Antifungicos [2023]QF

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Departamento de Farmácia
1 Doenças causadas por FUNGOS
2 ALVOS bioquímicos para a terapia antifúngica
3 CLASSES DE FÁRMACOS antifúngicos
 3.1 Desestabilizadores de membrana 
 3.2. Inibidores da síntese de ergosterol
 3.3 Inibidores da parede celular
 3.4 Inibidores da síntese de DNA/RNA
 3.5 Anti-mitóticos
 3.6 Outros mecanismos
• Fernandes, T.B.; Parise Filho, R.. Antifúngicos. In: ____. Ferreira, E.I; Barreiro, E.J; Giarolla, J.; Parise 
Filho, R. Fundamentos de Química Farmacêutica Medicinal. 2022, cap 33, p.583. 
• Lemke, T.L.; Williams, D.A. In: Fifer, K.E. Foye´s Principles of medicinal chemistry. Filadelfia: Lippincott 
and Wilkins, 2013, cap.35, p.1158-1174.
N
N
H
NH2
F
O
OCH3
H3CO
Cl
O
O
H3CO
CH3
Dermatofitoses
Acometem: pele, cabelo e unhas. 
Fungos alimentam-se de queratina. 
Exemplos: Tricophyton, Microsporum, 
Epidermophyton
Leveduras
-Candida albicans: microbiota normal de 
nosso organismo (orofaringe, TGI, vagina e 
pele)
-Criptococcus neoformans: fezes de pombos
1 2 3 
Blastomicose, paracoccidiomicose, coccidiomicose, histoplasmose, 
aspergilose
- Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, 
Histoplasma capsulatum, Aspergillus sp
- Inalação de poeira contaminada
- Problemas pulmonares
• Infecções
• Imunidade
• Hormônio
Quais os desafios no 
desenvolvimento de 
fármacos antifúngicos
Quais os desafios no 
desenvolvimento de 
fármacos antifúngicos?
• Eucariontes
• Diversidade fúngica
• Toxicidade e seletividade
• Interações Medicamentosas
• Resistência 
▪ Eucariontes
▪ Fungos têm membrana celular e 
parede celular
▪ Biossíntese do DNA
▪ Montagem do fuso mitótico
▪ Metabolismo da célula fúngica
▪ Esterois da membrana
https://www.youtube.com/watch?v=I9SiDPFMM3Y
▪ Eucariontes
▪ Fungos têm membrana celular e 
parede celular
▪ Biossíntese do DNA
▪ Montagem do fuso mitótico
▪ Metabolismo da célula fúngica
▪ Esterois da membrana
Funcionamento de enzimas de membranas e proteínas transportadoras de íons
https://questaodesaude.files.wordpress.com/2015/05/parede.png
Volmer, A.A.; Szpilman, A.M.; Carreira, E.M. Nat. Prod. Rep., v.27, p.1329–1349, 2010.
ergosterol
colesterol
1 2 3 
1903
iodeto de 
potássio
1957 1959 1963 1967 1976 1990 1994 2000
anfotericina B
griseofulvina
flucitosina miconazol
cetoconazol
itraconazol
fluconazol
caspofungina
micafungina
anidafunfina
posaconazol
ravuconazol
variconazol
2014
F
O
B
OH
tavaborole
2015
Isavuconazol,
sulfato de 
isavuconazônio
(cresemba)
Fase 1 Fase 2 Fase 3 Aprovado
N
ú
m
er
o
 d
e 
co
m
p
o
st
o
s
Shafiei, M., Peyton, L., Hashemzadeh, M., & Foroumadi, A. (2020). Bioorganic chemistry, 104, 104240.
3.1 Desestabilizadores de membrana 
1 2 3 
❑ Lactonas macrolídicas poliênicas
❑ Região hidrofílica
❑ Região hidrofóbica
❑ Número de duplas ligações →
 atividade antifúngica in vitro,  toxicidade em mamíferos
❑ Mecanismo de ação: afinidade pelos ergosteróis da
membrana (micelas)
1 2 3 
• Acilações: melhoram permeabilidade
• Nitrogênio: carregado positivamente
• Nitrogênio acilado: perda atividade
Mecanismo de ação
Kamiński, D. M. (2014). European biophysics journal, 43, 453-467.
Matsumori, N., Sawada, Y., & Murata, M. (2005). Journal of the American Chemical Society, 127(30), 10667-10675. colesterolx
ergosterol
Fosfolipídios 
micosamina
Meio extracelular 
poro
Fosfolipídios citoplasma 
bicamada lipídica
água
Mecanismo de ação
Matsumori, N., Sawada, Y., & Murata, M. (2005). Journal of the American Chemical Society, 127(30), 10667-10675.
colesterolx
ergosterol
Fosfolipídios 
micosamina
bicamada lipídica
Adsorção 
▪ Poliênico antifúngico antibiótico
proveniente de Streptomyces
noursei
▪ Antifúngico tópico
▪ Tóxico para uso sistêmico
▪ Adiministração IV
▪ Nefrotoxicidade
▪ Não atravessa a BHE
▪ Lipossomas: diminuem toxicidade
▪ Tetraeno
▪ Suspensão para uso tópico ocular
3.2 Inibidores da síntese de ergosterol:
1 2 3 
Potência e Seletividade
Gerações
1ª geração
2ª geração
3ª geração
4ª geração
miconazol 
clotrimazol
fluconazol
cetoconazol
voriconazol
posaconazol
quilseconazol
oteseconazol
Rabaan, A. A., et al. (2023). Antibiotics, 12(3), 608.
Shafiei, M., Peyton, L., Hashemzadeh, M., & Foroumadi, 
A. (2020). Bioorganic chemistry, 104, 104240.
✓ Biodisponibilidade por via oral (diferente da anfotericina B)
✓ Amplo espectro
triazolimidazol
1 2 3 
1 2 3 
esqualeno esqualeno epoxidase
esqualeno 
epóxido
lanosterol
14α-desmetilase
(CYP51)
Δ-14
redutase
Δ-8, Δ-7
isomerase
ergosterol
- Ácido fórmico
14α-desmetilase
(CYP51)
H OH
O
Lepesheva , Waterman . Curr Top Med Chem, v.11, p.2060-2071, 2011.
O ferro do grupo heme porfirínico 
promove uma série de oxidações 
radicalares, que culminam na saída de 
ácido fórmico (desmetilação oxidativa)
Interação por coordenação de um dos nitrogênios com o átomo de 
ferro do grupamento heme da enzima: sítio ativo da enzima não está 
mais disponível
1
Mecanismo de ação
14α-desmetilase
Principal 
Interação
Seletividade
(apoproteína)interação
3Flowers, S.A. et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v.51, p.1450-460, 2015.
Mecanismo de ação
Grupo prostético Fe-heme da CYP 51 ou 14 α-demetilase liga-
se ao N-4 dos triazóis e tetrazóis ou N-3 dos imidazóis
Sítio de interação 
com substrato
Grupo prostético 
heme da citocromo
4
Importância do 
anel triazólico 
na interação com 
sítio de ação
posaconazol
HEME
Interação
Fármaco-Receptor
posaconazol
fluconazol
Interação Fármaco-Receptor
Sheng, C. et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v.53, p. 3487–3495, 2009.
itraconazol
pozaconazol
▪ Cadeias laterais muito longas
▪ Interações adicionais hidrofóbicas
 com sítio de ação
Interação Fármaco-Receptor
Interação com a CYP 51
Morte
Acúmulo de lanosterol
Propriedades diferentes do 
ergosterol
• Permeabilidade
• Falhas na membrana
• Mau funcionamento de 
proteínas de membranas
Por que o lanesterol não acumula em células de 
humanos?
Grupo 14α-metil 
https://www.qconcursos.com/questoes-de-
concursos/questoes/78ae09a3-f4
https://www.qconcursos.com/questoes-de-concursos/questoes/78ae09a3-f4
https://www.qconcursos.com/questoes-de-concursos/questoes/78ae09a3-f4
Morte
Acúmulo de lanosterol
Propriedades diferentes do 
ergosterol
• Permeabilidade
• Falhas na membrana
• Mau funcionamento de 
proteínas de membranas
Por que o lanesterol não acumula em
células de humanos?
→ Força de inibição
• IC50 cetoconazol em C. albicans: 10-8 mol/L
• IC50 cetoconazol em enzimas mamíferos: 
10-6 mol/L
Grupo 14α-metil 
Modificações no anel azólico
Y e Z = CH (imidazol)
Y = N e Z=CH (triazol)
Y e Z = N (tetrazol)
Triazol → lentamente metabolizado
Triazol e tetrazol mais seletivo para o 
fungo
Relação estrutura-atividade
Substituintes no 
anel aromátco = Cl 
ou F
Anel azólico de 5 
membros com 2-4 N
pozaconazol
Cadeias longas: ajustar propriedades físico-químicas; dimiui mobilidade do azol dentro da fenda; aumento afinidade
cetoconazol
tioconazol
clotrimazol
miconazol
Uso tópico
1 2 3 
1,3-espirodioxolanas
Anel
 imidazólico
Grupo 
aromático
cetoconazol 
(1981)
2ª geração
2
4
C2 Dioxolano 
substituído
Segundo 
grupo 
aromático
Grupo de 
interação 
adicional
▪ 1º azol via oral 
▪ Uso tópico e sistêmico
▪ Amplo espectro de ação
▪ Meio ácido→ absorção
cetoconazol
desacetilase
Inativos 
fluconazol
✓ Triazol para uso sistêmico: via oral
e intravenosa
✓ Atravessa BHE
✓ Cryptococcus neoformans
✓ Baixa solubilidade
1 2 3 
Flowers, S.A. et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v.51, p.1450-460, 2015.
fosfluconazol
fluconazol
Limitada hidrossolubilidade
Infusão 2 mg/mL
Fosfatases 
alcalinas
Pró-fármaco 
Éster fosfato
Altamente hidrossolúvel
Infusão > 100mg/mL
In vivo
3ª geração
1 2 3 
3ª geração
itraconazol
✓ Primeiro triazol uso clínico
✓ Inibidor CYP3A4
✓ Meio ácido: melhor absorção
posaconazol
✓ Anel tetraidrofurano
✓ Maior espectro de ação
terconazol
✓ Análogo cetoconazol e
itraconazol
voriconazol
✓ Triazol análogo do fluconazol
✓ Maior espectro de atividade que o
fluconazol
✓ Atravessa BHE
✓ Extensivamente metabolizado e
inibidor CYP450
1 2 3 
5-fluorpirimidina
1 2 3 
isavocunazol (cresemba, sulfato de isavuconazônio)
voriconazol
tiazolil-benzonitrila
Solubilidade 
esqualeno esqualeno epoxidase
epóxido
esqualeno
lanosterol
14α-
desmetilase
(CYP51)
Δ-14
redutase
Δ-8, Δ-7
isomerase
ergosterol
esqualeno epoxidase
1 2 3 
Vantagem
→ Seletividade para a enzima dos 
fungos
Ex: Terbinafina: 
Ki = 0,03 mol/L em Candida albicans
Ki = 77 mol/L em ratos (2500 X)
Efeito 2
❑ Aumento da concentração de
esqualeno intracelular: tóxico para
o fungo
Efeito 1
❑ Diminuição de esterol na
membrana: alteração de
propriedades físico-químicas → mau 
funcionamento de proteínas de 
membranas (nutrientes e pH)
Menor espectro de ação
1 2 3 
Alil-aminas
naftifina
✓ Uso tópico
terbinafina
✓ Usos tópico e oral
✓ Tratamento de onicomicose
(lipossolubilidade)
log P = 5,9
butenafina e tolnaftato
✓ Uso tópico
✓ Tratamento de 
dermatofitose
naftaleno
terbinafina
Nowosielski. M. et al., J. Chem. Inf. Model., v. 51, p. 455–462, 2011.
Esqualeno epoxidase de Saccharomyces cerevisiae
esqualeno esqualeno epoxidase
epóxido
esqualeno
lanosterol
14α-
desmetilase
(CYP51)
Δ-14
redutase
Δ-8, Δ-7
isomerase
ergosterol
Δ-8, Δ-7
isomerase
Δ-14
redutase
1 2 3 
amorolfina
✓ Alterações das duplas
ligações
→ Formato e propriedades
diferentes do ergosterol
→ Mau funcionamento de
proteínas da membrana
1 2 3 
✓ Bom alvo?
✓ Exemplos: equinocandinas: peptídeos cíclicos com cadeia lateral lipofílica
✓ Inibem β-1,3-glucano sintase
Parede celular
β-(1,6)-glucano
β-(1,3)-glucano
Membrana celular
β-1,3-glucano sintaseergosterol
1 2 3 
-glucano
Componente polimérico 
da parede celular 
fúngica
https://questaodesaude.files.wordpress.com/2015/05/parede.png
Impede a 
polimerização de 
β-glucano
Prejudica a 
integridade 
estrutural da 
parede celular 
Inibe enzima
 1,3 β-glucano sintase
Enzima ausente em 
mamíferos
Desequilíbrio osmótico
Ruptura da
 parede celular
Mecanismo de ação
Estado normal
Presença do inibidor
✓ Inovação no tratamento antifúngico de infecções sistêmicas (últimos 35 
anos)
✓ Novo mecanismo de ação, alto custo
✓ Não são administrados por via oral, apenas IV
1 2 3 
N-acil
equinocandinas
fluoruracila
5-fluordesoxiuridina monofosfato
(5-FdUMP)
• Síntese proteína e RNA
Citosina 
desaminase
fúngica
✓ Tratamento de infecções sistêmicas: Cryptococcus neoformans e Candida ssp
✓ 5-FdUMP: inibidor da timidilato sintase → não há síntese de proteínas 
essenciais
✓ Humanos: não temos citosina desaminase 
1 2 3 
flucitosina
Toxicidade
fluoruracila
5-fluordesoxiuridina monofosfato
(5-FdUMP)
Citosina 
desaminase
fúngica
Mecanismo de resistência
✓ Diminuição da permeabilidade do fármaco
✓ Diminuição da atividade da citosina desaminase
→ Resolver: administrar com anfotericina B ou fluconazol
• Fármacos que alteram a permeabilidade da membrana: alteram a concentração do 
fármaco 
1 2 3 
griseofulvina
✓ Produzido por cepas de Penicillium
✓ Uso oral para infecções fúngicas 
superficiais (unha)
✓ Acumula nas células precursoras de 
queratina, sendo, vagarosamente, 
substituída pelo tecido saudável
✓ Mecanismo de ação: liga-se a tubulina, 
inibindo a divisão celular
1 2 3 
Benzofurano fundido a uma ciclo-hexanona
1 2 3 
griseofulvina
OCH3
H3CO
Cl
O
O
H3CO
CH3
Cl, F
→ Biossíntese do DNA 
e respiração celular
→ Quelação de íons (Fe), inibindo 
metaloenzimas dentro da célula fúngica
USO TÓPICO - DERMATÓFITOS
→Interação com componentes 
da membrana celular
haloprogina
ciclopirox
ácido undecilênico
1 2 3 
Perspectivas
Nova classe: orotomidas
• Mecanismo de ação: inibição da síntese de pirimidina
• Estudos clínicos de fase III
dapaconazol
• Uso tópico, desenvolvido no Brasil
• Estudos clínicos
rezafungina
• Estudos clínicos fase III
Perspectivas
Rabaan, A. A., Sulaiman, T., Al-Ahmed, S. 
H., Buhaliqah, Z. A., Buhaliqah, A. A., 
AlYuosof, B., ... & Mohapatra, R. K. 
(2023). Potential Strategies to Control the 
Risk of Antifungal Resistance in Humans: 
A Comprehensive 
Review. Antibiotics, 12(3), 608.
N
N
H
NH2
F
O
OCH3
H3CO
Cl
O
O
H3CO
CH3
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