Adesão Celular e Matriz Extracelular

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ROTEIRO JUNÇÕES, ADESÃO CELULAR E MATRIZ EXTRACELULAR
1) Tipos de adesão célula-célula e célula-matriz extracelular
Tecido: soma de células com funções específicas + matriz celular, preenchida por um “gel” que envolve o colágeno.
Tecido epitelial: tecido avascular, composto por células justapostas (pouca substância extracelular), reveste o exterior da pele e o interior de cavidades. Polaridade: especialização da membrana. 
Suas funções estão divididas em três domínios:
· Domínio de superfície livre ou apical: direcionada para o meio extracelular, a superfície livre. Possui algumas diferentes variações em sua superfície: microvilosidades (invaginações na membrana que aumentam a superfície de contato), estereocílios (invaginações fixas e muito maiores, mas bem mais raras) e os cílios (extensões citoplasmáticas – também apresentam microtúbulos e movimentação) 
· Domínio lateral: se comunica com as células adjacentes
· Domínio basal: este encontra-se na porção da base da célula, daí sua nomenclatura, e repousa sobre a membrana basal e fixando a célula ao tecido conjuntivo subjacente. Oposto ao domínio apical.
Epitélio de cobertura e revestimento: funciona como lâmina que separa o tecido conjuntivo subjacente e atua também como barreira seletiva.
Os domínios e suas especializações na adesão intracelular: no domínio lateral as células vizinhas estão em íntimo contato e há existência de uma única proteína responsável pela adesão, chamada CAM (moléculas de adesão celular).
Barra terminal: é um complexo estrutural muito significativo, responsável por unir as células epiteliais, funciona como barreira durante a difusão e seus componentes em conjunto são chamados complexo juncional. Existem três tipos de junção:
· Junção por oclusão: mais presente na parte lateral, mas também está na apical. Junta as células epiteliais pelo domínio apical e possibilita com que esses tecidos funcionem como barreira entre as células adjacentes, além disso mantém a integridade individual do domínio apical e lateral. Proteínas: ligam moléculas sinalizadoras aos filamentos de actina; oclusinas (mantém a barreira); claudinas (regula os canais aquosos usados na difusão) e o JAM (moléculas de junção celular – junto com a claudina, possibilita a adesão às células endoteliais); mutações no gene e-caderinas pode causar a proliferação de células cancerosas. 
· Junção de adesão (ou ancoramento): ocorrem na parte basal e lateral e são responsáveis por manter a estabilidade mecânica no tecido epitelial, por interagir com os filamentos de actina e os filamentos intermediários. São desempenhadas por proteínas de adesão, divididas em grandes famílias: caderinas (fazem o intermédio durante célula-célula) e as integrinas (fazem o intermédio durante célula-matriz). Existem quatro tipos de células de adesão:
- Zônula de adesão: (célula-célula) permite a ligação forte entre as células por meio dos filamentos de actina. Composta por E-caderinas (mantém as células no lugar – processo anti-metástase), que podem ser degeneradas a partir da remoção do cálcio. Está vinculada a vinculina com os filamentos de actina. Geralmente esse processo de adesão ocorre de maneira simétrica. Impede a célula de se separar durante a contração muscular, por exemplo.
- Mácula de adesão ou desmossomos: (célula-célula) ocorre pela ligação dos filamentos intermediários, principal proteína que participa desse processo são derivadas também das caderinas. Estão no domínio lateral e é uma ligação forte, no entanto, ainda permite a passagem de fluxo, são comuns em células de tenção (ex: pele). 
- Adesão focal (ou junção de ancoramento): (célula-matriz) ocorre com o ancoramento dos filamentos de actina do citoesqueleto à lâmina basal. A principal proteína participante é a integrina. Comum em tecidos musculares lisos. 
- Hemidesmossomos: (célula-matriz) Ancoram os filamentos do citoesqueleto à membrana basal. Suas proteínas transmembranas pertencem à classe de receptores da matriz. As integrinas, laminas e colágeno IV se ligam a ela.
Obs:. Os domínios citoplasmáticos estão ligadas ao citoesqueleto por meio de várias proteínas intercelulares. As CAM são capzes de controlar diversos procesos intracelulares por meio da adesão celular. Dentre as principais familias da CAM, temos as caderinas (CAM intermembanas dependentes de Ca), as integrinas (adesão da membrana basal-citoesqueleto e trabalham com estímulos mecânicos), as selectinas e a superfamília das imunogiobulinas – Sflg.
- Junções comunicantes: conexão direta entre as células adjacentes por meio das conexinas (pequenos túneis, funcionam como portões). O grupo de canais formados é chamado de conexons. Nessa conexão irão passar íons, moléculas e outras substâncias de uma célula para a outra por difusão.
 
- Domínio Basal: 
· Membrana basal = lâmina basal + proteínas de ancoragem (colágeno IV, por exemplo).
· A lâmina basal é onde ocorre a adesão de células epiteliais e do tecido conjuntivo. É composta por uma rede de microfilamentos de lamina, colágeno tipo IV, proteoglicanos e glicoproteínas associadas.
· Entre a lâmina basal e a célula existe uma porção denominada lâmina lúcida. Esta área possui uma camada extracelular de CAM.
- a lâmina basal contém moléculas que se reúnem para formar uma estrutura parecida com uma lâmina. Proteínas:
· Colágenos: protéina mais abundante. O mais comum é o colágeno IV – suas isoformas darão especificidade para a lâmina. O colágeno XV dará estabilidade para a lâmina e o colágeno VII formará fibrilas de fixação.
· Laminas: glicoproteínas em forma de cruz que vão participar da montagem da lâmina basal.
· Entactina/nidogênio: glicoproteína que liga a lamina a rede de colágeno tipo IV.
· Proteoglicanos: responsávei pela maior parte do volume da lâmina – extremamente hidratados. Serão responsáveis regular o que passará pela lâmina. 
- Funções da lâmina basal:
· Fixação: estrutura intermediária na fixação dos tecidos conjuntivos
· Compartimentabilização: separa
· Suporte tecidual: regeneração
· Filtração: o movimento de entrada e saída de fluidos é controlado pela lâmina.
· Regulação e sinalização: interagem com os receptores da superfície celular e regulam a expressão gênica, dentre outras possibilidades.
- Modificações da superfície basal da célula: em células que transportam líquidos, há um pregueamento da célula basal – aumentando a superfície de contato. Esseas modificações estão presentes em células que fazem o transporte ativo de substâncias. Nesses locais há um maior número de mitocôndrias.
02) Principais constituintes da matriz extracelular
- Tecido conjuntivo: consiste em células e em matriz extracelular (MEC). Forma um compartimento vasto e contínuo por todo o corpo, delimitado pela lâmina basal.
- matriz extracelular: formada por fibras proteícas e três moléculas não fibrilares que formam a substância essencial amorfa – determina as propriedades físicas dos tecidos.
- A MEC é uma rede estrutural complexa, que dá suporte à todo tecido conjuntivo e possui uma grande variedade de fibras. As classes das macromoléculas que compõem a matriz é muito parecida, mas a diferença em quantidade de cada tipo de classe é que vai determinar a diversidade de materiais. A matriz pode ser clacificada, transparente ou até mesmo adotar a forma de cordôes.
- Além de atuar na sustentação do tecido conjuntivo, a MEC também está presente na regulação da comunicação celular, atua como barreira bioquímica e ainda regula funções do metabolismo.
- Substância fundamental amorfa: constitui a área da MEC entre as células e as fibras. Componentes:
· Glicosaminoglicanos: são rígidos e extremamente hidrofílicos. Ocupam o maior volume em massa. A grande nuven negativa de elétrons dos GAG’s atrai cátions, principalmente Na+, osmoticamente ativos, o que faz com que a maior parte da sua água seja absorvida pela matriz extracelular.
· Proteoglicanos: Forma proteica na qual as GAG’s se ligam covalentemente.
· Glicoproteínas multiadesivas: são importantes para a estabilização da matriz e para sua ligação à superfície celular.03) Etapas da síntese do colágeno
- Fibras colágenas:
· Colágeno: são proteínas fibrosas formadas por células do tecido conectivo e por vários outros tipos de células (fibroblasto, por exemplo). Compõem os ossos e tecidos, sendo o tecido mais abundante do corpo humano.
· Estrutura geral: os colágenos são formados por uma tripla cadeia polipeptídica de colágeno, tendo um formato helicoidal. Cada cadeia polipeptídica recebe o nome de alfa. As cadeias vão se enrolando até formar uma corda. O colágeno é rico em prolina e glicina, que são importantes na formação da tripla hélice helicoidal.
· Tipos e classificação: os diferentes arranjos dos 42 tipos de genes que codificam as cadeias de colágeno é que vão distinguir um colágeno do outro. Podem ser classificados sobre TIPO e ESTRUTURA/FUNÇÂO.
· Síntese do colágeno:
1) 2) Os polipeptídeos de colágeno são sintetizados pelos ribossomos e são liberados como percussores maiores denominados ”pró-cadeia”. Então, esses novos peptídeos se dirigem para o lúmen do RE. Existem aminoácidos adicionais chmados de pró-peptídeos.
3) No lúmen do RE, as prolinas e lisinas são hidrolisadas à hidroxiprolina e hidroxilisina. Esse processo ocorre enquanto ainda estão ligadas ao ribossomo. Processo dependente de vitamina C.
4) Existem diferentes graus de glicolisação, mas todos possuem galactose ou glicosil galactose ligados à hidroxila.
5) As pró cadeias se combinam com outras para formar uma molécula helicoidal. São unidas por ligações de hidrogênio denominadas pró-colágeno. Os pró-peptídeos direcionam essas ligações.
6) Os pró-colágenos são secretados em vesículas de golgi até a membrana, onde são exocitados para a matriz extracelular.
7) Fora da células as pró-peptidases são removidas por enzimas (pró-colágeno peptidase) das moléculas de pró-colágeno para que assim possam ser formadas as moléculas de tropocolágeno (o colágeno propriamente dito).
8) As moléculas de colágeno se juntam no espaço extracelular para formarem fibrilas maiores de colágeno. Isso accontece por uma atração naturas entre essas moléculas. Depois de prontas, as fibrilas são entrelaçadas por lisinas.
· Função e organização das fibras de colágeno: as fibrilas estão organizadas de inúmras formas. Podem assumir diversas conformações: se entrelaçar, ficar paralela, ficar em arranjo e etc.cd
- fibras elásticas: uma rede de fibras elástica fornece a resistência necessária para que os tecidos possão voltar a forma normal após uma distensão temporária
· Composição:
- fibrina: principal composto, extremamente hidrofóbico. A distribuição aleatória das glicinas permite o rolamento das fibras elásticas sobres as outras.
- topoelastina solúvel (percursor da elastina): secretada no meio extracelular, reúne fibras elásticas próximas à membrana. Tornam-se intercruzadas e formam uma grande rede de fibras e camadas de elastina.
- microfibrila: recobre o núcleo da elastina e cria um suporte para as elastinas secretadas. Composta principalmente por fibrilina.
- Emilina-1: regula o depósito de elastina sobre as microfibrilas.
- elastina é a proteína da matriz extra celular predominante nas artérias.
- Fibras reticulares: fornece uma rede de suporte para os constituintes celulares de diversos órgãos.
· Composição: formadas principalmente por colágeno tipo III associado à glicoproteínas e proteoglicanos.
· Onde estão mais presentes: abundantes em músculos lisos, órgãos hematopoiéticos e medula óssea vermelha. É um indicador de maturidade tecidual. Estão presentes também em células em cicatrização.
· Produzido por fibroblastos.
04) envolvimento da matriz extracelular em algumas doenças
● Osteogenese imperfeita: fraturas repetidas após traumatismo mínimo (ossos quebradiços, pele fina, tendões fracos, perda progressiva da
visão). Problema na formação do colágeno do tipo I (componente da estrutura dos ossos). Relacionada aos genes COL1A1 e COL1A2.
● Síndrome de Ehlers-Danlos (tipo III): hipermobilidade de todas as articulações, luxações, início precoce da osteoartrite. Relacionada à
mutação adicional do gene da tenascina X (uma glicoproteína expressa em tecidos conectivos, incluindo pele, articulações e músculos)
● Síndrome de Ehlers-Danlos (tipos I e II): sintomas iguais ao do tipo III mas com comprometimento adicional a pele (hiperelasticidade).
Relacionadas a mutações no gene do colágeno do tipo I.
● Síndrome de Ehlers-Danlos (tipo IV): pele fina, pálida e translúcida, ruptura de órgãos e vasos sanguíneos. É uma síndrome vascular.
● Escorbuto: Doença causada pelo déficit de vitamina C, fundamental na produção do colágeno.
Exercicio 3)
1 - Fibras elásticas
2 -glicoproteinas
3- proteoglicanos
4- laminina
5- fibras reticulares ou colágeno
Exercício 4)
1 – sítese das cadeias alfa
2 – hidroxilação das cadeias alfa
3 – glicocilação
4 – formação da tripla hélice do colágeno
Diferença de cada colágeno está no tipo de cadeia alfa que forma
5 – empacotamento pelo complexo de golgi
6 – clivagem dos peptídeos iniciais pela procolagenopeptidase
Exercício 6) Reguladores de actina (estudar)
Exercício 7) quimioterapia (estudar)
Lc3 – autofagossomo marcação
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