	sejam	dis*ntas	
C.	Ambos	tem	baixíssima	absorção	sistêmica	quando	administrados	pela	vias	
tópica	e	oral	
D.	Ambos	são	inibidores	potentes	de	CYP3A4	
E.	O	aumento	do	pH	estomacal	reduz	a	absorção	de	ambos