FISIOPATOLOGIA DAS INFECÇÕES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL E SEPSE 2023 INTEGRADO

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Carla Taddei
FCF – USP
Laboratório de Microbiologia Clínica
Fisiopatologia da Sepse -
Infecções Bacterianas Sistêmicas
Histórico
◼ Sepse (sépsis) é derivada da palavra grega sepsis = 
pútrido
◼ Conceito e infecção como causa da sepse → Lister e 
Semmelweis no século XIX
◼ Posteriormente foi introduzido o conceito da 
importância da resposta do hospedeiro à infecção na 
fisiopatologia da sepse.
DEFINIÇÕES
Atualização da Sepse
http://isaem.net/sepsis-3-novas-definicoes-de-sepse/
Tipos de Bacteremias
- Transitória: microrganismos da microbiota na corrente sanguínea.
- Intermitente: microrganismo de locais contaminados - abscessos e 
infecções difusas.
- Contínua: microrganismos com acesso direto a corrente 
sanguínea - cateter intra-arterial, endocardites.
* O organismo elimina o fluxo repentino de microrganismos da 
corrente sanguínea: 
- Primeira limpeza: fígado e baço
- Segunda limpeza: neutrófilos.
* Bactérias encapsuladas - escape do Sistema Imune - Ac.
* Pacientes imunodeprimidos
Brasil
• 17% dos leitos em UTIs são ocupados por 
pacientes com sepse grave X mundo 10% a 
15%.
• 400.000 casos/ano
• Custos estimados de R$ 17 bilhões/ano
Campanha Sobrevivendo à Sepse
“Surviving Sepsis Campaign”
• Esforço de âmbito mundial para reduzir efetivamente a taxa de 
mortalidade em 5 anos, iniciado em 2005
– www.sepsisnet.org
• Conjunto de intervenções diagnósticas e terapêuticas
– Processo de ressuscitação a ser implementado nas primeiras 6 
horas
• Dosagem de lactato sérico
• Hemoculturas e culturas antes do início da terapia 
antimicrobiana
• Antimicrobianos de largo espectro nas primeiras duas horas
• Reposição volêmica
• Uso de vasopressores mantendo PAM acima de 65 mmHg
http://www.sepsisnet.org/
BACTÉRIAS MAIS FREQUENTES ASSOCIADAS A BACTEREMIAS 
SINTOMÁTICAS
GRAM-POSITIVAS: - Staphylococcus aureus e Staphylococcus coagulase negativa
- Streptococcus sp: grupos D, B, A viridans e pneumococo.
- Enterococcus sp
- Clostridium perfringens e outras espécies 
- Cocos anaeróbios
GRAM NEGATIVAS: Enterobactérias Escherichia coli Klebsiella sp
Enterobacter sp Proteus sp
Salmonella sp Serratia sp
Pseudomonas aeruginosa
Haemophilus influenza
Neisseria meningitides e N. gonorrhoeae
Bacteroides fragilis
Prevotella sp e outros bacilos anaeróbios
Etiologia da Sepse – Estados Unidos
Hemoculturas 2007- Adultos
Brasil – São Paulo
◼ Staphylococcus sp. coagulase negativo ......... 28,95%
Staphylococcus aureus .................................. 18,42%
Enterobacter spp. ........................................... 10,53%
Klebsiella pneumoniae .................................... 6,58%
Serratia marcescens ........................................ 6,58%
Escherichia coli ................................................ 3,95%
Pseudomonas aeruginosa ................................ 3,95%
Streptococcus pneumoniae .............................. 3,95%
Outros .............................................................. 17,09%
Legionella spp
Listeria spp
Nocardia spp.
B.cepacia
Fungos
Stenotrophomonas maltophilia (Rev.Cin.Esp;200(6):315,2000)
0,62% dos bacilos Gram neg. , 70% clinicamente significante.
Pseudomonas fluorescens (J.Clin.Microbiol,36(10):2914,1998)
oncologia, geralmente está relacionada a infusão e cateter.
Agentes Oportunistas
SEPSE NEONATAL
- Precoce: menos de seis dias de vida – origem microbiota materna
GBS, 
Escherichia coli, Klebsiella sp, Enterobacter sp,
Listeria monocytogenes,
Staphylococcus aureus, 
Staphylococcus epidermidis, 
Pseudomonas aeruginosa
- Tardio: mais de seis dias até três meses de vida – origem hospitalar/ambientaal
Staphylococcus epidermidis, 
Staphylococcus aureus, 
Bacilos gram-negativo multi-resistente
(Pseudomonas,Klebsiella,Xanthomonas,Enterobacter,Serratia, 
Acinetobacter...
- Tardio domiciliar:
GBS, 
gram-negativo, 
Staphylococcus aureus meticilino-sensÌvel
Sítios de Infecção em Pacientes com Sepse Grave com 
Comprovação Microbiológica
Haemophilus spp
Haemophilus influenzae
Haemophilus outros
H.parainfluenzae
H.ducreyi
H.aphrophilus
Cocobacilo Gram negativo
Haemophilus spp
Haemophilus influenzae
tipáveis → lipoolissacarídeos capsulares
tipo a,b,c,d,e,f
→infecção: 1-2% crianças normais
não tipáveis → colonização
H. influenzae biogrupo aegyptius
Febre purpúrica brasileira
Biotipos I, II, III, IV (indol, urease, ornitina)
Patogenicidade
Haemophilus spp
colonização de nasofaringe 
Patogenicidade
pessoa-pessoa 
invasão do endotélio e capilar endotelial 
contato direto
secreções 
aerosol
meninges drenagem linfática
drenagem sangüínea 
do plexo coróide
Haemophilus spp
H. influenzae tipo b
Cápsula:Poliribosil ribitol fosfato(PRP)
H. influenzae biogrupo aegyptius
não está bem definido:
plasmídeo 
proteína de membrana externa
Similaridade genética com sorotipo c
Fatores de Virulência
Haemophilus spp
H. influenzae é o patógeno mais importante de gênero Haemophilus.
É responsável por uma série de infecções invasivas e não 
invasivas, inclusive meningite
Haemophilus influenzae
cocobacilos Gram-negativos pleomórficos
anaeróbios facultativos
oxidase positivos,
fastidiosos e requerem hemina (Fator X)
nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD ou Fator V)
Colonizam principalmente o trato respiratório superior humano.
Haemophilus influenzae
Fatores de Crescimento
Fator X: compostos tetrapirrólicos termoestáveis provenientes de pigmentos que 
contém Fe - hemina e hematina
- Síntese de catalase, peroxidase e citocromo do sistema de transporte 
de e´.
Fator V: dinucleotídeo de nicotinamida e adenina (NAD)
- Presentes no eritrócito 
Necessidade dos fatores X e V pelas espécies de Haemophilus.
Espécies Fator X Fator V
H. influenzae + +
H. Haemolyticus
Hemólise
+ +
H. aphrophilus + -
H. ducreyi + -
H. paraphrophilus - +
H. parainfluenzae - +
H. parahaemolyticus - +
L. monocytogenes 
Listeriose é a denominação de um grupo geral de desordens causadas 
pela L. monocytogenes que incluem septicemia, meningite (ou 
meningoencefalite), encefalite, infecção cervical ou intra-uterina em 
gestantes, as quais podem provocar aborto (no segundo ou terceiro 
trimestre) ou nascimento prematuro. Outros danos podem ocorrer como 
endocardite, lesões granulomatosas no fígado e outros órgãos, 
abscessos internos ou externos, e lesão cutânea papular ou pustular.
* A L. monocytogenes é uma bactéria ubiquitária, resistente a várias condições 
adversas e que sobrevive por longos períodos no ambiente, nos alimentos 
(crús e contaminados após processamento), nas fábricas de produtos 
alimentares e nos frigoríficos domésticos. É transmitida essencialmente através 
do consumo de alimentos contaminados, por contaminação do recém-nascido 
durante o parto, infecção cruzada no ambiente hospitalar e pelo contato com 
animais (que afeta sobretudo veterinários e criadores).
http://cuidatusaludcondiane.com/wordpress/wp-content/uploads/2011/09/listeria_e1.jpg
http://www.pnas.org/content/108/49/19484/F1.large.jpg
Recém nascido de 39 semanas e 3400 grs. com
septicemia por Listeria monocytogenes.
Decaimento, hepatoesplenomegalia, monocitosis,
febre. Escassa participacão pulmonar e circulatoria.
Presença de lesões cutâneas.
Neonato, 33 semanas, 
hepatoesplenomegalia, sem sinais 
de meningite. Dificuldade 
respiratória. Secreção de conjuntiva, 
swab umbilical e intestinal positiva 
pra L. monocytogenes
FISIOPATOLOGIA DA SEPSE
• TLRs X Sepse
• Bactérias, 
fungos, 
parasitas e 
vírus podem 
disparar 
mecanismos 
que levam à 
sepse
PAMPs : Pathogen-associated 
molecular pattern molecules
TLRs X LPS
• Mediador primário 
da sepse por gram-
negativos (Ex. E. 
coli, P. aeruginosa, 
Enterobacter sp., N. 
meningitidis (LOS) 
etc ...)
Estrutura da parede gram-
negativos
Superantígenos
• A via normal de 
processamento de 
antígenos resulta na 
ativação de 1 em 10.000 
linfócitos T (0,01%)
• O superantígeno não 
necessitaprocessamento 
e ativa simultaneamente 
cerca de 20% da 
população de linfócitos T
• Produção de INF; IL-2, 
TNF de células T e IL-1 e 
TNF de macrófagos
Gram-Positivos
• Não possuem LPS
• Exemplos: 
Staphylococcus 
aureus, 
Streptococcus 
pneumoniae, 
Streptococcus 
pyogenes , etc...
Gram-Positivos
• Clinicamente não é 
possível diferenciar a 
resposta à infecção por 
gram-negativo daquela por 
gram-positivo
• Principais fatores de 
virulência são o 
peptidoglicano (parede 
celular), a cápsula e 
exotoxinas
• Ligação a TLR-2, CD14 e 
fator de ativação 
plaquetária→ Ativação de 
NF-κB →migração p/ 
núcleo → transcricão→
mRNA→ síntese citocinas
Perda do balanço Hemostático
-A cascata da coagulação (fator VII) é ativada pelo fator tecidual proteína de membrana 
normalmente sem contato com o sangue
- Citocinas e proteína C-reativa (fígado) induzem a expressão desse fator em neutrófilos 
e macrófagos → obstrução da microcirculação
- Quando o processo é 
disseminado = coagulação 
intravascular disseminada
Disfunção Endotelial
• Endotélio produz NO → vasodilatação
• NOS tem duas formas i e c
– Constitutiva → pequenas quantidades de NO
– Indutiva → sepse→ IL-1 e TNF → indução da produção de 
iNOS→ grandes quantidades de NO → vasodilatação →
hipotensão
• Endotélio expressa moléculas de adesão → leucócitos →
liberação de elastase, mieloperoxidades e radicais oxidantes 
→ lesão do endotélio → ativação da coagulação → trombose
Simpósio: MEDICINA INTENSIVA: I. 
INFECÇÃO E CHOQUE
31: 349-362, jul./set. 1998 
Capítulo II
FISIOPATOLOGIA DA SEPSE
SEPSE - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
SEPSE - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
SEPSE - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Sepse
Infecção Nosocomial
DIAGNÓSTICO CLÍNICO 
As manifestações clínicas são variadas e dependentes do sítio de infecção, 
presença de co-morbidades, idade do paciente, resposta inflamatória, disfunção 
orgânica induzida e do momento em que o diagnóstico é feito. 
Os achados clínicos da sepse são poucos específicos e estarão relacionados, na 
maioria dos casos, ao sítio primário de infecção. As principais manifestações 
clínicas incluem: febre, calafrios, anorexia, mialgia, taquicardia, taquipnéia, 
hipotensão, oligúria, irritabilidade e letargia.
MARCADORES LABORATORIAIS 
Ativação de monócitos e macrófagos
Síntese de Mediadores
Inflamatórios
IL-1, IL-6, IL-8
TNF, NO, bradicinina,
leucotrienos e prostaglandinas
Leucocitose e neutrofilia com desvio para a esquerda associadas a 
eosinopenia constituem as alterações mais freqüentes. Neutropenia, 
via de regra, está associada a mau prognóstico. 
O hematócrito pode estar aumentado (hemoconcentração), normal 
ou diminuído. 
A plaquetopenia (<150.000/mm3) é comum. 
Coagulação intravascular disseminada (CIVD) é mais freqüente na 
sepse por Gram-negativos, sendo mais encontrada nos pacientes com 
choque. A CIVD é um marcador de infecção grave.
SITUAÇÃO CLÍNICA GERMES SUSPEITOS
Foco urinário Gram-negativos entéricos 
Foco cutâneo
Estreptococos, estafilococos, Gram-negativos 
(raramente)
Fonte intra-abdominal 
ou Peritonite
Gram-negativos, anaeróbios
Enterococos (raramente) 
Pneumonia em idosos ou 
aspirativa
Pneumococos, H, influenzae, germes atípicos
+ Gram-negativos
+ Anaeróbios
Endocardite infecciosa Estreptococos, enterococos, estafilococos
Sistema nervoso central
Pneumococos, meningococos, H. influenzae, 
Gram-negativos
Sem foco definido em paciente 
imunodeprimido
Gram-negativos entéricos, estafilococos, 
estreptococos, P. aeruginosa
CULTURA DE MATERIAL BIOLÓGICO: qualquer material biológico passível de 
coleta deverá ser enviado para cultura e teste de sensibilidade aos antimicrobianos. 
É obrigatória a coleta de hemocultura quando houver suspeita de bacteremia.
Antibióticos
O tratamento com antibióticos começa imediatamente - mesmo antes que o agente 
infeccioso é identificado - antibióticos de largo espectro - intravenosa (IV). 
Mudança para um antibiótico mais apropriado contra a bactérias identificada na cultura.
Vasopressor 
- medicamento vasopressor, que contrai os vasos sanguíneos e ajuda a aumentar a 
pressão arterial.
Outros medicamentos 
baixas doses de corticosteróides, sedativos, analgésicos
insulina para ajudar a manter os níveis de açúcar no sangue estáveis, 
Tratamento
AUTOMAÇÃO
detecta presença de CO2 por
fluorescência ou colorimetria
Não Automatizada
Metodologias automatizadas
Triagem de hemoculturas
sistema de sensor: metabolismo bacteriano
variação de CO2
variação de O2, CO2, N e H
variação do ph (CO2)
sistema de detecção:
fluorescência
variação de pressão
calorimetria
Princípio da detecção de metabolismo pela fluorescência. 
IDENTIFICAÇÃO BACTERIANA
* Após a confirmação do crescimento bacteriano:
- Coloração de Gram de um esfregaço da cultura
- Crescimento em meios de cultura específicos
- Identificação bioquímica da bactéria
- Antibiograma
FISIOPATOLOGIA DAS INFECÇÕES 
DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Profa. Dra. Carla Taddei de Castro Neves
Lab. De Microbiologia Clínica
FCF - USP
Os principais processos infecciosos que comprometem o SNC são: 
➢ meningite aguda ou crônica, 
➢ Encefalite – processo viral 
➢ Mielite – subst. cinzenta 
➢ Neurite - nervos
➢ abscesso cerebral, 
➢ empiema subdural e epidural – coleção de pús
➢ flebite intracraniana supurativa e 
➢ infecções associadas a procedimentos invasivos e dispositivos implantados no SNC 
A patologia mais frequente do SNC é a meningite, que consiste 
na infecção do espaço subaracnóideo e das membranas 
leptomeningeas. A meningite pode ser causada por diferentes 
microrganismos
1. Dura - Máter : Camada mais externa, 
que na maioria dos casos não é atingida 
pela meningite.
2. Aracnóide: Camada intermediária cujo 
nome vem das travessas finas que 
lembram a teia de aranha. 
3. Pia - Máter: Camada interna, que 
adere ao encéfalo e acompanha todo seu 
relevo
Dura - Máter : Camada mais externa, que 
na maioria dos casos não é atingida pela 
meningite.
Aracnóide: Camada intermediária cujo 
nome vem das travessas finas que 
lembram a teia de aranha
Pia - Máter: Camada interna, que adere 
ao encéfalo e acompanha todo seu relevo
S. agalactiae, S. pneumoniae, E. coli e de N. meningitidis alcançam 
o SNC através do migração transcelular, cujo mecanismo permite 
que o patógenos atravesse a barreira sem qualquer evidência de 
rompimento da tight-junction ou a detecção de microrganismos 
entre as células endoteliais.
O mecanismo paracelular envolve a penetração do agente 
patogénico entre as células da barreira, com ou sem evidência de 
ruptura da tight-junction. Borrelia sp e Treponema pallidum 
atravessar o BBB através deste mecanismo.
Mecanismo transcelular:
o patógenos atravessam a barreira sem qualquer evidência de 
rompimento da tight-junction ou a detecção de microrganismos 
entre as células endoteliais.
S. agalactiae, S. pneumoniae, E. coli e de N. meningitidis
Mecanismo paracelular:
Penetração do agente patogênico entre as células da barreira, com 
ou sem evidência de ruptura da tight-junction.
Borrelia sp e Treponema pallidum 
Macrófagos infectados:
Cruzar a barreira dentro dos macrófagos infectados
Listeria monocytogenes e Mycobacterium tuberculosis
FISIOPATOLOGIA
• TLRs X 
meningite
• Bactérias, 
fungos, 
parasitas e 
vírus podem 
disparar 
mecanismos 
que levam à 
meningite
PAMPs : Pathogen-
associated molecular 
pattern molecules
Rosenstein, N.E. et al. N Engl J M ed 001;344:1378-1388
- As meningites podem ser:
* viral
* bacteriana
* granulomatosa
* MENINGITE BACTERIANA AGUDA
- Recém-nascidos: E. coli, Streptococcus agalactiae
- Crianças (>2m, < 5a): H. inlfuenza
S. pneumoniae
N. meningitides
- Adultos: S pneumoniae
N. meningitides
- Todas as idades: Staphylococcus sp
S. pyogenes
P. aeruginosa
E. coli e outras enterobactérias
* Meningite Granulomatosa:
- Meningite Tuberculoide: Mycobacterium turbeculosis
- Meningite Criptocócica:Criptococcus neoformans
* Meningite Viral
- Encefalite: Enterovírus, Adenovirus, Citomegalovirus
Tabela 1 - Principais vírus envolvidos em encefalites
Virus Idade
Herpes simplex Todas
Encefalite equínea Crianças
Enterovirus Crianças
Raiva Todas
Varicela Crianças
HIV Adultos
Tabela 2 - Patologias do sistema nervoso central 
e principais agentes etiológicos.
Patologias Microrganismos mais envolvidos
Meningite aguda N. meningitidis
H. influenzae tipo b
S. pneumoniae
S. agalactiae
Mumps virus e Enterovirus
Meningite crônica M. tuberculosis
C. neoformans
Outros fungos
Encefalite aguda Vírus
Abcesso agudo Staphylococcus aureus
Flora mista com bactérias anaeróbias
Enterococcus sp
Streptococcus pyogenes
Abcesso crônico M. tuberculosis
C. neoformans
Cisticerco (Taenia)
Meningites - Neisseria meningitides
Neisseria meningitidis
Rosenstein, N.E. et al. N Engl J M ed 001;344:1378-1388
Neisseria meningitidis- Virulência
Neisseria meningitidis
ENDOTOXINA
Neisseria meningitidis
LIBERAÇÃO DE
ENDOTOXINA
ENDOTOXINA
http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/idb2011/matriz.htm#morb
Fonte : SINAN / DDTR / CVE / CCD / SES-SP - dados em 05/02/2013.
Meningites -Manifestações Clínicas
- Inflamação da Parótida
- Dor de cabeça forte
- Vômito (nem sempre
inicialmente) 
- Rigidez no pescoço
Manchas vinhosas na pele Estado de desânimo, moleza
Febre Alta
Meningites -Manifestações Clínicas
Meningites -Manifestações Clínicas
Meningites -Manifestações Clínicas
NOS BEBÊS PODE-SE
TAMBÉM OBSERVAR:
•Moleira tensa ou elevada
•Gemido quando tocado
•Inquietação com choro agudo
•Rigidez corporal com movimentos involuntários, ou 
corpo "mole", largado
Sintomas:
* Bebês - febre ou hipotermia,
-letargia,
-desconforto respiratório,
- icterícia,
-má aceitação alimentar e vômitos.
Os sinais neurológicos : - irritabilidade,
- alteração do nível de consciência,
- alterações do tônus muscular e convulsões.
- abaulamento de fontanela (hipertensão intracraniana - sua
ausência não exclui o diagnóstico).
* Crianças - sintomas mais clássicos :
- sinais de acometimento infeccioso (febre),
- irritação meníngea (rigidez de nuca, sinais de Kernig e Brudzinski)
- sintomas de hipertensão intracraniana (vômitos e cefaléia).
- manifestações cutâneas (púrpuras e petéquias),
- convulsões (20 a 30% dos pacientes)
- sinais neurológicos focais,
- alterações do nível de consciência,
- ataxia,
- quadros infecciosos associados (celulites, otites médias, sinusites,
pioartrites e pneumonia)
- manifestações sistêmicas (choque e coagulação intravascular
disseminada).
- Vacina contra meningite: Neisseria meningitides sorogrupos A, 
C, Y e W135 (mais patogênicos) e Haemophilus influenzae - intra-
vascular em três doses a partir dos dois meses de idade, em
intervalos de oito meses.
- Não está indicada para crianças acima de cinco anos de idade -
eficiência muito baixa. 
Meningite - vacinação
http://a248.e.akamai.net/7/248/432/20010418182323/www.msd-brazil.com/msd43/imagesp/gabebeg.gif
A maioria das vacinas disponíveis contra a doença meningocócica é
constituída por antígenos polissacarídicos da cápsula da bactéria e
confere proteção por tempo limitado (cerca de três anos) e
exclusivamente para os sorogrupos contidos na vacina, com reduzida
eficácia em crianças de baixa idade (particularmente abaixo de 2 anos).
As mais freqüentemente empregadas são a vacina bivalente (A+C), a
tetravalente (A+C+Y+W135) e, no caso de menores de 2 anos, a
monovalente
Líquor - Coleta
2 ml cultura
2 ml cultura micologia
2-3 ml para pesquisa de 
micobactérias
2-3 ml provas sorológicas
Líquor - Coleta
CARACTERÍSTICAS DO LCR
Meningite Leucócitos Glicose Proteinas Gram Cultura
Líquor sem
infecção
</=4
cel/mL
65-70
mg%
13-25 mg % Negativo Negativa
Bacteriana Neut/Seg 5-20 mg% Elevada Positivo Positiva
Tuberculoide Mono 20-40mg% Elevada Negativo Negativa
Viral Mono Normal Elevada Negativo Negativa
Citologia- líquor
Ocorrências que podem sugerir
qual bactéria pode estar envolvida.
Ocorrências