PK-PK antibiot_23

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PRINCÍPIOS DE PK/PD DE 
ANTIMICROBIANOS 
Luciana B. Lopes – ICB-USP 
Papiro de Ebers: 1550 AC 
1935: Gerhardt Domagk –
 Nobel 1939 
Prontosil 
1907: Erlich – Salvarsan (606) 
Nobel em 1908 e clínica em 1910 
1928: Fleming- penicilina 
O início… 
GOLDEN AGE 
Lewis, Cell, 2022 
Daptomicina (2003) 
Retapamulin (tópica, 2007) 
Plataforma de Wakesman 
Antibióticos: moléculas naturais que antagonizam crescimento 
Discovery void 
Dalbavancin (2014) 
 
Fonte: Lee et al., Nature Reviews Disease Primers volume, 2018 
Uma alta porcentagem de infecções hospitares é causada por Staphylococcus aureus resistente 
à meticilina (MRSA) 
¨  TB resistentes à rifampicina (RR-TB) requerem tratamento muito mais longos e menos efetivos – 
630.000 casos de MDR-TB (entre 12 milhões de TB) no mundo. 
Fonte: www.who.int 
Antibiotics 2019, 8(2), 45; https://doi.org/10.3390/antibiotics8020045 
Produtos naturais 
Antibióticos 
Dominante na época 
de ouro 
Moléculas complexas 
Problemas de 
solubilidade e 
biodisponibilidade 
Química sintética 
Modificações 
moleculares 
Novas moléculas com 
base em alvos ou 
estruturas naturais 
¨  Bacteriostáticos 
¤  Interferem em cascatas necessárias para o processo de 
crescimento ou replicação, mas não à sobrevivência 
¤ Ex: eritromicina 
¨  Bactericidas 
¤ Morte do microrganismo 
¤ Ex: penicilina, cefalosporina 
 
•  Pacientes imunossuprimidos: 
•  Bactericida ou bacteriostático? 
Alvo Efeito 
J Infect Chemother. 21, 2005 
Objetivos do tratamento 
•  Erradicar 
•  Previnir a 
recorrência 
Patógeno 
•  Não causar 
danos 
Hospedeiro •  Toxicidade seletiva 
 -MOA: existência de alvo 
específicos ao 
microrganismo 
 - PK: garantir a 
distribuição até o alvo 
 
PD 
Microorganismo e hospedeiro 
como entidades distintas 
Índices PK/PD 
•  Estabelecer regimes de dosagem 
•  Otimizar efeitos 
•  Estabelecer uso em populações 
14 
PK: chegar ao alvo 
 
1. Ser capaz de cruzar barreiras biológicas: 
¤  membrana celular 
¤  múltiplas camadas celulares 
¤  Barreiras específicas – BHE 
¤  Difusão 
¤  Efeitos de transportadores 
2. Estar dissolvido em fluidos biológicos no sítio 
de absorção 
 
3. Distribuição 
¤  Complexação com proteínas plasmáticas 
¤  Características da molécula e estado do hospedeiro – Vd e 
afinidade a tecidos específicos 
 
 
Exemplo da importância da chegada no tecido 
para o efeito do fármaco levofloxacina 
 
PD e toxicidade seletiva 
•  Via exclusiva do patógeno 
•  Ex: síntese da parede celular e 
penicilina Exclusivos 
•  Isoforma protéica do patógeno 
•  Ex: proteínas de subunidade 
ribossomal e aminoglicosídeos Seletivos 
•  Necessidade metabólica do patógeno 
•  Ex: produção de ácido fólico e sulfas Comuns 
Concentração plasmática 
Farmacodinâmica 
slope 
Resistência e EC50 
 
¨  Resistência altera 
susceptibilidade 
PD 
¨  Índice de efeito farmacodinâmico mais comum é a 
concentração inibitória mínima (MIC) 
¤ Menor concentração do fármaco que inibe o 
creascimento visível do microrganismo. 
¤ medido após 18-24h 
¤ Expressa a susceptibilidade do microrganismo ao 
fármaco 
 
Estático 
Não avalia a 
influência do 
tempo 
Curva tempo-
resposta 
Interação 
fármaco- 
microrganismo 
Não avalia 
interação com 
hospedeiro 
Não considera 
flutuações na 
Conc plasmática 
Índices PK/PD 
Predizer eficácia da terapia 
Índices PK/PD 
¨  fCmax/MIC 
(f= free drug) 
¨  ft/MIC 
¨  AUC/MIC (24 h) 
Padrão de atividade, efeito pós-antibiótico 
VALORES ALVO DE CADA ÍNDICE DEVEM SER 
DETERMINADOS (PK/PD BREAKPOINT) 
Asin et al. J Infect Chemother. 2015 May;21(5):319-29. 
Efeito pós-antibiótico (PAE) 
¨  Refere-se à manutenção da supressão de 
crescimento bacteriano mesmo quando as 
concentrações séricas do fármaco caem abaixo do 
MIC. Depende: 
¤ Antibiótico e patógeno 
¤ Duração da exposição 
¤ Taxa de crescimento bacteriano 
¤ Resposta imune do hospedeiro 
Perfil de ação do antibacteriano 
¨  Tempo-dependente: efeito depende do tempo em que o microrganismo é exposto 
ao fármaco 
¤  Tempo Cmax>MIC 
¤  Aumento da Cmax não afeta efeito 
¤  Efeito pós-antibiótico é mínimo 
¤  Frequência de administração é maior 
n  Prolongar liberação 
 
¨  Concentração-dependente: efeito depende da concentração que chega ao 
patógeno e, portanto, de Cmax 
¨  Maximizar concentração plasmática para maximizar a concentração que chega ao sítio de 
infecção 
¨  Permitem reduzir frequência de administração 
¨  Efeito pós-antibiótico dependente da concentração 
¨  Concentração-dependente com efeito do tempo: efeito depende da concentração 
do fármaco ao longo do tempo 
¨  Efeito pós-adntibiótico moderado 
Índice PK/PD e perfil de ação 
¨  Tempo-dependente: efeito depende do tempo em que 
o microrganismo é exposto ao fármaco 
¤  t/MIC 
¤ β-lactâmicos (penicillins, cephalosporins, monobactams, and 
carbapenems), macrolídeos. 
¨  Concentração-dependente: efeito depende da 
concentração que chega ao patógeno 
¨  Maximizar concentração plasmática para maximizar a concentração 
que chega ao sítio de infecção 
¤ Cmax/MIC 
¤ AUC/MIC 
¤  aminoglicosideos, quinolones, azitromicina, vancomicina 
Perfil de ação do antibacteriano 
 
¨  Concentração-dependente com efeito do tempo: 
efeito depende da concentração do fármaco ao 
longo do tempo 
¤ AUC/MIC 
¤ Ex: daptomicina 
Cmax/MIC 
éCmax/MIC 
ê  Cmax/MIC 
éT>MIC 
Mesmo AUC 
Mesmo AUC 
Goodman & Gilman 
Concentração-dependente 
Modo de ação influencia 
dosagem 
Tempo-dependente 
Valores alvo do Indices PK/PD – valor 
alvo ou clinical breakpoint 
¨  Definidos a atualizados por entidades para guiar a 
utilização de antibacterianos 
¨  Relatórios de susceptibilidade para cada agente 
antibacteriano 
¤ Dependendo da susceptibilidade ao agente, os 
microrganismos são categorizados como: 
n  susceptíveis 
n  Intermediários 
n  resistentes 
“A microorganism is defined as susceptible by a 
level of antimicrobial activity associated with a high 
likelihood of therapeutic success. 
 Resistance is defined as a high likelihood of 
therapeutic failure. 
 
Ideally, clinical breakpoints should therefore distinguish 
between patients that are likely or unlikely to respond 
to antimicrobial treatment.” 
EUCAST: Comitê Europeu de Testes de 
Susceptibilidade Antimicrobiana 
Tempo-dependente: t/MIC 
Craig WA. Diagn Microbial Infect Dis 1996; 25:213-217. Dagan R, et al.. Evidence to. J Antimicrob Chemother 2001; 47:129-140. 
Concentração-dependente: C/MIC ou 
AUC/MIC 
Redução da carga bacteriana em 2log10 
Berry V, et al. . J Antimicrob Chemother 2000; 45(suppl1):79-85. 
Asin et al. J Infect Chemother. 2015 May;21(5):319-29. 
Situações de incerteza e dificuldades 
em determinar valores alvo 
¨  Acompanhamento PK na clínica não é rotina para todos os 
fármacos 
¨  Muitos ensaios de PK são realizados em pacientes 
saudáveis 
¤  doenças e alterações em parâmetros PK 
¨  Variabilidade entre pacientes 
¨  Amostragem insuficiente? 
¨  Simulação de Monte Carlo 
¤  Modelo estatístico que permite aumentar o tamanho amostral e 
predizer o sucesso de estratégias variadas 
References 
¨  Rodríguez-Gascón et al. The Role of PK/PD 
Analysis in the Development and Evaluation of 
Antimicrobials. Pharmaceutics 2021, 13, 833. 
¨  Jacobs, How can we predict bacterial eradication? 
Int J Infect Dis. 2003 Mar;7 Suppl 1:S13-201 
¨  Asín-Prieto et al. J Infect Chemother. 2015 May;
21(5):319-29. 
GOLDEN AGE GAP 
Simulação de Monte Carlo 
Perfil de ação do antibacteriano 
¨  Tempo-dependente com mímino efeito persistente : efeito 
depende do tempo em que o microrganismo é exposto ao 
fármaco 
¤  ft/MIC (f= free drug) 
¨  Tempo-dependente com efeito persistente (controle 
crescimento quando C<MIC) 
¤  fAUC/MIC (preferencial) 
¤  fCmax/MIC 
¨  Concentração-dependente com efeito persistente: efeito 
depende da concentração do fármaco 
¤  fCmax/MIC (f= free drug) 
¤  fAUC/MICPreston SL et al. Pharmacodynamics of levofloxacin. A new paradigm for early clinical trials. JAMA 1998; 279:125-129.