antivirais_2023_1

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An#virais	
Luciana	B.	Lopes	
ANTIVIRAIS	
Agentes	an)-herpes	
Aciclovir	
Valaciclovir	
Ganciclovir	
Penciclovir	
fanciclovir		
Agentes	an)-hepa)te	
Interferons	
	lamivudina	
	ribavirina	
sofosbuvir	
Agentes	an)-influenza	
amantadina		
rimantadina	
	oseltamivir		
	zanamivir	
Agentes	an/-influenza	
•  Tratamento	e	prevenção	
Bloqueadores	
da	proteína	M2	
Amantadina	
Rimantadina	
Inibidores	de	
neuraminidades		
Zanamivir	
Oseltamivir	
Peramivir	
www.CDC.gov	
NB		
Influenza	B	
Ribonucleoproteína-	
	RNP	
-Internalização:	
endocitose	mediada	
por	receptor	
	
-aprisionamento	em	
endossomas	
desnudamento	
Rossaman	et	al.,	Virology,	2008	
Yang,	Plos	One,	2014	
An/-influenza	
•  Tratamento	e	prevenção	
Bloqueadores	
da	proteína	M2	
Inibem	
desnudamento	viral	
Amantadina	
Rimantadina	
Inibidores	de	
neuraminidades		
Inibem	liberação	
dos	vírions	das	
células	infectadas	
Zanamivir	
Oseltamivir	
Peramivir	
1.	Bloqueadores	de	M2	
•  Amantadina	e	rimantadina	
•  Prevenção	e	tratamento	da	infecção	causada	
por	Influenza	A	
hemaglu#ninas	
neuraminidases	
Inibição	do	desnudamento	
FARMACOCINÉTICA	
	
•  Administração	oral	
•  é	volume	distribuição	
	 amantadina	 rimantadina	
Forma	farmacêu#ca	 Comprimido,	cápsula,	
solução	
Comprimido,	solução	
Biodisponibilidade	
(refeições	não	alteram)	
50-90%	 >	90%	
Ligação	a	proteínas	 67%	 40%	
Metabolismo	hepá#co	 <10%	 ~75%	
Excreção	renal	
(fármaco	intacto)	
50-90%	
FG,	ST,	Reajuste	de	dose	
<	25%	
Excreção	renal	
(metabólitos)	
	----	 >	60%	
excreção	 Leite	materno	
t1/2	 17h	(adulto),	29h	(idosos)	 24-36	h	
Queixas	do	trato	GI:	
•  Náuseas	
•  Vômito	
•  Diarréia	
Queixas	do	SNC:	
•  Nervosismo	
•  Tontura	
•  Dificuldade	de	concentração	
•  Insônia	
EFEITOS	ADVERSOS	
AMANTADINA:	NEUROTÓXICA	
	 	 	 	TERATOGÊNICA	(ANIMAIS)	–	CLASSE	C	
8/18/15 4:49 PMDrugs in Pregnancy - Gynecology and Obstetrics - Merck Manuals Professional Edition
Page 1 of 1http://www.merckmanuals.com/professional/gynecology-and-obstetrics/drugs-in-pregnancy/drugs-in-pregnancy
PROFESSIONAL VERSION
FDA Categories of Drug Safety During Pregnancy
Category Description
A Controlled human studies show no fetal risks; these drugs are the safest.
B
Animal studies show no risk to the fetus but no controlled human studies have
been conducted, or animal studies show a risk to the fetus but well-controlled
human studies do not.
C
No adequate animal or human studies have been conducted, or adverse fetal
effects have been shown in animals but no human data are available.
D
Evidence of human fetal risk exists, but benefits may outweigh risks in certain
situations (eg, life-threatening disorders, serious disorders for which safer drugs
cannot be used or are ineffective).
X Proven fetal risks outweigh any possible benefit.
© 2015 Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ., USA
RESISTÊNCIA	
	
•  Rapidamente	desenvolvida	
•  >90%	resistência	em	A(H1N1)	e	A(H3N1)	(CDC,	2015)	
•  1995:	0,4%	
•  2006:	92%	
•  Não	recomendada	atualmente	para	tratamento	ou	
profilaxia	nos	USA	
•  Nota	técnica	228/2013	(atualizada	em	04/12/2015)	–	
indica	uso	na	profilaxia	e	tratamento	de	Influenza	A	
•  Parkinson	(discinesia)	
•  Alteração	na	cadeia	de	aa	da	região	transmembrana	de	M2	
•  Rsistência	cruzada	entre	amantadina	e	rimantadina	
2.	Inibidores	de	neuraminidase	
•  Oseltamivir	e	zanamivir	
•  Prevenção	e	tratamento	da	infecção	causada	por	
Influenza	A	e	B	
•  Uso	em	até	48h	após	aparecimento	dos	
sintomas	
Semelhança	com	resíduos	clivados	pela	neuraminidase	(QF)	
Oseltamivir	é	um	pró-fármaco	
FARMACOCINÉTICA	
	
zanamivir	 oseltamivir	
Forma	farmacêu#ca	 Pó	inalável	
Solução	intravenosa	(em	
avaliação,	ainda	não	
aprovada)	
Capsula	(solução	oral	
infan#l	em	desuso)	
Biodisponibilidade	oral	 <	5%	 ~	80%	
Ligação	a	proteínas	 <	10%	 3%	
Excreção	renal	 100%	 95%	
t1/2	 2.5-5	h	 6-10	h	
	
Eficácia	
depende	do	uso	
correto	do	
inalador	
Fármaco	mais	recente:	peramivir		
É	um	fármaco	recente	e	potencialmente	promissor	para	o	
tratamento	de	infecções	por	influenza	
	-	Aprovação	emergencial	pelo	FDA	em	2009	
capacidade	an#viral	contra	Influenza	A	e	B	e	a	possibilidade	de	
administração	parenteral	(IV)	
Tem	uma	forte	afinidade	pela	neuraminidase	viral	e	baixa	
dissociação:	inibição	prolongada	da	neuraminidase	e	menor	
frequência	de	dose	
Em	geral	bem	tolerados	-	GI	
Zanamivir:	Relatos	de	tosse,	sibilos	e	broncoespasmos	em	pacientes	sem	
doenças	respiratórias	prévias	
Zanamivir:	Declínio	da	função	pulmonar	em	pacientes	asmá#cos	e	com	doença	
obstru#va	crônica	das	vias	respiratórias	(não	recomendado	nesses	pacientes)	
Categoria	C	–	segurança	na	gravidez	
EFEITOS	ADVERSOS	
RESISTÊNCIA	
	
	
	
•  Menor	comparado	aos	bloqueadores	de	M2	
	
•  Alteração	na	cadeia	de	aa	de	neuraminidases	
•  Mutação	H275Y	–	subs#tuição	da	his#dina	por	#rosina	na	
posição	275	
Recomendações	CDC	
Recomendações	Ministério	da	Saúde	
Recomendação	
VACINAÇÃO	ANUAL	COMO	MÉTODO	
DE	ESCOLHA	NA	PREVENÇÃO	NA	
INFECÇÃO	POR	INFLUENZA	
NENHUM		FÁRMACO	ANTIVIRAL	
DISPONÍVEL	CONSEGUE	ERRADICAR	O	
VÍRUS	DURANTE	SEU	PERÍODO	DE	
LATÊNCIA	
Agentes	an#herpé#cos	
VÍRUS	EM	REPLICAÇÃO	
ATIVA	
Análogos	de	nucleosídeos	
Adenina	
Guanina	
Citosina	
Timina	
Uracila	
Adenosina	
Guanosina	
Citosina	
Timidina	
Uridina	
Monofosfato	
Difosfato	
Trifosfato	
BASE	 NUCLEOSÍDEO	 NUCLEOTÍDEO	
Mecanismo	de	ação	
•  Inibição	da	síntese	de	DNA	
•  São	inseridos	na	cadeia	de	DNA	no	lugar	de	
nucleosídios	e	impedem	o	alongamento	da	
cadeia	
•  Efeito	depende	da	interação	com	2	enzimas	
virais:	#midina	quinase	e	DNA	polimerase	
Compete	com	a	
deoxyguanosina	trifosfato	
pela	ligação	com	a	DNA	
polymerase	
Inserido	no	lugar	de	2-
deoxiguanosina	
ACICLOVIR	
Elongamento	da	cadeia	
deoxiguanosina	
A#vação	preferencial	em	
células	infectadas	por	HSV	
afinidade	do	aciclovir	pela	TK	do	
HSV	é	200	x	maior	do	que	pela	
enzima	do	hospedeiro.	
aciclovir	trifosfato	é	mais	abundante	(40	
a	100x	mais)	nas	células	infectadas	
Forma	trifosfato	tem	maior	
afinidade	pela	DNA	
polimerase	viral	
Indicações	
Herpes	zoster-	varicela		
Mais	ú#l		v.o.	se	iniciado	nas	
primeiras	48h	dos	sintomas,		
i.v.	casos	de	pneumonia	e	
encefalite	
Maiores	doses	pois	HZV	é	
menos	suscep~vel		
Herpes	(HSV)	
Imunossuprimido	
Infecções	recorrentes	-		
maior	severidade	
Imunocompetente	
Mais	úteis	em	
infecções	iniciais	
(maior	severidade	que	
recorrentes)	
Outros	usos	
•  citomegalovirus:	
– Menos	suscep~vel	– #midina	quinase	viral	não	
a#va	eficientemente	o	fármaco	
Aciclovir:	formas	farmacêu#cas	e	efeitos	
adversos	
•  Bem	tolerados	Em	geral	
•  Irritação	das	mucosas	e	ardência	
transitória	Tópico	(creme)	
•  Náusea,	diarréia	e	cefaléia	(pouco	
frequentes)	
Oral	(raros)	
Aciclovir	e	valaciclovir	
•  Insuficiência	renal	e	efeitos	centrais	
•  Infusões	em	taxa	constante	e	por	1h	IV	
Farmacociné#ca	–	aciclovir	e	
valaciclovir	
ê  biodisponibildiade	oral	
(10-30%)	
é com valaciclovir (70%)	
Valaciclovir	é	rapidamente	
metabolizado	após	adm.	oral	
(hepá#ca	e	intes#nal,	hidrólise	
enzimá#ca)	
Eliminação	renal	na	
forma	de	aciclovir	
Ampla	distribuição	
-Leite	materno	
-Placenta		
-BBB	
Aciclovir	e	Gestação	
•  Es#ma-se	que	~1%	das	mulheres	suscep~veis	
infectam-se	durante	o	primeiro	trimestre	de	
gestação	(NEJM,	1997)	
•  Aciclovir	e	valaciclovir	são	considerados	categoria	
B	
•  “In	this	large	na#onwide	cohort,	exposure	to	
acyclovir	or	valacyclovir	in	the	first	trimester	of	
pregnancy	was	not	associated	with	an	increased	
risk	of	major	birth	defects.”	JAMA,	2010	
Produção		TK	
viral		
Afininidade	TK	
viral		 Alteração	
DNA	
polimerase	
Resistência	
GANCICLOVIR	e	VALGANCICLOVIR		
Timidina	quinase	do	HSV	
Fosfotransferase	CMV	
[3P-GCV]	3x	maior	em	células	infectadas	
[3P-GCV]	10x	maior	que	3P-aciclovir	em	CMV	
Maior	afinidade	pela	fosfotransferase??	
AGENTES	ANTI-HEPATITELamivudina	 Ribavirina	
Interferons	 sofosbuvir	
DNA	e	RNA	– especificidade	maior	de	fármacos	
LAMIVUDINA	
É	um	análogo	do	nucleosídeo	
ci#dina		
Inibe	DNA	polimerase	em	HBV	
e	transcriptase	reversa	(HIV)	
Comercializado	como	
enan#ômero	cis	
Ci#dina	
Citosina+ribose	
Inibição	DNA	polimerase	viral	e		
elongamento	da	cadeia	
ê	Afinidade	humana	-	sele#vidade	
deoxici#dina	quinase	
Farmacociné#ca	–	lamivudina	
	
Rápida	absorção	
Boa	biodisponibilidade	oral	
(80%)	
Metabolização:	5%	(ina#vo)	 70%	na	forma	
inalterada	
Ampla	distribuição	
Efeitos	adversos	
•  Um	dos	an#retrovirais	menos	tóxicos	
•  cefaléia,	anemia,	distúrbios	no	TGI	
•  doses	altas	podem	causar	ansiedade	
Indicações	
•  Hepa#te	B	
• Monoterapia	
•  Tratamento	de	co-infecções	HBV	e	
HIV	
RIBAVIRINA	
Análogo	da	guanosina		
Indicações	terapêu#cas	
• em	associação	com	interferon	
alfa	para	tratamento	da	
hepa/te	C	crônica	(RNA).	
• Monoterapia	não	é	suficiente		
• Usada	também	para	infecção	
respiratória	pelo	vírus	sincicial	
Farmacociné#ca	–	ribavirina	
	
Oral,	iv	ou	inalatória	
Biodisponibilidade	
oral=50%	
Pode	persis#r	em	
compar#mentos	
periféricos	por	até	6	
meses	
Ampla	distribuição	
~30%	na	forma	
inalterada	
~70%	na	forma	de	
metabólitos	
Mecanismo	de	ação	
•  Pouco	conhecido	
•  Diversos	sí#os	de	ação	descritos	
– Ribavirina	-1P:	interfere	com	a	síntese	de	GTP	
– Robavirina-3P:	inibe	a	síntese	de	RNA	
•  Inibição	da	RNA	polimerase?	Não	há	suporte	in	vitro	
INTERFERONS	
Citocinas	que	inibem	a	
proliferação	viral.	
α,	β:	ações	an#prolifera#vas		e	
an#viral		
Mecanismo	de	ação	
Imunomodulador	
•  Proliferação	de	células	T	de	memória	
•  Inibe	apoptose	das	cel	T	
•  Es#mula	a	a#vação	de	células	NK		
•  Inibem	síntese	proteica	viral,	entre	outros	
Interferon	alfa-2a		
INTERFERON	ALFA	
Farmacociné)ca	
•  i.m.	ou	s.c.	
•  Biodisponilidade>80%	
•  t1/2	plasmá#co:	40	min-2	h	
• Administração:	3x/semana	
Como	os	efeitos	celulares	são	de	longa	duração,	é	di�icl	
prever	eficácia	com	base	em	PK	
INTERFERON	ALFA	
Efeitos	Adversos		
• síndrome	gripal	6h	após	administração	
• Efeitos	mais	graves	e	dose-limitantes:	
mielosupressão,	desencadeamento	de	
doenças	auto-imunes	
•  	Contra-indicação	nas	
depressões,	psicose	e	na	gravidez	
INTERFERON	ALFA	
• HBV	e	HCV:	3	a	18	meses	-	
doses	superiores	e	
tratamento	mais	longo	para	
o	tratamento	da	hepa#te	C	
crônica	(até	18	meses)		
Indicações	
terapêu)cas		
INTERFERON	ALFA	PEGLADO	
PEG	fixado	ao	interferon	por	ligação	
covalente	
• aumento	de	sua	meia-vida	e	reduz	clearance	-	
concentrações	plasmá#cas	mais	uniformes	e	
prolongadas	
• PEGinterferon	alfa-2a	(cadeia	ramificada)	e	
PEGinterferon	alfa-2B	(cadeia	linear)	
PEGAlfa-2B	-	12	kDa							54	h	
				Cadeia	linear	PEG	
	
PEGAlfa-2a	-	40	kDa								77	h	
		Cadeia	ramificada	
Não	pegilado																		40	min-2h	
t1/2	
Indicações	terapêu)cas	
• maior	eficácia	que	os	não	PEGlados	contra	hepa#te	C	crônica	
• menor	frequência	de	administração	(1x/semana	versus	3x/semana	não	
PEGlado)	
• Combinação	com	ribavirina	para	aumento	da	eficácia	(*redução	na	carga	
viral	de	2log)	
•  Interferon	sozinho:	6-15%	
•  Interferon+ribavirina:	36%	
• PEG-interferon+ribavirina:	55%	
Efeitos	adversos	
• Um	pouco	melhor	tolerado	que	não	PEGlados		
• Menor	taxa	de	descon#nuação	
• Efeito	locais	e	síndrome	gripal	semelhante	
• PEG	é	atóxico	e	excretado	na	urina.	
Sofosbuvir	
•  Aprovado	em	2015	(Brasil)	
•  Associado	com	ledispavir,	simeprevir,	
ribavirina	ou	interferon	para	Hepa/te	C	
•  Primeiro	tratamento	Interferon-free	
		
-  forma	trifosfato	produzida	por	enzimas	do	hospedeiro	
-  	inibibe	NS5B,	uma	RNA	polimerase	essencial	para	a	síntese	de	RNA	– 
incorporação	na	cadeia	crescente	de	RNA	no	lugar	da	uridina	trifosfato
		
-		administração	oral,	bem	tolerada