Antifúngicos: Classes e Mecanismos de Ação

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ANTIFÚNGICOS
Fungos – presentes no meio ambiente – flora microbiana normal 
Infecções fúngicas: 
· Superficiais leves por dermatomicose 
· Sistêmicas secundarias graves 
A incidência e a gravidade das infecções fúngicas: 
· Intenso uso de antimicrobianos de amplo espectro; 
· Fármacos imunossupressores ou quimioterápicos; 
· Epidemia de HIV;
· Próteses 
ESTRUTURA DO FUNGO
DERMATOMICOSES
CANDIDIASE (cândida albicans) 
MICOSES OPORTUNISTAS 
CLASSES DOS ANTIFUNGICOS
ANTIFUNGICOS NATURAIS: 
· Anfotericina 
· Nistatina 
· Griseofulvina 
ANTIFUNGICOS SINTETICOS: 
· Azóis – cetoconazol; fluconazol; itraconazol; Miconazol.
· Outros azóis – Clotrinazol; Econazol; tioconazol; Sulconazol. 
· Flucitosina;
· Terbinafina;
· Equinocandinas. 
MECANISMOS DE AÇÃO
· Antifúngicos inibidores da estabilidade da membrana:
· Anfotericina B e Nistatina 
· Antifungicos inibidores da síntese do ergosterol 
· Flucitosina 
· Antifungicos inibidores da síntese de ácidos nucleicos 
· Antifúngicos inibidores da mitose 
· Antifúngicos inibidores da síntese da parede celular 
Inibidores da estabilidade da membrana dos fungos
POLIENOS 
· Anfotericina B e Nistatina 
São produtos naturais derivados de espécies streptomyces 
Micoses sistêmicas: candidíase, meningite criptococica, apergilose invasiva, zigomicose, coccidioidomicose, blastomicose e Histoplasmose. 
· Tanto seu efeito terapêutico quanto sua toxicidade estão relacionados com a afinidade pelos estróis das membranas plasmáticas
A afinidade da anfotericina B pelo ergosterol é 500vezes maior que sua afinidade pelo colesterol. 
Mecanismo de ação: 
Ambas atuam mediante ligação ao ergosterol, com ruptura da estabilidade da membrana dos fungos.
· A ligação da anfotericina B ao ergosterol produz canais ou poros que alteram a permeabilidade da membrana do fungo extravasamento de constituintes celulares essenciais morte da célula. 
· A concentração de ergosterol determina se a anfotericina B será fungicida ou fungistática para cada espécie.
RESISTENCIA: 
· Redução no conteúdo de ergosterol da membrana fúngica;
· Modificação da molécula de esterol-alvo para reduzir sua afinidade como fármaco.
USOS CLÍNICOS: 
· A anfotericina B é o agente antifúngico com maior espectro de atividade e ação fungicida;
· Atividade contra leveduras clinicamente significativas, inclusive Candida albicans e Cryptococcus neoformans;
· Contra organismos causadores de micoses endêmicas, inclusive histoplasma capsulatum, Blastomyces dermattidis, e coccidioides inmittis: 
· Contra fungos patogênicos, como aspergillus, fumifatus, e os agentes da mucormicose
· Amplo espectro de atividade e ação fungicida agente útil para quase todas as infecções micóticas com risco de morte;
· Usada como regime de indução inicial para reduzir rapidamente a carga fúngica 
· Em seguida, ser substituída por um dos agentes azóis mais modernos para terapia crônica ou prevenção de recidiva. 
· O tratamento pode ser pelo restante da vida nos pacientes com alto risco de recidiva da doença. 
· No tratamento da doença fúngica sistêmica, a anfotericina B é administrada por infusão lenta na dose de 0,5 a 1mg/kg/dia. 
EFEITOS COLATERIAS: 
· Toxicidade relacionada com a infusão – febre, calafrios, espasmos musculares, vômitos, cefaleia e hipotensão
· Toxicidade cumulativa – a lesão renal é a reação toxica mais significativa 
· Reversível: redução da perfusão renal
· Irreversível: lesão tubular renal (ocorre quando há adm prolongada, dose cumulativa superior a 4g) 
· Função hepática 
· Anemia – decorrente de produção reduzida de eritropoietina pelas células tubulares renais lesionadas. 
· Com a terapia intratecal 
· Convulsões e aracnoidite química, frequentemente com sequelas neurológicas graves 
Inibidores da síntese de ácidos nucleicos 
FLUCITOSINA
Mecanismo de ação: 
· É captada seletivamente por células fúngicas mediante permeases específicas de citosina, apenas expressas nas membranas dos fungos.
· No interior da célula fúngica, a enzima citosina desaminase converte flucitosina em 5-fluorouracila (5-FU).
· Reações subsequentes convertem 5-FU em ácido 5-fluorodesoxiuridílico (5-FdUMP), potente inibidor da timidilato sintase. A inibição desta resulta em inibição da síntese de DNA e divisão celular. 
USOS CLÍNICOS: 
· O espectro de atividade da flucitosina administrada como monoterapia limita-se a candidíase, criptococose e cromomicose.
· Flucitosina + Anfotericina B no tratamento de micoses sistêmicas;
· Ação sinérgica contra Aspergillus – aumento da captação de flucitosina pelas células fúngicas, em virtude da lesão da membrana plasmática do fungo induzida pela anfotericina.
· Monoterapia rápido desenvolvimento de resistência, devido a mutações na citosina permeasse ou na citosina desaminase fúngicas.
· O tratamento combinado com anfotericina B é preconizado para meningite criptocócica em adultos HIV-positivos.
Inibidores da síntese do ergosterol
· Alilaminas e benzilaminas
· Azóis
TERBINAFINA
Mecanismo de ação: 
Inibe a enzima esqualeno epoxidase, fazendo com que haja um acúmulo de esqualeno, o qual é tóxico para a célula fúngica. 
AZÓIS
Inibicao das enzimas do citocromo P450 fúngicas 
Inibição da 14α-esterol desmetilase, enzima do citocromo P450 que converte lanosterol em ergosterol. 
Imidazóis: 
· Cetoconazol (T;O)
· Miconazol (T) 
· Clotrimazol (T) 
Triazóis: 
· Itraconazol (O, IV)
· Fluconazol (O,IV)
· Voriconazol ( O, IV) 
Resistencia - uso disseminado para profilaxia 
Toxicidade seletiva - imidazois < triazois 
Poucos efeitos adversos 
Farmacocinetica 
Interações medicamentosas: 
Todos os azois tendem a produzir interacacoes medicamentosas porque afetam o sistema de enzimas do citocromo P450 dos mamíferos em alguma extensão. 
Usos clínicos: 
· Espectro amplo 
· Candida, C. neoformans
· Micoses endêmicas (blastomicose, coccidioidomicose, histoplasmose)
· Infecções por Aspergillus.
· Úteis no tratamento de organismos com resistência intrínseca à anfotericina, como o P. boydii.
Reação adversa: 
· Mais comum: desconforto gastrintestinal;
· Alterações nas enzimas hepáticas (todos os azóis, porém > cetoconazol)
INIBIDORES DA SÍTESE DA PAREDE CELULAR FÚNGICA
EQUINOCANDINAS
CASPOFUNGINA – MICAFUNGINA -ANIDULAFUNGINAEQUINOCANDINAS
Disponível somente para administração IV
Dose inicial 70 mg – Dose de Manutenção 50 mg
Ativo contra Candida e Aspergillus, mas não contra Cryptococcus.
Mecanismo de ação
O alvo é a síntese da parede celular fúngica por meio de inibição não competitiva da síntese de β-(1,3)-D-glicanas. A ruptura da integridade da parede celular resulta em estresse osmótico, lise da célula fúngica morte do fungo.
Como as células humanas não têm parede celular:
· Os componentes da parede celular dos fungos representam alvos exclusivos para a terapia antifúngica;
· Os agentes antifúngicos dirigidos contra esses alvos tendem a ser relativamente atóxicos.
Indicação: 
· Infecções sistêmicas disseminadas por cândida
· Profilaxia de infecção por Cândida em paciente transplantado de medula óssea.
· Aspergilose invasiva que não responde à Anfotericina B. 
Efeitos Adversos:
· Bem tolerado
· Efeitos GI
· Rubor
· Elevação das enzimas hepáticas
Inibidores da mitose
GRISEOFULVINA 
Mecanismo de ação: 
ANTIFÚNGICOS TÓPICOS
· Nistatina 
· Azóis tópicos
· Griseofulvina 
· Terbinafina 
NISTATINA
Antibiotico macrolideo polienico 
Streptomyces noursei 
Uso tópico 
GRISEOFULVINA 
Origem: Penicillium griseofulvum
Indicações: Infecção de pele e de unha por dermatófitos (tratam Prolongado)
Farmacocinética: Oral e Tópica –depósitos em cels queratinizadas – T1/2 plasmática = 24h Tópica. 
OUTROS AZÓIS TOPICOS
TERBINAFINA 
Composto fungicida ceratofílico e altamente lipofílico.
Administração Oral (250 mg/d) ou Tópica
Indicação: tratamento das infecções fúngicas por dermatófitos.
Efeitos adversos: Distúrbios GI, exantemas, prurido e cefaléia.