FARMACOLOGIA_TRAB

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FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
Os fármacos ansiolíticos são utilizados no tratamento dos sintomas da ansiedade, enquanto os fármacos hipnóticos são utilizados no tratamento da insônia. Apesar dos objetivos clínicos serem diferentes, as mesmas drogas são frequentemente usadas para ambas as finalidades, variando-se neste caso somente a dose para cada fim, devido ao fato de que as drogas que aliviam a ansiedade geralmente produzem certo grau de sedação e sonolência, que é um dos principais inconvenientes do uso clínico dos ansiolíticos.
Os principais grupos de agentes ansiolíticos e hipnóticos são: os benzodiazepínicos, os agonistas dos receptores de 5- HT, os barbitúricos (obsoletos) e os antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos (propanolol).
1 – Benzodiazepínicos:
Os benzodiazepínicos são usados como ansiolíticos e hipnóticos (triazolam, midazolam, zolpidem, lorazepam, alprazolam, nitrazepam, diazepam, clordiazepóxido, flurazepam, e clonazepam). Esses medicamentos não exercem efeitos antidepressivos.
Os benzodiazepínicos agem através de sua ligação a um sítio regulador específico sobre o receptor GABA a potencializando, assim, o efeito inibitório do GABA. O aumento na condutância dos íons de cloreto, induzido pela interação dos benzodiazepínicos com o GABA, assume a forma de um aumento na freqüência de abertura dos canais. Afetam principalmente o sistema límbico (unidade responsável pelas emoções).
O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do cérebro, pois ao se ligar aos seus receptores, aumenta a freqüência de abertura dos canais de cloreto (Cl-). A entrada de cloreto no neurônio ocasiona a sua hiperpolarização com conseqüente queda da excitabilidade celular. Existem subtipos do receptor GABAa em diferentes regiões do cérebro, que diferem na sua sensibilidade aos benzodiazepínicos.
Os benzodiazepínicos ansiolíticos são agonistas nesse local regulador. Outros benzodiazepínicos, como por exemplo, o flumazenil, são antagonistas e impedem as ações dos benzodiazepínicos ansiolíticos. O flumazenil pode ser usado no caso de superdosagem de benzodiazepínicos, e para reverter a ação sedativa dos benzodiazepínicos administrados durante a anestesia. O flumazenil não antagoniza a ação dos barbitúricos e do etanol. Os benzodiazepínicos causam: - redução da ansiedade e da agressão;
- sedação, resultando em melhora da insônia;
- relaxamento muscular e perda da coordenação motora;
- supressão das convulsões (efeito antiepilético).
Os benzodiazepínicos são ativos por via oral e diferem principalmente quanto à sua duração de ação. Os agentes de ação curta (lorazepam e temazepam) são utilizados como pílulas para dormir. Alguns agentes de ação prolongada (diazepam e clordiazepóxido) são convertidos em metabólitos ativos de ação prolongada (convertidos em nordazepam).
Os benzodiazepínicos são relativamente seguros em superdosagem. Suas principais desvantagens consistem em interação com álcool, efeitos prolongados de ressaca e desenvolvimento de dependência. Em virtude dos sintomas físicos da abstinência (aumento da ansiedade, tremor e vertigem), os pacientes têm dificuldade em abandonar o uso dos benzodiazepínicos. A tolerância é diminuída em relação aos barbitúricos. Além disso, eles se ligam fortemente às proteínas plasmáticas e muitos se acumulam gradualmente na gordura corporal em virtude da sua elevada solubilidade lipídica. Os principais efeitos colaterais dos BZD consistem em sonolência, confusão, amnésia e comprometimento da coordenação motora.
Quando os benzodiazepínicos são administrados juntamente com outros depressores do SNC (álcool e anticonvulsivantes), o resultado consiste em aumento dos efeitos sedativos e depressores do SNC, incluindo perda da consciência, diminuição da coordenação muscular, depressão respiratória e morte.
2 – Barbitúricos (pentobarbital, fenobarbital e tiopental):
Todos os barbitúricos exercem atividade depressora sobre o sistema nervoso central, produzindo efeitos semelhantes aos dos anestésicos de inalação. Causam morte por depressão respiratória e cardiovascular se forem administrados em grandes doses, constituindo um dos motivos pelos quais são atualmente pouco utilizados como agentes ansiolíticos e hipnóticos.
Os barbitúricos que continuam sendo utilizados amplamente são os que exibem propriedades específicas, como o fenobarbital – utilizado por sua atividade anticonvulsivante, e o tiopental – amplamente utilizado como anestésico intravenoso.
Os barbitúricos compartilham com os benzodiazepínicos a capacidade de potencializar a ação do GABA; entretanto, ligam-se a um sítio diferente no receptor de gaba/canal de cloreto, e sua ação parece ser muito menos específica. Parecem aumentar a duração da abertura dos canais de cloreto regulados pelo GABA.
Além do risco da superdosagem perigosa, as principais desvantagens dos barbitúricos residem no fato de que induzem um elevado grau de tolerância e de dependência; além disso, induzem acentuadamente à síntese do citocromo P-450 hepático e das enzimas de conjugação. Portanto, aumentam a velocidade de degradação metabólica de muitas outras drogas, dando origem a diversas interações farmacológicas potencialmente incômodas. A tolerância – que consiste numa diminuição da responsividade a determinada droga após exposição repetida – constitui uma característica comum dos sedativos-hipnóticos. A tolerância pode ser explicada em parte pelo aumento do metabolismo da droga no caso dos barbitúricos, e devido a infra-regulação dos receptores de benzodiazepínicos no cérebro. A dependência fisiológica pode ser descrita como um estado fisiológico alterado que exige a administração contínua da droga para impedir o aparecimento de uma síndrome de abstinência. No caso dos sedativos-hipnóticos essa síndrome caracteriza-se por estados de maior ansiedade, insônia e excitabilidade do SNC, que podem progredir para convulsões. Os sedativos-hipnóticos são em sua maioria capazes de produzir dependência fisiológica quando utilizados de modo crônico.
Canal de Cloreto:
3 – Agonistas dos receptores 5-HT (buspirona, ipsapirona e gepirona):
Além da via do GABA, muito outros neurotransmissores e moduladores foram implicados na ansiedade e no distúrbio do pânico, particularmente a 5-HT, a noradrenalina e os neuropeptídeos. A serotonina possui efeitos inibitórios e excita tórios no SNC.
A buspirona é um potente agonista (apesar de não ser seletivo) a nível do receptores 5-HT1A (inibitórios da serotonina). Porém, ela não possui ação hipnótica, anticonvulsivante ou miorelaxante. A ipsapirona e a gepirona são semelhantes. Eles atuam sobre os receptores présinápticos inibitórios, reduzindo assim a liberação de 5-HT e de outros mediadores. Além disso, inibem a atividade dos neurônios noradrenérgicos do lócus celúreos, e desta maneira, interferem nas reações de reatividade. Entretanto, são necessários dias ou semanas para que a buspirona produza seu efeito no homem, sugerindo um mecanismo de ação indireto mais complexo, o que também torna o fármaco inapropriado para o tratamento da ansiedade aguda. A buspirona é ineficaz nos episódios de pânico. Esses medicamentos não causam sedação nem descoordenação motora, e não foram relatados efeitos de abstinência.
4 – Antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos (propranolol):
Essas drogas são utilizadas no tratamento de algumas formas de ansiedade, particularmente quando os sintomas físicos são incômodos, como sudorese, tremor e taquicardia. Sua eficácia depende mais do bloqueio das respostas simpáticas periféricas do que de qualquer efeito central. Algumas vezes são usados por atores e músicos para reduzir os efeitos do medo do palco.
OBS: a injeção letal, utilizada nos EUA para a execução da pena de morte, é composta por tiopental (para sedar) + bometo de pancurônio (para paralisar o diafragma) + brometo de potássio (para paralisar o coração).
Antidepressivos 
Os primeiros antidepressivos desenvolvidos foram os tricíclicos (ADTs) e os inibidores da enzima MAO(IMAO), descobertos por meio
da observação clínica, atuam na tentativa de aumentar a quantidade de neurotransmissores e, por conseguinte, seus efeitos.
Tricíclicos
Estrutura química da Amitriptilina, um antidepressivo tricíclico
Os tricíclicos promovem o bloqueio da passagem de neurotransmissores (monoaminas – principalmente norepinefrina, dopamina e serotonina) para o neurônio pré-sináptico (recaptação); aumentando, assim, a disponibilidade desses neurotransmissores na fenda sináptica, o que potencializa seus efeitos e antagoniza os sintomas da depressão. Esse bloqueio pode ser reversível ou irreversível.
Mecanismo de ação do antidepressivo na sinapse dos três neurotransmissores citados
Esses antidepressivos são muito eficazes, contudo, induzem vários efeitos colaterais devido a sua inespecificidade, já que interagem também com os sistemas histaminérgico e colinérgico. Alguns exemplos desses antidepressivos são: imipramina, clomipramina e nortriptilina. Os ADTs também são utilizados no tratamento de bulemia nervosa e ulcera péptica.
Inibidores da enzima monoaminaoxidase
As enzimas MAO estão presentes em vários sistemas do corpo, inclusive no sistema nervoso, quando se encontram dentro dos neurônios. Tem a função de degradar monoaminas, nesse caso, neurotransmissores (dopamina, norepinefria e serotonina).
Monoamina oxidase (MAO)
A inibição (reversível ou irreversível) dessa enzima aumenta o armazenamento de neurotransmissores, o que potencializa seus efeitos quando liberados na fenda sináptica. É exatamente isso que os antidepressivos inibidores da MAO fazem para diminuir os sintomas da depressão.
O efeito colateral mais evidente do IMAO é a hipertensão, visto que essa a inibição inespecífica dessa enzima promove a diminuição da taxa de degradação de aminas, e, consequentemente o aumento da concentração desse composto no plasma.Contudo, esse efeito colateral pode ser contornada pelo uso de IMAOs seletivos da IMAO - A ou B (os dois tipos de enzima monoamina oxidase) e que fazem ligações reversíveis.
Antipsicóticos
Os antipsicóticos se caracterizam por sua ação psicotrópica, com efeitos sedativos e psicomotores. Por isso, além de se constituírem como os fármacos preferencialmente usados no tratamento sintomático das psicoses, principalmente a esquizofrenia, também são utilizados como anestésicos e em outros distúrbios psíquicos. O uso dos antipsicóticos é, hoje, conduta padrão na terapia de psicoses agudas. No entanto, nem todos os casos são tratados pelo grupo de medicamentos em discussão. Muitas vezes, podem-se utilizar também antidepressivos. O uso prolongado, se possível em pequenas doses, pode prevenir novas psicoses agudas. Vale lembrar que os antipsicóticos não substituem a Psicoterapia ou, até mesmo, uma Socioterapia.
Os neurolépticos, uma sub-divisão dentro dos antipsicóticos, foram os primeiros remédios desenvolvidos para o tratamento de sintomas positivos da psicoses (alucinações e delírios), por isto são também conhecidos como antipsicóticos típicos. Seus efeitos adversos são caracterizados por um conjunto de sintomas conhecido vulgarmente como impregnação ou efeitos extrapiramidais.
Neurolépticos Tricíclicos (Fenotiazina e Tioxanteno): Desde os anos 40, os neurolépticos tricíclicos fazem parte do arsenal terapêutico na Psiquiatria. Eles se caracterizam por possuírem uma fenotiazina tricíclica ( Por exemplo: Clorpromazina, Fulfenazina, Levopromazina, Perazina, Promazina, Thioridazina e Triflupromazina) ou um anel de Tioxanteno (Por exemplo: Clorprotixeno e Flupentixol). A Prometazina tricíclica foi primeiramente usada como anti-histamínico. A estrutura química dos neurolépticos tricíclicos é consideravelmente semelhante à dos antidepressivos tricíclicos. A diferença dos efeitos farmacológicos entre as duas classes está relacionada com a conformação tridimensional dos anéis tricíclicos.
Dibenzepina: A esse grupo, pertencem os novos neurolépticos tricíclicos, sendo eles Clozapina, Olanzapina, Quetiapina e Zotepina. Eles possuem em sua estrutura química, respectivamente, anéis Dibenzodiazepina, Tienobenzodiazepina, Dibenzotiazepina e Dibenzotiepina.
Butirofenona e Difenilbutilpiperidina: O grupo da Butirofenona se caracteriza quimicamente pela presença do radical 1-fenil-1-butano. Além do conhecido Haloperidol, vários outros neurolépticos foram desenvolvidos, como a Espiperona, que apresenta grande semelhança estrutural com a Butirofenona. Fluspirileno e Pimozida, representantes da difenilbutilpiperidina, são também utilizados com fins terapêuticos.
Benzamida: Este grupo, representado pela Sulpirida e Amisulprida, além de apresentar efeito neuroléptico, também atua, de certa forma, melhorando o humor.
Derivados do Benzisoxasol e outras drogas: Entre os atípicos, Risperidona e Ziprasidona, existe um paralelo de estrutura química, eles podem ser denominados parentes distantes do Haloperidol. O novo Aripiprazol apresenta alguma semelhança com as substâncias mais antigas. Enquanto a Risperidona atua de maneira fortemente antipsicótica, a Ziprasidona mostra um efeito mais relacionado com a Noradrenalina. Aripiprazol é um agonista parcial dos receptores dopaminérgicos, diferenciando-se, nesse ponto, dos outros Neurolépticos.
Alkaloide: O pentacíclico Rauwolfia-Alkaloide Reserpina tem apenas importância histórica no tratamento da Esquizofrenia.
Mecanismo de Ação
A superactividade das vias neuronais de dopamina no nível do sistema límbico cerebral é importante na patogenia da esquizofrenia. O receptor mais importante dessas vias é o receptor dopaminérgico D2. Os antipsicóticos funcionam comoantagonistas do receptor D2, diminuindo a sua activação pela dopamina endógena. Os efeitos de controle sobre os sintomas da esquizofrenia surgem quando 80% dos receptores D2 estão bloqueados pelo antagonista. Atualmente, certos neurolépticos têm a capacidade de atuar nos receptores serotoninérgicos, acetilcolinérgico, histamínico e noradrenérgico. É importante lembrar que os neurolépticos são drogas sintomáticas, ou seja, elas não têm a função de curar uma doença psíquica. No entanto, na maioria dos casos, consegue-se eliminar os surtos de alucinações e ilusões, o que oferece ao paciente a possibilidade de distanciamento de sua própria doença, podendo, até mesmo, influenciar na acepção do seu estado doente. Os neurolépticos não interferem na lucidez ou no intelecto, mas podem, por vezes, sedar o paciente fortemente. Os neurolépticos atípicos podem melhorar a capacidade de concentração e de fala. Em algumas ocasiões, os neurolépticos, além de agirem antipsicoticamente, também mostram um efeito calmante.
Potência dos Neuroléptico
Com a introdução dos Antipsicóticos na Medicina, como forma terapêutica, observou-se que, quanto maior a potência do medicamento, maior é seu efeito motor extra-piramidal, que traz indesejáveis efeitos colaterais. A potência dos Neurolépticos é avaliada pelo CPZ-Equivalente, que significa 1 mg de um outro neuroléptico corresponde a X mg de Clorpromazina. Por exemplo, tomando como padrão que a Clorpromazina possui um CPZe=1, o Haloperidol com CPZe=50 e a Ferfenazina com CPZe=10, isso significa que 1 mg de Haloperidol tem a mesma potência de 50 mg de Clorpromazina, enquanto 1 mg de Ferfenazina tem a mesma potência de 10 mg de Clorpromazina.
Os Neurolépticos são classificados de acordo com sua potência.
Baixa Potência (CPZe<1,0): Por exemplo: Prometazina, levomepromazina, Tioridazina, Promazina.
Média Potência (CPZe=01,0-10,0): Por exemplo: Clorpromazina, perazina, Zuclopentixol.
Alta Potência (CPZe>10,0): Por exemplo: Ferfenazina, Flufenazina, Haloperidol, Benperidol.
Efeitos
Os efeitos destes fármacos demoram várias semanas de uso contínuo para se manifestarem na totalidade. As capacidades intelectuais do doente mantêm-se, mesmo com a administração continuada.
A distinção entre efeitos benéficos e adversos, no nível mental, é algo subjectiva. Os seguintes efeitos são moderados nas doses terapêuticas:
Apatia
Redução da iniciativa
Diminuição das respostas emocionais
Sedação
Outros efeitos adversos possíveis:
Antieméticos (depressão do reflexo do vómito)
Distúrbios no sistema motor extrapiramidal devidos aos efeitos não-intencionados na vias dopaminérgicas nigro-estriatais, nos receptores D1 (que regulam a coordenação motora), produzindo efeitos semelhantes à Síndrome de Parkinson (doença devida ao déficit de dopamina nestas vias).
Tremores
Movimentos involuntários (discinesias agudas)
Rigidez dos membros (distonias agudas)
Perda de expressividade facial (rigidez muscular da face):
Discinesia tardia
Disfrenia tardia
Distonia tardia
Acatisia tardia
Usos Clínicos
São usados no tratamento sintomático da Esquizofrenia, em doses altas supressão das crises agudas; e, também, em outros distúrbios comportamentais.
Apenas são eficazes em cerca de 70% dos esquizofrénicos.
Fármacos do grupo
Os antipsicóticos clássicos são os mais antigos. Os atípicos são os mais recentes, que têm esse nome porque têm menores efeitos adversos psicomotores (típicos para a primeira classe). Os clássicos atenuam apenas os sintomas positivos, enquanto os atípicos têm algum efeito limitado sobre os negativos.
Clássicos ou Típicos
Tradicionalmente, os neurolépticos típicos apresentam um efeito ímpar nos chamados sintomas positivos da esquizofrenia, como, por exemplo, Alucinações e Ilusões. Farmacologicamente, são antagonistas do receptor D2 da Dopamina. Exemplos em ordem decrescente de potência:
Clorpromazina
Haloperidol
Flupentixol
Fluspirileno
Sulpirida
Levomepromazina
Clorprotixeno
Atípicos
Os neurolépticos atípicos são caracterizados por uma alto efeito nos receptores serotoninérgicos 5-HT-2A. Por conta disso, apresentam uma melhor atuação nos chamados sintomas negativos da esquizofrenia (isolamento social, apatia, indiferença emocional e pobreza de pensamento). Além disso, proporcionam menos efeitos extrapiramidais como, por exemplo, acatisia e parkinsonismo. Esses efeitos benéficos dão-se pela atividade desses fármacos nas vias nigroestriatal e mesocortical.
Clozapina
Olanzapina
Quetiapina
Risperidona
Amissulprida
Ziprasidona
Aripiprazol
História
A clorpromazina foi a primeira a ser descoberta em 1947 pelo químico Paul Charpentier, e testada em animais por Simone Courvoisier nos laboratórios de química experimental da antiga Companhia Rhône-Poulanc, na busca de novos narcoanalgésicos em França, após a II Grande Guerra, tendo suas propriedades antipsicóticas pioneiramente vislumbradas, com sugestão de ensaios clínicos na indicação, pelo cirurgião francês Henri Laborit em
Referencias:
http://www.ebah.com.br/content/ABAAAfunQAC/farmacos-ansioliticos-hipnoticos
http://neuromed87.blogspot.com.br/2008/05/antidepressivos-e-seus-mecanismoss