Resumo P3 Genetica

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ONCOGENÉTICA PARTE 2
DOENÇA: Neoplasia Múltipla Endócrina Tipo 1 (MEN1)
GENE: MEN 1
SINAIS E SINTOMAS: adenoma de pituitária (acth - síndrome de cushing, gh -
acromegalia, prolactina - prolactinoma e não funcional), hiperparatireoidismo
primário, tumores neuroendócrinos primários (alteração na prod. de insulina,
glucagon, gastrina…)
DOENÇA: Neoplasia Múltipla Endócrina Tipo 2 (MEN2)
GENE: RET (oncogene)
SUBTIPOS: 2A E 2B (mais agressiva)
SINAIS E SINTOMAS: hiperparatireoidismo, carcinoma medular de tireóide (CMT) e
feocromocitoma (tumor secretor de hormônio que pode ocorrer nas glândulas
adrenais). Na MEN2B o indivíduo também apresenta aspecto marfanoide
(elasticidade exagerada por exemplo) e o CMT surge logo no 1° ano de vida.
TRATAMENTO: MEN2A - tireoidectomia até 5 anos de idade; MEN2B -
tireoidectomia até 1 ano de idade
DOENÇA: Tumor Renal de Células Claras von Hippel Lindau (VHL)
GENE: VHL - 30% mutações são deleções grandes
SINAIS E SINTOMAS: tumores renais difusos (pct com tumor esporádico - sem
síndromes - geralmente apresenta tumor localizado). Angioma de retina,
hemangioblastoma de cerebelo e espinha, feocromocitoma, tumor renal de células
claras e cistos pancreáticos
TRATAMENTO: acompanhamento e retirada DO TUMOR quando ele atinge 3cm.
Depois da retirada do tumor com mais de 3cm faz acompanhamento anual com
ressonância magnética. NÃO FAZ retirada do rim completo. (Regra dos 3 cm -
retarda ao máximo a cirurgia para evitar que o pct entre em diálise)
OUTRAS INFORMAÇÕES: mosaicismo gonadal - alguns dos gametas presentes
nas gônadas apresentam a mutação no gene VHL, sendo impossível calcular a
chance do filho de um casal normal ter a doença pois há uma mistura entre gametas
selvagens e mutados na gônada
DOENÇA: Carcinoma Renal Papilar Hereditário Tipo 1 (HPRC)
GENE: oncogene MET
SINAIS E SINTOMAS: tumores renais difusos em crescimento lento
TRATAMENTO: regra dos 3 cm para tratamento cirúrgico
OUTRAS INFORMAÇÕES: pct com tumores renais papilíferos e HF+ -> indicativo
forte de mutação no oncogene NET
Pct com tumores renais papilíferos e HF- -> não chama tanta atenção pra mutação
nesse gene
DOENÇA: Birt-Hogg-Dubé (BHD)
GENE: FLCN - maioria das mutações são sem sentido e de mudança de quadro do
leitura
SINAIS E SINTOMAS: não muito agressiva. Causa tumores renais de tipo
oncocitoma, cromófobo, papilar e de células claras, fibrofoliculomas surgem no
nariz, testa, pescoço e tórax por volta dos 20-30 anos
TRATAMENTO: tratamento cirúrgico segue a regra dos 3 cm
DOENÇA: Síndrome de Leiomiomatose e Tumores Renais
(HLRCC) GENE: FH - mutações sem sentido
SINAIS E SINTOMAS: mais agressiva. Leiomiomas cutâneos e uterinos - fibróticos -
(menorragia e infertilidade), carcinoma renal papilar do tipo 2 e hiperplasia da
adrenal
TRATAMENTO: retirada do tumor logo que aparece, não espera os 3 cm porque
cresce rápido e tem alto poder metastático. Em muitos casos é indicado
histerectomia.
OUTRAS INFORMAÇÕES: acompanhamento anual com realização de ressonância
magnética em cortes finos do rim para identificar pequenos tumores. Teste genético
indicado antes dos 10 anos.
DOENÇA: Síndrome do Feocromocitoma e Paraganglioma Hereditários
GENE: SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2. SDHD e SDHAF2 só são
patogênicos/ativos se forem herdados do pai. SDHB tem os casos mais graves.
SINAIS E SINTOMAS: paraganglioma, tumores renais do tipo oncótico - agressivo -
e de pituitária
TRATAMENTO: retirada do tumor logo que surge
OUTRAS INFORMAÇÕES: doença autossômica dominante com penetrância
incompleta. 30% dos casos de paraganglioma são hereditários por isso um pct cm
esse tumor precisa fazer teste genético. Por vezes a HF negativa por conta da
penetrância, mutações (mtos indivíduos com a doença não proliferam) e não
paternidade (o pai não é o pai de vdd)
DOENÇA: Síndrome de Cowden
GENE: PTEN
SINAIS E SINTOMAS: hemigigantismo, macrocefalia, pólipos amatomatosos de
intestino
DOENÇA: Esclerose Tuberosa
GENE: TSC
SUBTIPOS: TSC1 - hamartina; TSC2 - tuberina (proteínas)
SINAIS E SINTOMAS: angiofibromas faciais, angiomiolipomas, hamartomas de
retina, câncer renal, tumores periungueais, manchas cutâneas hipomelanóticas e
lesões em alto relevo. Linfangiomatose em mulheres - agravo na gestação.
GENE: BAP1 → SINAIS E SINTOMAS: câncer renal associado a melanoma uveal
GENE: CDC73
SINAIS E SINTOMAS: hiperparatireoidismo e tumor de mandíbula - fibromas
ossificantes
TRATAMENTO: hiperparatireoidismo - hiperplasia de 4 glândulas: tirar 3,5 e deixar
só 0,5 produzindo paratormônio; adenoma de paratireóide: retirada apenas do
adenoma; câncer de paratireóide: retirada do tumor inteiro com margem de
segurança
GENODERMATOSES
DOENÇA: Neurofibromatose Tipo 1
GENE: NF1 - perda de função
SUBTIPOS:
SINAIS E SINTOMAS: neurofibromas e manchas café com leite. Pré-disposição a
gliomas ópticos, feocromocitoma, tumores cerebrais, neurofibromas plexiformes etc
TRATAMENTO:
OUTRAS INFORMAÇÕES: doença autossômica dominante. Diagnóstico com 2 ou
mais dos seguintes: 6+ manchas café com leite, 2+ neurofibromas ou 1
neurofibroma plexiforme etc (tem mais mas esses são os mais importantes)
DOENÇA: Neurofibromatose Tipo 2
SINAIS E SINTOMAS: schwannoma vestibular (bilateral já fecha diagnóstico,
unilateral confirma com HF) e tumores cerebrais
OUTRAS INFORMAÇÕES: autossômica dominante, raramente aparecem
neurofibromas e manchas café com leite
DOENÇA: Muir Torre
GENE: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM
SUBTIPOS: subtipo da síndrome de Lynch
SINAIS E SINTOMAS: câncer de colon, adenoma/carcinoma de glândula sebácea
DOENÇA: Síndrome de Bloom
GENE: helicase RecQL3 do gene 15q26.1
SINAIS E SINTOMAS: pele com várias lesões - eritema -, predisposição a leucemia,
linfomas e adenocarcinomas ainda na infância, pct também apresenta
imunodeficiência e baixa estatura.
OUTRAS INFORMAÇÕES: doença autossômica recessiva
DOENÇA: Síndrome de Gorlin
GENE: PTCH
SINAIS E SINTOMAS: vários tumores basocelulares de baixa malignidade -
formados em resposta a luz UV e retirados anualmente -, foice do cérebro
calcificada, macrocefalia, palmar pits - parecem furos de agulha na palma da mão -,
anomalias nas vértebras e costelas
OUTRAS INFORMAÇÕES: autossômica dominante
DOENÇA: Melanoma
GENE: CDKN2A
OUTRAS INFORMAÇÕES: ABCD do melanoma: análise das lesões com os
seguintes parâmetros - Assimetria, Borda irregular, gradiente de Coloração e
Diâmetro (> 6mm perigoso pelo alto poder metastático). Surgimento por volta dos
30, normalmente é aos 50.
ERROS INATOS DO METABOLISMO
DOENÇA: Doença da urina do xarope do bordo
SINAIS E SINTOMAS: Hipertonia de membros e hipotonia de tronco, urina com
odor forte e característico de xarope do bordo, criança letárgica, com pouca sucção
OUTRAS INFORMAÇÕES:
- Doença do grupo 1 de EIM → Doenças que causam intoxicação
- Deficiência no metabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada (leucina,
isoleucina e valina)
- Intoxicação do SNC por causa desses aminoácidos de cadeia ramificada
- Presença desses aminoácidos em grande quantidade no sangue
DOENÇA: Defeito de oxidação de ácidos graxos → Crianças hipotônicas
SINAIS E SINTOMAS: Déficit de crescimento, hipotonia, cardiomiopatia, aumento
de enzimas musculares, falta de força muscular, falta de energia e Síndrome da
Morte Súbita
OUTRAS INFORMAÇÕES:
- Doença do grupo 2 de EIM → Doenças que envolvem o metabolismo
energético
- Teste: Ao levantar a criança ela deixa o pescoço para trás → Hipotonia
- Hipotonia dos Mm. cardíacos e diafragma → Cardiopatias
DOENÇA: Doenças infiltrativas / Mucopolissacaridose
SINAIS E SINTOMAS: Face infiltrada, catarata, deformidades osteoarticulares,
hepatoesplenomegalia (abdome aumentado em uma criança não obesa)
OUTRAS INFORMAÇÕES:
- Doença do grupo 3 de EIM → Doenças que envolvem o acúmulo de
moléculas complexas
- Cristalino infiltrado (pelas moléculas) → Opacidade do cristalino → Catarata
DOENÇA: Fenilcetonúria (PKU)
SINAIS E SINTOMAS: Deficiência mental, rebaixo cognitivo, regressão neurológica
com o avanço da idade
OUTRAS INFORMAÇÕES:
- Deficiência/bloqueio da enzima fenilalaninahidroxilase (converte fenilalanina
em tirosina) → Acúmulo de fenilalanina
TRATAMENTO E CONTROLE:
- Triagem neonatal
- Não é possível reverter as condições de retardo mental, então, o
objetivo é diagnosticar antes do acometimento do SNC
- Teste para medir os níveis de fenilalanina no recém nascido
- Dieta pobre em fenilalanina
DOENÇA: Adrenoleucodistrofia
SINAIS E SINTOMAS: Retardo mental, disfunção adrenal, deterioração neurológica,
degeneração retinal, convulsões, hipertrofia do fígado, anomalias faciais e fraqueza
muscular
OUTRAS INFORMAÇÕES:
- Doença no metabolismo de ácidos graxos: Atividade anormal dos
peroxissomos → Acúmulo excessivo de Ac. graxos de cadeia muito longa →
destruição da bainha de mielina (alteração da substância branca)
especialmente no cérebro e nas glândulas adrenais → Afeta a transmissão
do estímulo
- Filme óleo de Lorenzo: Tratamento com uma mistura de substâncias
derivadas de óleos → trioleína e trierucina derivados de óleos de oliva e
canola
DOENÇA: Alcaptonúria
SINAIS E SINTOMAS: Urina escura, artropatia, impregnação cardiovascular,
pigmentação ocular e cutânea (essa impregnação gera um brilho na pele)
OUTRAS INFORMAÇÕES:
- Deficiência da enzima oxidase do ácido homogentísico (subproduto tóxico da
tirosina → Causa acúmulo de benzoquinonas polímeros escuros que se
acumulam no tecido conjuntivo)
TRATAMENTO: Altas doses de Ac. ascórbico e restrição de fenilalanina e tirosina
DOENÇA: Doença de Gaucher
SINAIS E SINTOMAS: Hepatoesplenomegalia
OUTRAS INFORMAÇÕES:
- Deficiência na enzima glucocerebrosidase → Causando um depósito
lisossomal
- Autossômica recessiva progressiva
TRATAMENTO: Terapia de reposição enzimática (cerezyme)
DESORDEM CARDIOVASCULARES E HEMATOLÓGICAS
DOENÇA: Porfiria aguda intermitente
GENE: HMBS (proteína → porfobilinogênio deaminase)
SINAIS E SINTOMAS: Sintomas neurológicos, crise de dor muito intensa (que pode
ser confundida com apendicite), náusea, vômito, constipação ou diarreia, distensão
abdominal e fraqueza. Além disso, alterações na cor da urina durante as crises (cor
mais escura e avermelhada)
OUTRAS INFORMAÇÕES:
- Mais comum em mulheres, mais forte durante a 2ª parte do ciclo menstrual e
normalmente se inicia após a puberdade
- Diversos fatores podem desencadear as crises
- Acúmulo dos precursores durante as crises → Podendo formar porfirinas →
Urina com cor de vinho diluído + Intoxicação do sistema nervoso gerando a
dor
TRATAMENTO: Para ou tratar o agente precipitador da crise
DOENÇA: Talassemia alfa
GENE: HBA1 e HBA2
SINAIS E SINTOMAS: Anemia hemolítica, alterações esqueléticas devido a
eritropoiese aumentada, esplenomegalia
TESTES: Teste de eletroforese de hemoglobina, teste molecular de análise de
deleção e sequenciamento de mutação
OUTRAS INFORMAÇÕES:
- Distúrbio quantitativo da produção de Hb
- Herança autossômica recessiva
- Definida por 4 alelos
- A perda de todas as (4) cópias só é possível se ambos os pais perderem as
duas cópias no mesmo cromossomo
TIPOS
- Portador assintomático: -1
- Traço talassêmico: -2
- Doença da hemoglobina H: -3 → Doença de fato
- Hemoglobina Bart / Hidropsia fetal: -4 → Incompatível com a vida
TRATAMENTO: transfusão durante as crises e esplenectomia
DOENÇA: Talassemia beta
GENE: HBB
SINAIS E SINTOMAS: Igual a alfa
TESTES: Anemia microcítica e teste molecular de sequenciamento da mutação
OUTRAS INFORMAÇÕES:
- Distúrbio quantitativo da produção de Hb
- Herança autossômica recessiva
- Definida por 2 alelos
- Menos grave que a Alfa, a Beta vai deslocar as funções para Alfa, Gama e
delta (HbA2 e HbF)
TIPOS
- Talassemia beta menor / Traço talassêmico → -1
- Talassemia maior / Talassemia clássica / Anemia mediterrânea de Cooley →
-2
TRATAMENTO: Transfusões regulares e quelação do Fe para reduzir sobrecarga
DOENÇA: Trombofilias
GENE: F5 (proteína → fator V de coagulação)
TESTES: Teste molecular de mutação específica de G1691A
RISCOS E CUIDADOS:
- Aumenta a predisposição a trombose, complicações cirúrgicas e quando
associadas ao uso de anticoncepcionais aumentam ainda mais
- Aumento de perdas na gravidez
- Abortos frequentes
- Devido a microtrombos de endométrio
- Tratamento: Heparina durante a gravidez para atua como fator
anticoagulante e reduzir a formação de trombos
OUTRAS INFORMAÇÕES:
- Causa uma inativação ou ativação lenta do fator V, aumentando a geração de
trombina
- Pode ser tanto autossômica dominante quanto autossômica recessivo
DOENÇA: Hemofilia A
GENE: F8 → Mutação do fator 8
SINAIS E SINTOMAS: Hemartrose, sangramento intracranial, hematomas
profundos, sangramento prolongado no pós-operatório e sangramento nasal
TESTES:
- Teste de tromboplastina parcial ativada (TTPA) elevado com tempo de
protrombina (TP) e tempo de coagulação normal
- Dosagem de fator VII
- Severa: Abaixo de 1% do normal
- Moderada: Entre 1 a 5% do normal
- Leve: Entre 5% a 35% do normal
- Teste molecular: inversão do íntron 22 de F8 (mais comum)
OUTRAS INFORMAÇÕES:
- Herança ligada ao X
- Alterações na casacata de coagulação
- Mães de indivíduos afetados, mesmo com apenas uma cópia mutada, já
apresentam algumas alterações devido à inativação de um X que ocorre nas
mulheres
TRATAMENTO: Concentrado de fator VIII nas crises
DOENÇA: Hemofilia B / Doença de Christmas
GENE: F9 → Mutação do fator IX
SINAIS E SINTOMAS: hemartrose e sangramento intracranial, hematomas
musculares profundos, sangramento prolongado pós-trauma, cirurgia, extrações
dentárias
TESTES:
- TTPA:
- Severa: Abaixo de 1% do normal
- Moderada: Entre 1 a 5% do normal
- Leve: Entre 5% a 35% do normal
- Teste molecular com sequenciamento de F9
OUTRAS INFORMAÇÕES:
- Herança ligada ao X
- Alterações na casacata de coagulaçã
TRATAMENTO: Concentrado de fator IX nas crise
DOENÇA: Hemocromatose hereditária
GENE: HFE
SINAIS E SINTOMAS: Dor abdominal, fraqueza, letargia e perda de peso. Além
disso, há uma alta absorção de Fe pelo intestino, e depósito de Fe em várias locais
OUTRAS INFORMAÇÕES:
- Herança autossômica recessiva com baixa penetrância → Alta fração de
homozigotos sem sintomas
- Normalmente o HFE se liga ao receptor de transferritina 1 e reduz a absorção
de Fe, porém, quando mutado absorção é alta
TRATAMENTO: Flebotomia e manter ferritina menor que 50 e saturação menor que
50%
DOENÇA: Síndrome de Gi George / Velocardiofacial / Deleção 22q11
GENE: Grande deleção do braço longo do cromossomo 22
SINAIS E SINTOMAS:
- Problemas cardíacos graves: Cardiopatia congênita, tetralogia de Fallot,
anomalia conotruncal, interrupção do arco aórtico
- Disfunção imune, anomalias no palato, dificuldades alimentares, atraso no
desenvolvimento de aprendizagem e hipocalcemia
TESTE: FISH ou MLPA para deleção da região crítica DG
OUTRAS INFORMAÇÕES:
- Pouco se sabe sobre os genes e proteínas
- Herança de autossômica dominante
TRATAMENTO: Cirurgia para anomalia cardíaca, reparo do palato, reposição de Ca
e não vacinar se for imunodeficiente
DOENÇA: Síndrome de Alagille
GENE: JAG1 (proteína jagged 1) e NOTCH2 (proteína NOTCH2)
SINAIS E SINTOMAS:Displasia arteriohepática, hipoplasia biliar intra-hepática
(escassez de ductos biliar em biopsia hepática), defeitos cardíacos, colestase
crônica, anomalias esqueléticas (vértebra em borboleta), defeitos oculares, fácies
características, atraso no desenvolvimento, falha no crescimento
OUTRAS INFORMAÇÕES: Herança de autossômica dominante
TRATAMENTO: Transplante de fígado, tratamento das anomalias cardíacas e
renais, e monitorar o crescimento e o desenvolvimento
DOENÇA: Brugada
GENE: SCN5A
SINAIS E SINTOMAS: Síncope e respiração agonizante noturna, anomalias
cardíacas (alto risco de arritmias e morte súbita) → Morte, em média, aos 40 anos
TESTE: ECG
OUTRAS INFORMAÇÕES:
- Frequente no sudeste asiático
- Alteração em proteínas de canal de sódio que acelera a inativação desses
canais
TRATAMENTO: Desfibriladores implantáveis, isoproterenol e evitar arritmogênicos
DOENÇA: Teleangiectasia Hemorrágica Hereditária
GENE: ACVRL1 e ENG
SINAIS E SINTOMAS: Sangramento nasal, mucocutâneo, teleangectasias,má
formação de vísceras
TESTE: Sangue oculto, anemia, ecocardiograma
OUTRAS INFORMAÇÕES: Grande preocupação com hemorragias intestinais que
podem levar a óbito
TRATAMENTO: Cirurgias de correção
DOENÇA: Síndrome de Holt-Oram
GENE:TBX5
SINAIS E SINTOMAS: Má-formação dos ossos do carpo, doença cardiovascular,
arritmias
TESTE: Raio X de mão
OUTRAS INFORMAÇÕES:
- Herança autossômica dominante
TRATAMENTO: Cirurgias de correção
DOENÇA: Síndrome de Leopard
GENE: PTPN11 e RAF1
SINAIS E SINTOMAS: Mais comum: lentigines pela pele (manchas elevadas)
- L → Lentigos múltiplos pela pele
- E → Alterações eletrocardiográficas
- O → Hiperterolismo ocular
- P → Estenose pulmonar
- A → Anomalias de genitália
- R → Crescimento retardado
- D → Surdez sensorial
- Cardiomiopatia hipertrófica
OUTRAS INFORMAÇÕES: Leopard está associada à perda de função de PTPN11
(enquanto que Noonan ao ganho)
TRATAMENTO: Cirurgias defeitos cardíacos e surdez
DOENÇA: Síndrome de Noonan
GENE: PTPN11 e outros
SINAIS E SINTOMAS: Fácies característica, baixa estatura, estenose de válvula
pulmonar, cardiomiopatia hipertrófica, distúrbio de sangramento, má-formação renal,
etc
OUTRAS INFORMAÇÕES: Noonan está associada ao ganho de função de PTPN11
(enquanto que Leopard à ganho)
TRATAMENTO: Cuidados cardiológicos
DOENÇA: Síndrome de Williams
GENE: Deleção de genes contíguos
SINAIS E SINTOMAS: Estenose aórtica supravalvar, hipercalcemia, hipercalciúria e
hipotireoidismo
TESTES: Teste de cálcio sérico e urinário, echo, US renal e teste molecular de FISH
ou MLPA para 7g11.23
OUTRAS INFORMAÇÕES: Deficiência na elastina que causa os problemas
cardíacos
TRATAMENTO: Monitorar as estenoses