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1 2 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ................................................................................... 6 2 INTRODUÇÃO À FARMACOTERAPIA ............................................. 7 2.1 História da Farmácia ................................................................... 8 2.2 Conceitos básicos em farmacoterapia......................................... 8 3 FARMACOCINÉTICA ...................................................................... 14 3.1 Princípios farmacocinéticos ....................................................... 15 3.2 Processos Farmacocinéticos – ADME: Absorção, Distribuição, Metabolismos e Excreção. ............................................................................ 17 4 FARMACODINÂMICA...................................................................... 27 4.1 Ligação fármaco–receptor ......................................................... 28 4.2 Locais de ação dos fármacos .................................................... 29 4.3 Relações de dose–resposta ...................................................... 30 4.4 Interações fármaco–receptor ..................................................... 32 5 DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS NO ORGANISMO ....................... 38 5.1 Compartimentos líquidos do organismo .................................... 38 5.2 Volume de distribuição .............................................................. 40 6 FARMACOTERAPIA NAS PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES 42 6.1 Hipertensão ............................................................................... 42 6.2 Fármacos que afetam a função cardíaca .................................. 45 6.3 Fármacos antiarrítmicos ............................................................ 46 6.4 Fármacos que aumentam a contração do miocárdio ................ 49 6.5 Fármacos antianginosos ........................................................... 50 7 FARMACOTERAPIA DO SISTEMA VASCULAR ............................ 52 7.1 Sistema renina-angiotensina ..................................................... 53 7.2 Fármacos vasoativos................................................................. 55 7.3 Fármacos vasoconstritores ....................................................... 56 3 7.4 Fármacos vasodilatadores ........................................................ 57 7.5 Vasodilatadores de ação indireta .............................................. 58 7.6 Insuficiência cardíaca ................................................................ 60 7.7 Hipertensão pulmonar ............................................................... 63 8 FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS E IMUNOSSUPRESSORES 64 8.1 Inibidores da ciclo-oxigenase .................................................... 65 8.2 Fármacos imunossupressores .................................................. 67 8.3 Fármacos usados em gota e hiperuricemia ............................... 70 9 FARMACOTERAPIA DO SISTEMA RESPIRATÓRIO ..................... 71 9.1 Doença pulmonar e seu tratamento .......................................... 71 9.2 Asma brônquica ........................................................................ 71 9.3 Doença pulmonar obstrutiva crônica ......................................... 75 10 FARMACOTERAPIA DO RIM E DO SISTEMA URINÁRIO .......... 76 10.1 Fármacos que atuam sobre o rim .......................................... 76 10.2 Usos clínicos dos diuréticos de alça ...................................... 77 10.3 Usos clínicos dos diuréticos tiazídicos ................................... 77 10.4 Usos clínicos dos diuréticos poupadores de potássio ............ 78 10.5 Fármacos usados na insuficiência renal ................................ 78 10.6 Hipercalemia .......................................................................... 79 11 FARMACOTERAPIA DO TRATO GASTROINTESTINAL ............ 79 11.1 Fármacos usados para inibir ou neutralizar a secreção de ácido gástrico................... ...................................................................................... 80 11.2 Usos clínicos de agentes que afetam a acidez gástrica ......... 80 11.3 Tratamento da infecção pelo Helicobacter pylori ................... 81 11.4 Fármacos que protegem a mucosa ........................................ 81 11.5 Fármacos antieméticos .......................................................... 83 11.6 Fármacos que aumentam a motilidade gastrointestinal ......... 84 4 12 FARMACOTERAPIA DO SISTEMA REPRODUTOR ................... 85 12.1 Fármacos que afetam a função reprodutora .......................... 85 12.2 Antiestrógenos ....................................................................... 86 12.3 Progestágenos e antiprogestágenos ...................................... 86 12.4 Usos clínicos de andrógenos e antiandrógenos ..................... 87 12.5 Fármacos utilizados para contracepção ................................. 87 12.6 Outros esquemas de fármacos utilizados para contracepção............... ................................................................................. 88 12.7 Fármacos que estimulam o útero ........................................... 89 12.8 Fármacos que atuam sobre o útero ....................................... 90 13 FARMACOTERAPIA DO SISTEMA NERVOSO ........................... 91 13.1 Fármacos analgésicos ........................................................... 91 13.2 Analgésicos opioides ............................................................. 91 13.3 Tratamento da dor neuropática .............................................. 96 13.4 Usos clínicos dos analgésicos ............................................... 97 13.5 Usos clínicos dos analgésicos ............................................... 97 13.6 Depressão .............................................................................. 98 13.7 Fármacos depressores .......................................................... 99 13.8 Hipnóticos ............................................................................ 101 13.9 Antidepressivos .................................................................... 107 13.10 Antidepressivos tricíclicos (ADT) ......................................... 108 13.11 Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ssri) ....... 109 13.12 Inibidores seletivos da recaptação da serotonina e da noradrenalina (SNRI) .................................................................................. 110 13.13 Inibidores da recaptação neuronial da dopamina ................ 110 13.14 Terapêuticas de combinação ............................................... 110 13.15 Antidepressivos tricíclicos (ADT) e inibidores da MAO ........ 111 13.16 SSRI’s e antidepressivos tricíclicos (ADT) ........................... 111 5 13.17 SSRI’S e bupropiom ............................................................ 111 13.18 SSRI’s/ SNRI’s e mirtazapina .............................................. 112 14 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................... 113 6 1 INTRODUÇÃO Prezado aluno! O Grupo Educacional FAVENI, esclarece que o material virtual é semelhante ao da sala de aula presencial. Em uma sala de aula, é raro – quase improvável - um aluno se levantar, interromper a exposição, dirigir-se ao professor e fazer uma pergunta , para que seja esclarecida uma dúvida sobre o tema tratado. O comum é que esse aluno faça a pergunta em voz alta para todos ouvirem e todos ouvirão a resposta. No espaço virtual, é a mesma coisa. Não hesite em perguntar, as perguntas poderão ser direcionadas ao protocolo de atendimento que serão respondidas em tempo hábil.Os cursos à distância exigem do aluno tempo e organização. No caso da nossa disciplina é preciso ter um horário destinado à leitura do texto base e à execução das avaliações propostas. A vantagem é que poderá reservar o dia da semana e a hora que lhe convier para isso. A organização é o quesito indispensável, porque há uma sequência a ser seguida e prazos definidos para as atividades. Bons estudos! 7 2 INTRODUÇÃO À FARMACOTERAPIA Fonte: farmaciaclinica2016.wordpress.com A compreensão da farmacoterapia tem sido conceituada como o conhecimento do nome do medicamento, indicação, frequência de administração, efeitos adversos ou instruções especiais de administração. (PINTO, et al, 2015 apud ASCIONE et al, 1986), e pode ser influenciada por diversos fatores como aqueles relacionados aos indivíduos, à terapia, aos profissionais e aos serviços de saúde. (PINTO, et al, 2015 apud CECCATO et al, 2008). O conceito de farmacoterapia envolve um conjunto de princípios, metodologias, pesquisas clínicas como estudo do quadro clínico do paciente, bem como o acompanhamento de todo tipo de efeito que o fármaco possa causar. Ao se administrar um medicamento, espera-se que ele desenvolva um efeito positivo, visando a cura, prevenção, diagnóstico ou tenha ação paliativa. A farmacoterapia sempre assumiu um importante papel na prevenção, manutenção e recuperação da saúde. Entretanto, a prescrição e a utilização inapropriada de medicamentos vêm causando graves problemas à saúde coletiva, de forma que há necessidade do uso racional de medicamentos. 8 2.1 História da Farmácia Fonte: farmacolife.blogspot.com A origem das atividades relacionadas à farmácia se deu a partir do século X com as boticas ou apotecas, como eram conhecidas na época. Neste período, a medicina e a farmácia eram uma só profissão. Na Espanha e na França, a partir do século X, foram criadas as primeiras boticas. Esse pioneirismo, mais tarde, originaria o modelo das farmácias atuais. Neste período, o boticário tinha a responsabilidade de conhecer e curar as doenças, mas para exercer a profissão devia cumprir uma série de requisitos e ter local e equipamentos adequados para a preparação e armazenamento dos medicamentos. Com um grande surto de propagação da lepra, Luís XIV, entre outras iniciativas na área da saúde pública, ampliou o número de farmácias hospitalares na França. Mais adiante, no século XVIII, a profissão farmacêutica separa-se da médica e fica proibido ao médico ser proprietário de uma botica. Com isso, dá início à separação daqueles que diagnosticavam a doença e dos que misturavam matérias para produzir porções de cura. 2.2 Conceitos básicos em farmacoterapia Fármaco: Uma substância definida, com propriedades ativas, produzindo efeito terapêutico 9 Droga: Qualquer substância que interaja com o organismo produzindo algum efeito. Medicamento: É uma droga utilizada com fins terapêuticos ou de diagnóstico. Muitas substâncias podem ser consideradas medicamentos ou não, depende da finalidade com que foram usadas. Por exemplo: A vitamina C se for obtida por meio dos alimentos é considerada um nutriente, mas se for administrada na forma pura para correção de estados carenciais ou como estimulante das defesas orgânicas é definida como um medicamento Remédio: substância animal, vegetal, mineral ou sintética; procedimento (ginástica, massagem, acupuntura, banhos; fé ou crença, influência) com intenção benéfica. Placebo: tudo que é feito com intenção benéfica para aliviar sofrimento: fármaco/medicamento/droga/remédio (em concentração pequena ou mesmo na sua ausência), a figura do médico, curandeiro. Insumo farmacêutico ativo (IFA): De acordo com a ANVISA (2019): É uma substância química ativa, fármaco, droga ou matéria-prima que tenha propriedades farmacológicas com finalidade medicamentosa, utilizada para diagnóstico, alívio ou tratamento, empregada para modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patológicos, em benefício da pessoa na qual se administra. Princípio Biológico Ativo: Segundo a ANVISA (2019): É a substância com efeito farmacológico para a atividade terapêutica pretendida, utilizada na produção de determinado produto biológico. Substância de estrutura química definida ou não, de origem biológica, com efeito farmacológico para a atividade terapêutica pretendida, utilizada na produção de determinado produto biológico. Biodisponibilidade: Segundo a ANVISA (2019) Indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina. Bioequivalência: De acordo com a ANVISA (2019): Consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio (s) ativo (s), 10 e que tenham comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental. Denominação Comum Internacional (DCI): De acordo com a ANVISA (2019) “Denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo recomendada pela Organização Mundial de Saúde.” Definições de tipos de medicamentos, segundo a ANVISA (2019): Medicamento anti-homotóxico São medicamentos dinamizados preparados com base nos fundamentos da homeopatia e homotoxicologia, cujos métodos de preparação e controle devem seguir obrigatoriamente os métodos oficiais descritos na Farmacopeia Homeopática Alemã, edição em vigor, ou outras farmacopeias homeopáticas e compêndios oficiais, reconhecidos pela Anvisa; cuja fórmula é constituída por substâncias de comprovada ação terapêutica, descrita nas matérias médicas homeopáticas ou anti-homotóxicas, reconhecidos pela Anvisa, estudos clínicos, ou revistas científicas. Medicamento Genérico É o medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que pretende ser com esse intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade e denominado pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI (Lei 9787/1999). Medicamento Antroposófico São medicamentos dinamizados preparados com base nos fundamentos da antroposofia, cujos métodos de preparação e controle constam nas Farmacopeias Homeopáticas e Código Farmacêutico Antroposófico ou compêndios oficiais reconhecidos pela Anvisa, com comprovada a indicação terapêutica descrita nas matérias médicas homeopáticas ou nos compêndios antroposóficos oficiais reconhecidos pela Anvisa, estudos clínicos, ou revistas científicas. Medicamento Biológico Os medicamentos biológicos são moléculas complexas de alto peso molecular obtidas a partir de fluidos biológicos, tecidos de origem animal ou procedimentos biotecnológicos por meio de manipulação ou inserção de outro material genético (tecnologia do DNA recombinante) ou alteração dos genes que ocorre devido à irradiação, produtos químicos ou seleção forçada. Devido ao fato de muitos produtos poderem ser classificados como biológicos, tornou-se essencial estabelecer os limites de abrangência da norma que regulamenta o registro desses medicamentos a fim de que as particularidades de cada categoria pudessem ser melhor avaliadas e especificadas na legislação. Atualmente, a 11 legislação de registro de medicamento biológicos abrange sete categorias de produtos, as quais são listadas a seguir: Alérgenos: são substâncias, geralmente de origem proteica, existentes em animais ou vegetais que podem induzir uma resposta IgE e/ou uma reação alérgica do tipo I; Anticorpos monoclonais: são imunoglobulinas derivadas de um mesmo clone de linfócito B, cuja clonagem e propagação efetuam-se em linhas de célulascontínuas; Biomedicamentos: são medicamentos obtidos a partir de fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal ou medicamentos obtidos por procedimentos biotecnológicos; Hemoderivados: são produtos farmacêuticos obtidos a partir do plasma humano, submetidos a processos de industrialização e normatização que lhes conferem qualidade, estabilidade, atividade e especificidade; Probióticos: são preparações ou que contêm microrganismos definidos e viáveis em quantidade suficiente para alterar a microbiota, por implantação ou colonização, de um compartimento do hospedeiro e, assim, exercer efeito benéfico sobre a saúde desse hospedeiro; Vacinas: são medicamentos imunobiológicos que contêm uma ou mais substâncias antigênicas que, quando inoculadas, são capazes de induzir imunidade específica ativa a fim de proteger contra, reduzir a severidade ou combater a (s) doença (s) causada (s) pelo agente que originou o (s) antígeno (s). Medicamento dinamizado Medicamento preparado a partir de substâncias que são submetidas a triturações sucessivas ou diluições seguidas de sucussão, ou outra forma de agitação ritmada, com finalidade preventiva ou curativa a serem administrados conforme a terapêutica homeopática, homotoxicológica ou antroposófica. O registro de medicamentos dinamizados é regulamentado pela RDC 26/2007. Medicamento específico São considerados medicamentos específicos os produtos farmacêuticos, tecnicamente obtidos ou elaborados, com finalidade profilática, curativa ou paliativa não enquadrados nas categorias de medicamento novo, genérico, similar, biológico, fitoterápico ou notificado e cuja (s) substância (s) ativa (s), independente da natureza ou origem, não é passível de ensaio de bioequivalência, frente a um produto comparador. Medicamento Fitoterápico São aqueles obtidos com emprego exclusivo de matérias-primas ativas vegetais. Não se considera medicamento fitoterápico aquele que inclui na sua composição 12 substâncias ativas isoladas, sintéticas ou naturais, nem as associações dessas com extratos vegetais. Os medicamentos fitoterápicos, assim como todos os medicamentos, são caracterizados pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade. A eficácia e a segurança devem ser validadas através de levantamentos etnofarmacológicos, de utilização, documentações tecnocientíficas em bibliografia e/ou publicações indexadas e/ou estudos farmacológicos e toxicológicos pré-clínicos e clínicos. A qualidade deve ser alcançada mediante o controle das matérias-primas, do produto acabado, materiais de embalagem e estudos de estabilidade. Medicamento genérico É aquele que contém o mesmo princípio ativo, na mesma dose e forma farmacêutica, é administrado pela mesma via e com a mesma posologia e indicação terapêutica do medicamento de referência, apresentando eficácia e segurança equivalentes à do medicamento de referência podendo, com este, ser intercambiável. A intercambialidade, ou seja, a segura substituição do medicamento de referência pelo seu genérico, é assegurada por testes de equivalência terapêutica, que incluem comparação in vitro, através dos estudos de equivalência farmacêutica e in vivo, com os estudos de bioequivalência apresentados à Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Os medicamentos genéricos podem ser identificados pela tarja amarela na qual se lê "Medicamento Genérico". Além disso, deve constar na embalagem a frase “Medicamento Genérico Lei nº 9.787/99”. Como os genéricos não têm marca, o que você lê na embalagem é o princípio ativo do medicamento. Medicamento novo O termo “medicamento novo”, sem outra adjetivação, é, na prática, utilizado para se referir a medicamentos novos com princípios ativos sintéticos e semissintéticos, associados ou não. Quando se utiliza o termo “medicamento novo” sem outro complemento não se está referindo, portanto, a produtos biológicos, fitoterápicos, homeopáticos, medicamentos ditos “específicos”, medicamentos isentos de registro, e nem tampouco a cópias (genéricos e similares). Medicamento de Referência É um produto inovador, registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente por ocasião do registro, conforme a definição do inciso XXII, artigo 3º, da Lei n. 6.360, de 1976 (com redação dada pela Lei nº 9.787 de 10 de fevereiro de 1999). A empresa interessada em registrar medicamentos genéricos e/ou similares deverá utilizar 13 obrigatoriamente o medicamento de referência constante nas listas vigentes disponíveis nesta página (lista A e lista B) de acordo com os requisitos específicos da RDC 35 de 15/06/2012, que dispõe sobre os critérios de indicação, inclusão e exclusão de medicamentos na Lista de Medicamentos de Referência Medicamento similar É aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículo, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. Medicamento similar único do mercado É aquele registrado como medicamento similar junto a Anvisa e é o único comercializado no momento da solicitação da indicação do medicamento de referência. Este medicamento NÃO poderá ser considerado medicamento de referência até que a empresa detentora do registro atenda o artigo 6 da Resolução - RDC nº 134 de 29 de maio de 2003, conforme o texto a seguir: "Art. 6º Por ocasião da primeira renovação após a publicação desta Resolução, os detentores de registros de medicamentos enquadrados como similares, únicos no mercado (exceto os produtos que hoje estão registrados como novos e os já definidos como referência), cujo vencimento dá-se após 1 de dezembro de 2004, devem apresentar sob forma de complementação de informação: I - No caso de princípios ativos isolados, relatório de ensaios clínicos para comprovar a eficácia terapêutica ou dados de literatura que comprovem eficácia e segurança através de estudos clínicos publicados em revistas indexadas (Medline, Chemical Abstracts, Biosis, International Pharmaceutical Abstracts ou Biological Abstratcts). II - No caso de associações medicamentosas de produtos sintéticos ou semissintéticos, ou duas ou mais apresentações em uma mesma embalagem para uso concomitante ou sequencial, além da comprovação de eficácia por princípio ativo ou da associação, o proponente deve apresentar: a) estudos de biodisponibilidade relativa entre os princípios ativos associados e cada princípio ativo isolado que garantam que a absorção e distribuição dos princípios ativos em associação não são afetadas. Não sendo possível, enviar a biodisponibilidade de cada princípio ativo isolado. b) racionalidade da associação. 14 c) estudos que demonstrem que a associação previne o advento de resistência microbiana quando se tratar de antibióticos. § Único O enquadramento dos produtos conforme o caput deste artigo dá direito a não apresentar testes de equivalência farmacêutica e biodisponibilidade relativa neste momento, e ter destaque no Compêndio de Bulas de Medicamentos da Anvisa". Medicamentos de Notificação Simplificada – Baixo Risco Produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa ou paliativa na qual existe baixo risco de que seu uso ou exposição possa causar consequências e ou agravos à saúde quando observadas todas as características de uso e de qualidadedescritas no Anexo I da RDC 199/06. Fonte: ANVISA, 2019. 3 FARMACOCINÉTICA Fonte: slideplayer.com.br A farmacocinética está inserida na dinâmica de interação entre fármaco e corpo. Consiste na absorção, distribuição, biotransformação e excreção de fármacos. Estes fatores, associados à dose, determinam a concentração da droga em seus locais de ação e, portanto, a intensidade dos seus efeitos em relação ao tempo (GOODMAN, 2012). 15 3.1 Princípios farmacocinéticos Na prática terapêutica, os fármacos devem ser capazes de atingir um local de ação especifico após a administração por uma via própria. Em termos bem simplistas, a farmacocinética costuma ser referida como "o que o corpo faz com o fármaco" - envolve processos que vão desde a absorção até a excreção do medicamento. Quando um fármaco é administrado por via enteral, especialmente a via oral, ele deve ser absorvido no sangue a partir do seu sítio de administração (como o intestino), distribuído para o tecido alvo, onde será o sítio de ação (como o cérebro, no caso de um medicamento benzodiazepínico, como o clonazepam), e finalmente, depois de provocar o seu efeito, o fármaco deve ser eliminado a uma velocidade razoável por excreção do corpo. Em alguns casos, a substância química administrada é absorvida imediatamente e distribuída e somente depois é convertida no fármaco ativo pelos processos biológicos no interior do corpo. Esses são chamados de pró- fármaco. Os pró-fármacos são derivados química e farmacologicamente inativo da molécula matriz, que requer transformação no organismo para liberar o fármaco ativo, processo chamado de latenciação (KOROLKOVAS, 1988, apud CHIN 1998. p. 75). A latenciação é a modificação química utilizada para converter um composto biologicamente ativo em forma de transporte inativo. O pró-fármaco que é uma forma inativa do fármaco sofre um ataque enzimático ou químico liberando assim a forma ativa. Alguns critérios devem ser considerados durante o planejamento do pró- fármaco: • Existência de grupos funcionais na molécula matriz capazes de sofrer derivatização; • Existência de mecanismos e/ou sistemas no organismo capazes de bioativar o pró-fármaco; • Facilidade e simplicidade da síntese e purificação do pró - fármaco; • Estabilidade química do pró-fármaco; • Regeneração, in vivo, da molécula matriz, em quantidades ideais; • Toxicidade do transportador e do pró-fármaco per se. 16 Dessa forma, a latenciação permite, mediante a escolha de transportadores adequados, via de regra desprovidos de atividade biológica, o aprimoramento das propriedades do fármaco (CHUNG, 2005, apud CHIN 1998. p. 76). Pró – fármacos são subdivididos em: • Pró- fármacos clássicos; • Bioprecursores; • Pró- fármacos mistos; • Fármacos dirigidos; • Fármacos recíprocos. Pró-fármacos clássicos promovem a melhoria da atividade terapêutica por aumento de biodisponibilidade, diminuição da toxicidade, prolongamento da ação, aumento da seletividade, mediante a escolha de transportador adequado, geralmente de caráter lipofílico. Um exemplo é o Valaciclovir, pró-fármaco do Aciclovir. Bioprecursores: não apresentam transportadores e são obtidos por modificações moleculares. Como exemplo são os medicamentos: Azitromicina (AZT), Metronidazol e Enalapril. Pró-fármacos mistos: têm características de pró-fármacos clássicos e de bioprecursor. É uma molécula inerte que requer várias reações químicas para a sua conversão à forma ativa. O sistema CDS (Chemical Delivery System) é um exemplo. Foi originalmente empregado para liberação da forma ativa no cérebro. Nesse sistema, o transportador é biotransformado após atravessar a barreira hematoencefálica (BHE), sofrendo primeiramente oxidação e assim tornando-se positivamente carregado e acumulando-se no SNC, onde sofre em seguida, reação de biotransformação para liberar o fármaco ativo. Vários fármacos foram desenvolvidos utilizando o sistema CDS, como por exemplo, para doença de Alzheimer foram desenvolvidos vários pró-fármacos anti-inflamatórios derivados de diclofenaco e do ibuprofeno. Fármacos dirigidos, os transportadores utilizados nesta forma latente são capazes de transportar os fármacos seletivamente do local de administração até o sítio de ação (receptores específicos). O objetivo principal do fármaco dirigido é minimizar as reações adversas provocadas pela ação inespecífica do fármaco em outros alvos, diminuindo, pois, a toxicidade. 17 Pró - fármacos recíprocos, caracterizam-se por seu transportador, diferentemente dos pró-fármacos clássicos, também possuir atividade terapêutica. Dessa forma, pode-se obter pró-fármaco com atividades terapêuticas diferentes ou semelhantes, atuando por mecanismos da ação diferentes ou iguais (SINGH, 1994, apud CHIN 1998. p. 76). Exemplo: pró-fármaco de sulfapiridina e ácido aminossalicílico (5- ASA). 3.2 Processos Farmacocinéticos – ADME: Absorção, Distribuição, Metabolismos e Excreção. Absorção A absorção é definida como a passagem de um fármaco de seu local de administração para o plasma. A absorção deve ser considerada para todas as vias de administração exceto para a endovenosa. Há casos, como a inalação de um aerossol, ou para aplicação tópica, em que a absorção não é necessária para a ação do fármaco, mas para grande maioria, só ocorre ação farmacológica se houver absorção. Dessa forma, a via de administração é um fator importante na ação terapêutica do fármaco. Todos os fármacos devem satisfazer certas exigências mínimas para ter efetividade clínica. Um fármaco, para ser bem-sucedido, deve ser capaz de atravessar as barreiras fisiológicas que existem no corpo para limitar o acesso das substâncias estranhas. A absorção dos fármacos pode ocorrer através de vários mecanismos desenvolvidos para explorar ou romper essas barreiras. Uma vez absorvido, o fármaco utiliza sistemas de distribuição dentro do organismo, como os vasos sanguíneos e os vasos linfáticos, para alcançar o seu órgão-alvo numa concentração apropriada. A capacidade do fármaco de ter acesso a seu alvo também é limitada por diversos processos que ocorrem no paciente. Esses processos são amplamente divididos em duas categorias: o metabolismo, em que o organismo inativa o fármaco através de degradação enzimática (primariamente no fígado), e a excreção, em que o fármaco é eliminado do corpo (principalmente pelos rins e pelo fígado, bem como pelas fezes). O corpo humano desenvolveu obstáculos excepcionais aos microrganismos que procuram invadi-lo. A pele, com sua camada externa 18 queratinizada e as defensinas encontradas em seu epitélio, representa uma superfície inóspita para invasão. Segundo Golan et al, 2014: As membranas mucosas, apesar de terem um ponto de penetração mais fácil, também apresentam numerosos mecanismos de defesa inespecíficos, incluindo a depuração mucociliar na traqueia, a secreção de lisozima dos ductos lacrimais, o ácido no estômago e a base no duodeno. Esses mecanismos inespecíficos também precisam ser superados pelos fármacos, ou a quantidade do fármaco disponível para determinado órgão alvo, designada como biodisponibilidade do fármaco (também conhecida como fração absorvida), nunca será alta o suficiente para que o fármaco seja eficaz. A via de administração do fármaco, a sua forma química e certos fatores específicos do paciente — como transportadores e enzimas gastrintestinais e hepáticos — combinam-se para determinar a biodisponibilidade de um fármaco. Em termos quantitativos, a biodisponibilidade é definida da seguinte maneira: Quantidade de fármaco que alcança a circulação sistêmica Biodisponibilidade: ––––––––––––––––––––––––––––––––– Quantidade de fármaco Administrado O conceito de biodisponibilidade, no sentido restrito, é o termo empregadopara descrever a fração da dose administrada de um produto farmacêutico capaz de alcançar a circulação sistêmica e exercer ação terapêutica. Este parâmetro expressa a extensão e a velocidade das fases biofarmacêutica e farmacocinética da substância ativa (REYNOLDS, 1993, apud MOURA, 2002). Relação representativa entre concentração plasmática e tempo após uma dose oral única de um medicamento hipotético: 19 Fonte: msdmanuals.com Os fármacos de administração intravenosa são injetados diretamente na circulação sistêmica; para esses fármacos, a quantidade administrada equivale à quantidade que alcança a circulação sistêmica, e a sua biodisponibilidade é, por definição, igual a 1,0. Em contrapartida, a absorção gastrintestinal incompleta e o metabolismo hepático de “primeira passagem” tipicamente fazem com que a biodisponibilidade de um fármaco de administração oral seja menor que 1,0. Distribuição Embora a absorção do fármaco constitua um pré-requisito para atingir níveis plasmáticos adequados desse fármaco, ele também precisa alcançar seu órgão ou órgãos-alvo em concentrações terapêuticas para exercer o efeito desejado sobre determinado processo fisiopatológico. A distribuição de um fármaco ocorre primariamente através do sistema circulatório, enquanto o sistema linfático contribui com um componente menor. Uma vez absorvido na circulação sistêmica, o fármaco é então capaz de alcançar qualquer órgão-alvo (com a possível exceção dos compartimentos santuários, como o cérebro e os testículos). A concentração do fármaco no plasma é frequentemente utilizada para definir os níveis terapêuticos do fármaco e monitorá-los, visto que é difícil medir a quantidade de fármaco que é realmente captada pelo órgão-alvo. Em alguns 20 casos, a concentração plasmática de um fármaco pode representar uma medida relativamente precária de sua verdadeira concentração tecidual. Entretanto, na maioria dos casos, o efeito do fármaco no tecido-alvo correlaciona-se bem com a sua concentração plasmática. Os órgãos e os tecidos variam acentuadamente na sua capacidade de captar diferentes fármacos, bem como na proporção de fluxo sanguíneo sistêmico que recebem. Os órgãos e os tecidos variam acentuadamente na sua capacidade de captar diferentes fármacos, bem como na proporção de fluxo sanguíneo sistêmico que recebem. As forças que governam a distribuição de um fármaco entre os diversos tecidos e compartimentos afetam enormemente a concentração do fármaco no plasma. Distribuição dos Fármacos em Diferentes compartimentos corporais: COMPARTIMENTOS EXEMPLOS Água corporal total Pequenas moléculas hidrossolúveis (por exemplo, etanol) Água extracelular Moléculas hidrossolúveis maiores (por exemplo, manitol) Plasma sanguíneo Moléculas altamente ligadas às proteínas plasmáticas, moléculas muito grandes, moléculas altamente carregadas (por exemplo, heparina) Gordura Moléculas altamente lipossolúveis (por exemplo, diazepam) Ossos e dentes Certos íons (por exemplo, fluoreto, estrôncio) Fonte: GOLAN et al, 2010. O fluxo sanguíneo também varia acentuadamente entre diferentes sistemas de órgãos, e os que recebem o maior fluxo são o fígado, os rins e o cérebro (SNC). 21 Fluxo Sanguíneo Tecidual Total e Normalizado para Peso no Adulto ÓRGÃO PERFUNDIDO FLUXO SANGUÍNEO (mL/min) MASSA DO ÓRGÃO (kg) FLUXO SANGUÍNEO NORMALIZADO (mL/min/kg) Fígado 1.700 2,5 680 Rins 1.000 0,3 3.333 Cérebro 800 1,3 615 Coração 250 0,3 833 Gordura 250 10,0 25 Outros (músculo, etc.) 1.400 55,6 25 Total 5.400 70,0 - Fonte: GOLAN et al, 2010. Fonte: docplayer.com.br Esses fatores cinéticos determinam a quantidade de fármaco que precisa ser administrada para atingir a concentração desejada do fármaco dentro do compartimento vascular. A capacidade dos tecidos não-vasculares e das proteínas plasmáticas de captar e/ou de ligar-se ao fármaco contribui para a complexidade dos esquemas de dosagem e também deve ser considerada para alcançar níveis terapêuticos do fármaco. 22 Metabolismo O metabolismo de fármacos compreende o conjunto de reações enzimáticas que biotransformam fármacos e outros compostos estranhos (xenobióticos) em metabólitos de polaridade crescente, para que sejam excretados pela urina. O metabolismo desempenha, assim, um importante papel na eliminação de fármacos, e impede que estes compostos permaneçam por tempo indefinido no nosso organismo. As reações metabólicas são divididas em fase 1 (oxidação, redução e hidrólise) e fase 2 (conjugação). Os produtos de degradação (metabólitos), por sua vez, podem ser inativos ou ativos. Em relação ao fármaco de origem, os metabólitos ativos podem agir por mecanismos de ação similares ou diferentes, ou até mesmo por antagonismo. O conhecimento da cinética da formação dos metabólitos ativos é importante não apenas para previsão do resultado terapêutico, mas também para explicar a toxicidade de um dado fármaco (LIN, 1997, apud PEREIRA, 2007). Diversos órgãos têm a capacidade de metabolizar em certo grau os fármacos através de reações enzimáticas rins, o trato gastrintestinal, os pulmões, a pele e outros órgãos contribuem para o metabolismo sistêmico dos fármacos. Entretanto, o fígado é que contém a maior diversidade e quantidade de enzimas metabólicas, de modo que a maior parte do metabolismo dos fármacos ocorre nesse órgão. A capacidade do fígado de modificar os fármacos depende da quantidade de fármaco que penetra nos hepatócitos. Em geral, os fármacos altamente lipofílicos podem penetrar mais facilmente nas células (inclusive nos hepatócitos). Em consequência, o fígado metaboliza preferencialmente os fármacos hidrofóbicos. Entretanto, o fígado também o fígado também contém numerosos transportadores da superfamília do SNC, que também permitem a entrada de alguns fármacos hidrofílicos nos hepatócitos contém numerosos transportadores da superfamília do SNC, que também permitem a entrada de alguns fármacos hidrofílicos nos hepatócitos. 23 Fonte: slideplayer.com.br As enzimas hepáticas têm a propriedade de modificar quimicamente uma variedade de substituintes nas moléculas dos fármacos, tornando os fármacos inativos ou facilitando a sua eliminação. Essas modificações são designadas, em seu conjunto, como biotransformação. As reações de biotransformação são classificadas em dois tipos: as reações de oxidação/redução e as reações de conjugação/hidrólise. Reações de oxidação/redução: As reações de oxidação/redução modificam a estrutura química de um fármaco através de oxidação ou redução. O fígado possui enzimas que facilitam cada uma dessas reações. Reações de conjugação/hidrólise: As reações de conjugação/hidrólise hidrolisam um fármaco ou conjugam o fármaco com uma molécula grande e polar para inativar o fármaco ou, mais comumente, para aumentar a sua solubilidade e excreção na urina ou na bile. Em certas ocasiões, a hidrólise ou a conjugação podem resultar em ativação metabólica de pró-fármacos. Os grupos mais comumente adicionados incluem glicuronato, sulfato, glutationa e acetato. Biotransformação dos fármacos A maioria das drogas é metabolizada antes da catabolização no organismo. Após as reações de metabolização, todos os compostos formados tendem a ser mais hidrossolúveis e com menor atividade biológica. As reações 24 de metabolização das drogas foram classificadas em duas categorias com processos de fases 1 e 2. • Os processos de fase 1: envolvem oxidação, redução e hidrólise. Essas reações fornecem um grupo funcional que aumenta a polaridade da droga, e um sítio que é utilizado em reações para o metabolismo de fase 2. Nessa fase ocorre conversão do fármaco original em um metabólito mais polar através de oxidação, redução ou hidrólise. O metabólito resultante podeser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original. Quando o próprio metabólito é a forma ativa, o composto original é denominado pró-droga (p. ex. enalapril). Assim, as pró-drogas são compostos químicos convertidos em substâncias farmacologicamente ativas após a biotransformação. • Os processos de fase 2: envolvem a conjugação ou reações sintéticas em que um grupamento químico grande é ligado à molécula. Isto também aumenta a solubilidade em água e facilita a excreção do metabólito. Deve- se ressaltar que um mesmo fármaco pode sofrer várias vias de metabolização no organismo, e que não necessariamente ambas as fases ou na ordem que elas se apresentam. As enzimas que metabolizam as drogas apresentam uma multiplicidade de formas e diferenças inter- individuais na expressão genética que podem contribuir para as diferenças inter-individuais no metabolismo das mesmas. A síntese enzimática elevada como resultado da presença de um composto químico exógeno é referida como indução, e pode ser decorrente de alterações nos ácidos nucléicos, ou nos processos pós-tradução, por exemplo. Esta estimulação pode ser produzida por certas drogas e constituintes alimentares, álcool e tabagismo. Embora o fígado seja considerado o órgão máximo de metabolização das drogas, a maioria dos tecidos é capaz de metabolizar drogas específicas, isso vai depender da expressão genética da enzima no tecido. Metabolismo de fase 1 Oxidação: Grande parte do metabolismo oxidativo das drogas é catalisada pelos citocromos P-450, que constituem uma superfamília de 25 isoformas enzimáticas das proteínas. As enzimas do citocromo são susceptíveis à indução enzimática. Os fármacos são catalisados por um grupo importante de enzimas oxidativas que fazem N- e O- desalquilação, hidroxilação de cadeia lateral e de anel aromático, formação de sulfóxido, N- oxidação, N- hidroxilação, desaminação de aminas primárias e secundárias e substituição de um átomo de enxofre por um de oxigênio (dessulfuração). A maioria das reações oxidativas é realizada por um grupo de hemoproteínas estreitamente relacionadas denominadas de Citocromo P-450 que são encontradas principalmente no retículo endoplasmático hepático, porém podem ocorrer também no córtex adrenal, nos rins, na mucosa intestinal, os quais são locais de metabolização de droga. Outras enzimas oxidativas incluem a Monoaminooxidase (MAO) e a Diaminooxidase (DAO) que são mitocondriais e desaminam oxidativamente aminas primárias e aldeídos. A MAO está envolvida no metabolismo das catecolaminas e alguns antidepressivos são seus inibidores e podendo interferir no metabolismo de outras drogas. A DAO metaboliza histamina. Redução: As reações de redução são muito mais raras que as de oxidação, mas algumas delas são importantes, por exemplo as que envolvem a conversão de um grupo cetona em hidroxila. Os glicocorticóides são administrados como cetonas que devem ser reduzidas a compostos hidroxilados correspondentes. Existem reações de redução que também envolvem enzimas microssômicas. O fármaco warfarina é inativado por conversão de um grupo cetônico em um grupo hidroxila. Hidrólise: As reações hidrolíticas podem envolver enzimas microssômicas hepáticas, ou ocorrerem no plasma e em muitos tecidos. Tanto ligações éster, como amida são susceptíveis à hidrólise, as primeiras mais facilmente que as últimas. As proteases hidrolisam os polipeptídeos e proteínas e têm grande importância na aplicação terapêutica. Metabolismo de fase 2 Conjugação: Se houver um sítio adequado, que pode decorrer da fase 1 ou que ela já pode possuir naturalmente, a molécula do fármaco é susceptível à conjugação, isto é, a fixação de um grupo substitutivo. Os grupos mais 26 frequentes envolvidos na formação de conjugados são: glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil e glutamil. Exemplo do ácido acetilsalicílico que por hidrólise é metabolizado a ácido salicílico (que ainda possui atividade farmacológica) e depois é conjugado ao ácido glicurônico ou a glicina, gerando, portanto, dois metabólitos diferentes, que já não apresentam atividade e são mais hidrossolúveis, sendo facilmente excretados pelos rins. Excreção As reações de oxidação/redução e de conjugação/hidrólise aumentam a hidrofilicidade de um fármaco hidrofóbico e seus metabólitos, permitindo que esses fármacos sejam excretados através de uma via comum final com fármacos que são intrinsecamente hidrofílicos. Os fármacos e seus metabólitos são, em sua maioria, eliminados do corpo através de excreção renal e biliar. A excreção renal constitui o mecanismo mais comum de excreção de fármacos e baseia-se na natureza hidrofílica de um fármaco ou seu metabólito. Apenas um número relativamente pequeno de fármacos é excretado primariamente na bile. Muitos fármacos de administração oral sofrem absorção incompleta pelo trato gastrintestinal superior, e o fármaco residual é então eliminado por excreção fecal. De outro modo, os fármacos podem ser excretados em quantidades mínimas através das vias respiratória e dérmica. Excreção Renal: O fluxo sanguíneo renal representa cerca de 25% do fluxo sanguíneo sistêmico total, assegurando uma contínua exposição de qualquer fármaco presente no sangue aos rins. A taxa de eliminação dos fármacos através dos rins depende do equilíbrio das taxas de filtração, secreção e reabsorção de um fármaco. Excreção Biliar: A reabsorção de fármacos também desempenha um importante papel na excreção biliar. Alguns fármacos são secretados pelo fígado na bile por intermédio de membros da família de transportadores do conjunto de ligação do ATP (ABC, ATP binding cassette), que inclui sete famílias de proteínas, como a família de resistência a múltiplos fármacos (MDR, multidrug resistance). 27 Como o ducto biliar desemboca no trato gastrintestinal no duodeno, esses fármacos devem passar por toda a extensão do intestino delgado e do intestino grosso antes de serem eliminados. Em muitos casos, esses fármacos sofrem circulação êntero-hepática, em que são reabsorvidos no intestino delgado e subsequentemente retidos na circulação porta e, a seguir, na circulação sistêmica. Certos fármacos, como os hormônios esteróides, a digoxina e alguns agentes quimioterápicos para o câncer, são excretados, em grande parte, na bile. 4 FARMACODINÂMICA Fonte: tuasaude.com O termo farmacodinâmica é usado para descrever os efeitos de um fármaco no corpo. A integração das ações moleculares em um efeito exercido sobre o organismo como um todo. É importante descrever os efeitos de um fármaco em termos quantitativos para estabelecer as faixas de doses apropriadas para os pacientes, bem como para comparar a potência, a eficácia e a segurança de um fármaco com outro (GOLAN, 2014). No estudo dos fármacos, a farmacodinâmica investiga: • Locais de ação; • Mecanismos de ação; • Relação entre dose da droga e magnitude dos efeitos; 28 • Efeitos das drogas; • Variação das respostas às drogas. A farmacocinética e a farmacodinâmica proporcionam uma base científica segura para a seleção e uso de fármacos no combate de mecanismos fisiopatológicos de determinadas doenças. 4.1 Ligação fármaco–receptor O estudo da farmacodinâmica baseia-se no conceito da ligação fármaco– receptor. Quando um fármaco ou um ligante endógeno (por exemplo, um hormônio ou um neurotransmissor) liga-se a seu receptor, pode ocorrer uma resposta como consequência dessa interação de ligação. Um fármaco é uma substância química que, quando aplicada a um sistema fisiológico, afeta seu funcionamento de modo específico. Com poucas exceções, os fármacos agem sobre as proteínas-alvo: • receptores • enzimas • carregadores • canais iônicos Rang (2016), explica sobre os receptores: O conceito de receptores é centralpara a farmacologia, e esse termo é empregado com mais frequência para descrever as moléculas-alvo por meio das quais os mediadores fisiológicos solúveis – hormônios, neurotransmissores, mediadores inflamatórios etc. – produzem seus efeitos. O termo receptor é empregado de diferentes modos. Em farmacologia, descreve as moléculas proteicas cuja função é reconhecer os sinais químicos endógenos e responder a eles. Outras macromoléculas com que os fármacos interagem para produzir seus efeitos são conhecidas como alvos farmacológicos. Quando já existir um número suficiente de receptores ligados (ou “ocupados”) sobre uma célula ou no seu interior, o efeito cumulativo dessa “ocupação” dos receptores pode tornar-se aparente nessa célula. 29 Em algum momento, todos os receptores podem estar ocupados, e pode- se observar então uma resposta máxima. Quando a resposta é desencadeada em muitas células, o efeito pode ser observado em nível do órgão ou até mesmo no paciente. Fonte: slideplayer.com.br 4.2 Locais de ação dos fármacos A droga ou fármaco, para exercer suas ações e produzir seus efeitos, precisa atingir seu local ou alvo específico. Paul Ehrlich, o criador da quimioterapia, no início do século passado, defendia a hipótese de que a ação da droga deveria ser interpretada em termos da interação química entre a droga e os tecidos (SILVA, 2010). Os efeitos farmacológicos seriam produzidos pela ligação das moléculas das drogas a determinados componentes das células e tecidos. Esses locais de ligação das drogas são principalmente de natureza proteica e representados especialmente por enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos e receptores. O DNA e a matriz óssea podem também ser locais de ação de alguns fármacos. 30 Fonte: farmaceuticosnaweb.blogspot.com Existem alguns alvos ainda desconhecidos. Para produzir seus efeitos, a droga deve apresentar elevado grau de especificidade de ligação com seu local de ação. Nenhuma droga, entretanto, é completamente específica nas suas ações. Na maioria dos casos, a droga pode afetar outros alvos celulares e teciduais, além do alvo principal, e provocar efeitos colaterais. 4.3 Relações de dose–resposta A farmacodinâmica de um fármaco pode ser quantificada pela relação entre a dose (concentração) do fármaco e a resposta do organismo (do paciente) a este fármaco. Intuitivamente, o esperado é que a relação de dose–resposta esteja estreitamente relacionada com a relação de ligação fármaco–receptor, e verifica –se que isso realmente ocorre para muitas combinações de fármaco– receptor. Por conseguinte, nesse estágio de nossa discussão, convém partir do princípio de que a resposta a um fármaco é proporcional à concentração de receptores que estão ligados (ocupados) pelo fármaco. Existem dois tipos principais de relações dose–resposta — graduada e quantal. A diferença entre os dois métodos é que as relações de dose–resposta graduadas descrevem o efeito de várias doses de um fármaco sobre o indivíduo, 31 enquanto as relações quantais mostram o efeito de várias doses de um fármaco sobre uma população de indivíduos. RELAÇÕES DE DOSE – RESPOSTA GRADUADAS RELAÇÕES DE DOSE – RESPOSTA QUANTAIS • A potência de um fármaco refere-se à concentração em que o fármaco produz 50% de sua resposta máxima. • A eficácia refere-se à resposta máxima produzida pelo fármaco. • A eficácia pode ser considerada como o estado em que a sinalização mediada pelo receptor torna-se máxima, de modo que qualquer quantidade adicional do fármaco não irá produzir nenhuma resposta adicional. • Esse estado é habitualmente alcançado quando todos os receptores estão ocupados pelo fármaco. • Entretanto, alguns fármacos são capazes de produzir uma resposta máxima quando menos de 100% de seus receptores estão ocupados; os receptores remanescentes podem ser denominados receptores de reserva. • A relação de dose–resposta quantal representa graficamente a fração da população que responde a determinada dose de um fármaco como função da dose deste fármaco. • As relações de dose–resposta quantais descrevem as concentrações de um fármaco que produzem determinado efeito numa população. • Devido a diferenças nas respostas biológicas entre indivíduos, os efeitos de um fármaco são observados ao longo de uma faixa de doses. • As respostas são definidas em termos de presentes ou ausentes (isto é, quantais, e não graduadas). • Parâmetros finais, como “sono/sem sono” ou “estar vivo dentro de 12 meses/não estar vivo dentro de 12 meses” são exemplos de respostas quantais; em contrapartida, as relações de dose– resposta graduadas são geradas utilizando respostas de grandeza escalar, como mudança na pressão arterial ou na frequência cardíaca. • O objetivo é generalizar um resultado para uma população, mais do que examinar o efeito graduado de diferentes doses do fármaco sobre um indivíduo. 32 • Os tipos de respostas que podem ser examinados com a relação de dose– resposta quantal incluem: ➢ a efetividade (efeito terapêutico), ➢ a toxicidade (efeito adverso) ➢ a letalidade (efeito letal). • As doses que produzem essas respostas em 50% de uma população são conhecidas como dose efetiva mediana, dose tóxica mediana e dose letal mediana, respectivamente. Fonte: Adaptado de GOLAN, et al, 2014. 4.4 Interações fármaco–receptor Muitos receptores de fármacos podem ser categorizados dentro de dois estados de conformação, que estão em equilíbrio reversível entre si. Esses dois estados são denominados estado ativo e estado inativo. Muitos fármacos atuam como ligantes desses receptores e afetam a probabilidade de o receptor encontrar- se preferencialmente em uma dessas duas conformações. As propriedades farmacológicas dos fármacos baseiam-se, com frequência, em seus efeitos sobre o estado de seus receptores cognatos. Um fármaco que, através de sua ligação a seu receptor, favorece a conformação ativa deste receptor é denominado agonista; por outro lado, um fármaco que impede a ativação do receptor pelo agonista é designado como antagonista. Alguns fármacos não se enquadram exatamente dentro dessa definição simples de agonista e antagonista; esses fármacos incluem os agonistas parciais e os agonistas inversos. Agonistas: Um agonista é uma molécula que se liga a um receptor e o estabiliza numa determinada conformação (habitualmente na conformação ativa). Quando ligado por um agonista, um receptor típico tem mais tendência a encontrar-se na sua conformação ativa do que na sua conformação inativa. Dependendo do receptor, os agonistas podem ser fármacos ou ligantes endógenos. 33 Fonte: pt.slideshare.net Antagonistas: Um antagonista é uma molécula que inibe a ação de um agonista, mas que não exerce nenhum efeito na ausência do agonista. Os antagonistas podem ser divididos em antagonistas de receptores e antagonistas sem receptores. ANTAGONISTA DE RECEPTOR Liga-se ao sítio ativo (sítio de ligação do agonista) ou a um sítio alostérico de um receptor. A ligação do antagonista ao sítio ativo impede a ligação do agonista ao receptor, enquanto a ligação do antagonista a um sítio alostérico altera a Kd (A Kd é a constante de dissociação em equilíbrio para determinada interação fármaco-receptor um valor mais baixo de Kd indica uma interação fármaco–receptor mais firme de maior afinidade) para a ligação do agonista ou impede a mudança de conformação necessária para a ativação do receptor. Os antagonistas de receptores também podem ser divididos em antagonistas 34 reversíveis e irreversíveis, isto é, antagonistas que se ligam a seus receptores de modo reversível e antagonistas que se ligam irreversivelmente. ANTAGONISTA SEM RECEPTORES Não se ligaao receptor do agonista; entretanto, inibe a capacidade do agonista de iniciar uma resposta. Em nível molecular, essa inibição pode ocorrer através da inibição direta do agonista (por exemplo, utilizando anticorpos), através da inibição de uma molécula localizada distalmente na via de ativação, ou através da ativação de uma via que se opõe à ação do agonista. • Antagonistas químicos: inativam o agonista antes de ele ter a oportunidade de atuar (por exemplo, através de neutralização química); • Antagonistas fisiológicos: produzem um efeito fisiológico oposto àquele induzido pelo agonista. Fonte: adaptado de GOLAN et al, 2014. Antagonistas Competitivos dos Receptores: Um antagonista competitivo liga-se reversivelmente ao sítio de um receptor. Ao contrário do agonista, que também se liga ao sítio ativo do receptor, o antagonista competitivo não estabiliza a conformação necessária para a ativação do receptor. Por conseguinte, o antagonista bloqueia a ligação do agonista a seu receptor, enquanto mantém o receptor em sua conformação inativa. Antagonistas Não-Competitivos dos Receptores: Os antagonistas não-competitivos podem ligar-se ao sítio ativo ou a um sítio lotéricos de um receptor. O antagonista não-competitivo que se liga ao sítio ativo de um receptor pode fazê-lo de modo covalente ou com afinidade muito alta; em ambos os casos, a ligação é efetivamente irreversível. Como um antagonista irreversivelmente ligado ao sítio ativo não pode ser “superado”, mesmo com altas 35 concentrações do agonista, esse antagonista exibe antagonismo não- competitivo. Um antagonista alostérico não-competitivo atua ao impedir a ativação do receptor, mesmo quando o agonista está ligado ao sítio ativo. O antagonista alostérico exibe antagonismo não-competitivo, independentemente da reversibilidade de sua ligação, visto que esse tipo de antagonista não atua ao competir com o agonista pela sua ligação ao sítio ativo, mas ao impedir a ativação do receptor. Entretanto, a reversibilidade da ligação do antagonista é importante, visto que o efeito de um antagonista irreversível não diminui, mesmo quando o fármaco livre (não-ligado) é eliminado do organismo, enquanto o efeito de um antagonista reversível pode ser “eliminado” com o decorrer do tempo, à medida que se dissocia do receptor. Um receptor ao qual está ligado um antagonista não-competitivo não pode mais responder à ligação de um agonista. Por conseguinte, a resposta máxima (eficácia) do agonista é reduzida. Uma diferença característica entre antagonistas competitivos e não-competitivos reside no fato de que os antagonistas competitivos reduzem a potência do agonista, enquanto os antagonistas não-competitivos diminuem a eficácia do agonista. Essa diferença pode ser explicada com base no fato de que um antagonista competitivo compete continuamente pela sua ligação ao receptor, diminuindo efetivamente a afinidade do receptor pelo seu agonista, sem limitar o número de receptores disponíveis. Em contrapartida, um antagonista não- competitivo remove receptores funcionais do sistema, limitando, assim, o número de receptores disponíveis. 36 Fonte: slideplayer.com.br A aspirina é um exemplo de antagonista não-competitivo. Esse agente acetila irreversivelmente a ciclo-oxigenase, a enzima responsável pela produção de tromboxano A2 nas plaquetas. Na ausência de geração de tromboxano A2, ocorre inibição da agregação plaquetária. Como a inibição é irreversível, e as plaquetas são incapazes de sintetizar novas moléculas de ciclooxigenase, os efeitos de uma dose única de aspirina persistem por 7 a 10 dias (o tempo necessário para a produção de novas plaquetas pela medula óssea), embora o fármaco livre seja depurado muito mais rapidamente do organismo. Fonte: Adaptado GOODMAN, 2012. 37 Antagonistas Sem Receptores: Os antagonistas sem receptores podem ser classificados em antagonistas químicos e antagonistas fisiológicos. • Antagonista químico: inativa o agonista específico ao modificá-lo ou sequestrá-lo, de modo que o agonista não é mais capaz de ligar- se ao receptor e de ativá-lo. A protamina é um exemplo de antagonista químico; essa proteína básica liga-se estequiometricamente à classe de anticoagulantes da heparina, inativando esses agentes. Devido a esse antagonismo químico, a protamina pode ser utilizada para interromper rapidamente os efeitos da heparina. • Antagonista fisiológico: ativa ou bloqueia mais comumente um receptor que medeia uma resposta fisiologicamente oposta àquela do receptor do agonista. Assim, por exemplo, no tratamento do hipertireoidismo, os antagonistas ᵝ-adrenérgicos são utilizados como antagonistas fisiológicos para reverter o efeito de taquicardia do hormônio tireoidiano endógeno. Embora o hormônio tireoidiano não produza seu efeito de taquicardia através de estimulação ᵝ- adrenérgica, o bloqueio da estimulação ᵝ--adrenérgica pode, entretanto, aliviar a taquicardia causada pelo hipertireoidismo. Agonistas parciais: Um agonista parcial é uma molécula que se liga a um receptor em seu sítio ativo, mas que só produz uma resposta parcial, mesmo quando todos os receptores estão ocupados (ligados) pelo agonista. Cada agonista atua através de sua ligação ao mesmo sítio no receptor muscarínico de acetilcolina (ACh). O butil trimetilamônio (TMA) não é apenas mais potente do que os derivados de cadeia mais longa na estimulação da contração muscular, como também mais eficaz do que alguns dos derivados (por exemplo, as formas heptila e octila) na produção de uma maior resposta máxima. Por esse motivo, o butil TMA é um agonista integral no receptor muscarínico de ACh, enquanto o derivado octila é um agonista parcial nesse receptor. Como os agonistas parciais e os agonistas integrais ligam-se ao mesmo sítio no receptor, o agonista parcial pode reduzir a resposta produzida por um agonista integral. Dessa maneira, o agonista parcial pode atuar como antagonista competitivo. Por essa razão, os agonistas parciais são algumas 38 vezes denominados “antagonistas parciais” ou até mesmo “agonistas- antagonistas mistos. Agonistas inversos: Um agonista inverso atua de modo a abolir a atividade intrínseca (constitutiva) do receptor livre (não-ocupado). Os agonistas inversos podem atuar através de sua ligação ao receptor na forma DR (inativa) e de sua estabilização. Os agonistas inversos podem ser considerados fármacos com eficácia negativa, o que os diferencia dos agonistas (eficácia positiva) e dos antagonistas neutros (eficácia zero). 5 DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS NO ORGANISMO Fonte: docsity.com 5.1 Compartimentos líquidos do organismo A água corporal está distribuída em quatro compartimentos principais. A água total do organismo varia de 50 a 70% do peso corporal e, em mulheres, a porcentagem é menor que em homens. O líquido extracelular compreende o plasma (em torno de 4,5% do peso corporal), líquido intersticial (16%) e linfa (1,2%). O líquido intracelular (30 a 40%) é a soma do conteúdo líquido de todas as células do corpo. O líquido transcelular 39 (2,5%) inclui os líquidos cefalorraquidiano, intraocular, peritoneal, pleural e sinovial e as secreções digestivas. O feto também pode ser considerado um tipo especial de compartimento transcelular. Dentro de cada um desses compartimentos aquosos, as moléculas de fármacos estão presentes tanto livres em solução quanto na forma ligada; além disso, os fármacos que são ácidos ou bases fracas existem como uma mistura em equilíbrio das formas com carga e sem carga, e a posição do equilíbrio depende do pH. O padrão do equilíbrio de distribuição entre os diversos compartimentos depende, portanto, da: • Permeabilidade através das barreiras teciduais; • Ligação dentro dos compartimentos; • Partição pelo pH; • Partição óleo: água. Parapassar do compartimento extracelular para os compartimentos transcelulares, o fármaco precisa atravessar uma barreira celular, e a barreira hematoencefálica é um exemplo particularmente importante. A barreira hematoencefálica: O conceito de barreira hematoencefálica foi introduzido por Paul Ehrlich para explicar sua observação de que um corante administrado por via intravenosa tingia a maioria dos tecidos, mas não o cérebro. A barreira consiste em uma camada contínua de células endoteliais unidas por junções de oclusão e cercadas por pericitos. Consequentemente, o cérebro é inacessível para a maioria dos fármacos, incluindo muitos antineoplásicos e alguns antibióticos como os aminoglicosídeos, cuja lipossolubilidade é insuficiente para possibilitar sua passagem pela barreira hematoencefálica. Entretanto, a inflamação pode romper a integridade dessa barreira, possibilitando a entrada no cérebro de substâncias que não costumam atravessá-la; consequentemente, a penicilina pode ser dada pela via intravenosa (em vez da via intratecal) para o tratamento da meningite bacteriana (que é acompanhada de intensa inflamação). Segundo Rang, (2016): (...) em algumas partes do SNC, incluindo a zona quimiorreceptora do gatilho, a barreira é permeável. Isso permite que a domperidona, um antiemético antagonista do receptor de dopamina que não atravessa a 40 barreira hematoencefálica, mas que tem acesso à zona quimiorreceptora do gatilho, seja usada para evitar a náusea causada por agonistas dopaminérgicos, como a apomorfina, usados para o tratamento dos estágios avançados da doença de Parkinson. Isso é conseguido sem perda de efetividade, pois os receptores de dopamina nos gânglios da base só são acessíveis a fármacos que tenham atravessado a barreira hematoencefálica. 5.2 Volume de distribuição O volume de distribuição aparente Vd é definido como o volume necessário para conter a quantidade total do fármaco (Q) no organismo, na mesma concentração presente no plasma (Cp). É importante evitar a identificação, de modo muito rígido, de uma determinada faixa de Vd com um determinado compartimento anatômico. Os fármacos podem atuar em concentrações muito baixas no compartimento específico que dá acesso aos seus receptores. Por exemplo, a insulina tem um Vd semelhante ao volume da água plasmática, mas exerce seu efeito no músculo, tecido adiposo e fígado por meio de receptores que são expostos ao líquido intersticial, e não ao plasma. Fármacos em grande parte confinados ao compartimento plasmático O volume de plasma é de aproximadamente 0,05 l/kg de peso corporal. Alguns fármacos, como a heparina, ficam confinados ao plasma porque a molécula é muito grande para atravessar a parede dos capilares com facilidade. Mais frequentemente, a retenção de um fármaco no plasma após uma dose única reflete uma forte ligação às proteínas plasmáticas. No entanto, é a fração livre do fármaco no líquido intersticial que tem efeitos farmacológicos. Após doses repetidas, ocorre equilíbrio e o Vd medido aumenta. Fármacos distribuídos no compartimento extracelular O volume extracelular total é de aproximadamente 0,2 l/kg, e esse é o Vd aproximado para muitos compostos polares, tais como o vecurônio, a gentamicina e a carbenicilina. 41 Esses fármacos não conseguem entrar com facilidade nas células por sua baixa lipossolubilidade, não atravessando livremente a barreira hematoencefálica nem a placenta. Muitos biofármacos macromoleculares, especialmente anticorpos monoclonais, distribuem-se no espaço extracelular e alcançam os receptores de superfície das células, mas não entram nas células. Os biofármacos com base em ácidos nucleicos, que atuam no DNA e RNA intracelulares, são frequentemente formulados em sistemas de liberação especiais que facilitam o acesso ao interior da célula, normalmente em pequenas quantidades que, ainda assim, são suficientes para exercer seus efeitos na síntese proteica. Distribuição na água do organismo A água total do organismo representa em torno de 0,55 l/kg. Esse valor aproxima-se da distribuição de muitos fármacos que atravessam as membranas celulares facilmente, como a fenitoína e o etanol. A ligação dos fármacos fora do compartimento plasmático, ou sua partição na gordura, aumenta o Vd acima do conteúdo total de água corporal. Consequentemente, também existem muitos fármacos com Vd maior que o volume total da água corporal, como a morfina, antidepressivos tricíclicos e haloperidol. Tais fármacos não são removidos do organismo com eficiência pela hemodiálise, que é, pois, inútil no tratamento de superdosagens com esses agentes. 42 6 FARMACOTERAPIA NAS PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES Fonte: viverbemsj.med.br O coração humano é um órgão tanto mecânico quanto elétrico. Para perfundir o corpo adequadamente com sangue, os componentes mecânicos e elétricos do coração precisam atuar juntos em harmonia. O componente mecânico bombeia o sangue, enquanto o componente elétrico controla o ritmo da bomba (ARMSTRONG, 2012). Quando o componente mecânico falha, apesar de um ritmo normal, pode ocorrer insuficiência cardíaca. Quando o componente elétrico passa a funcionar de modo inapropriado (arritmia), os miócitos cardíacos não conseguem se contrair de modo sincrônico e ocorre comprometimento do bombeamento efetivo. A ocorrência de alterações no potencial de membranas das células cardíacas afeta diretamente o ritmo cardíaco, e os agentes antiarrítmicos atuam, em sua maioria, ao modular a atividade dos canais iônicos na membrana plasmática. 6.1 Hipertensão A Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) é uma situação clínica de natureza multifatorial caracterizada por níveis de pressão arterial (PA) elevados. A HAS multiplica o risco de danos cardiovasculares, contribuindo para aumentar a morbimortalidade e os custos sociais com invalidez e absenteísmo ao trabalho. O controle adequado dessa situação reduz significativamente os riscos individuais e os custos sociais. (PELIZZARO, 2003 apud SBC, 2003). 43 A hipertensão arterial tem um componente familiar, cerca da metade dos pacientes hipertensos apresentam um traço familiar para hipertensão ou mortalidade cardiovascular prematura em seus parentes de primeiro grau. Um dos principais obstáculos no tratamento da hipertensão consiste na natureza em grande parte assintomática da doença, mesmo com elevação pronunciada da pressão arterial sistêmica (GOLAN, 2014). Os principais grupos de medicamentos anti-hipertensivos são: • Bloqueadores adrenérgicos: são drogas que intervêm na transmissão simpática. Exemplos: atenolol, doxazosina, propranolol; • Bloqueadores dos canais de cálcio: atuam ao bloquear a entrada de cálcio em resposta à despolarização; dilatam os vasos de resistência de capacitância. Exemplos: nimodipina, verapamil, nifedipina, diltiazem, anlodipina; • Diuréticos: drogas que aumentam a excreção de sódio e água do corpo, através de uma ação sobre os rins. Seu efeito primário consiste em diminuir a reabsorção de sódio e de cloreto do filtrado, sendo o aumento da perda de água secundário à excreção aumentada de sal. Exemplos: furosemida, espironolactona, hidroclorotiazida; • Drogas que intervêm no sistema renina-angiotensina: a enzima Angiotensina II contribui para disfunção endotelial, alteração na hemodinâmica renal e hipertrofia vascular e cardíaca. Os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) impedem a conversão de angiotensina I em angiotensina II, que é um vasoconstritor potente, atenuando assim seus efeitos. Os inibidores da enzima conversora podem ser usados em qualquer etapa do esquema terapêutico, incluindo a primeira como monoterapia. O resultado clínico do sistema de inibição renina- angiotensina inclui decréscimo no infarto do miocárdio, angina, derrame cerebrale doença ou mortalidade associada à insuficiência cardíaca. Exemplos: enalapril, lisinopril, captopril. Há, 44 também, antagonista dos receptores de angiotensina II, por exemplo: losartan. Cardiopatia isquêmica Os depósitos ateromatosos são universais nas artérias coronárias dos adultos que vivem em países desenvolvidos. São assintomáticos na maior parte da história natural da doença, mas podem progredir insidiosamente, culminando em infarto agudo do miocárdio e suas complicações, incluindo arritmia e insuficiência cardíaca. Consequências importantes da aterosclerose coronariana incluem: • Angina (precordialgia causada por isquemia cardíaca); • Infarto do miocárdio. Angina Ocorre angina quando a oferta de oxigênio ao miocárdio é insuficiente para suas necessidades. A dor tem distribuição característica no peito, membro superior e pescoço, e é ocasionada por esforço físico, frio ou agitação. Clinicamente são reconhecidos três tipos de angina: estável, instável e variante. Infarto do miocárdio Ocorre infarto do miocárdio quando uma artéria coronária é bloqueada por trombo. O evento pode ser fatal e é causa comum de morte, geralmente em decorrência de insuficiência mecânica Um intuito terapêutico importante é a prevenção de dano isquêmico irreversível após um episódio de trombose coronariana. O essencial é abrir artéria obstruída, e é importante que isso seja prontamente realizado, independente da maneira de fazê-lo. Caso logisticamente possível, a angioplastia (realizada utilizando um cateter com um balão inflável próximo da extremidade, com um antagonista da glicoproteína IIb/IIIa– para evitar a reobstrução) é mais eficaz do que os fármacos trombolíticos. Os principais medicamentos incluem fármacos que melhoram a função cardíaca através da manutenção da oxigenação e redução do trabalho 45 cardíaco, assim como os utilizados para o tratamento da dor e prevenção de trombose posterior. São utilizados em combinação, e compreendem: • Combinações de fármacos trombolíticos, antiplaquetários (aspirina e clopidogrel) e antitrombóticos (uma preparação de heparina) para abrir a artéria bloqueada e impedir a reoclusão; • Oxigênio se há hipóxia arterial; • Opioides (administrados juntamente com um antieméticos) para prevenir a dor e reduzir a atividade simpática excessiva; • Nitrato orgânico; • β-bloqueadores; • Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs) ou bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina. Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos reduzem o trabalho cardíaco e, assim, as necessidades metabólicas do coração, e são usados assim que o paciente está estável. Os ECAs também reduzem o trabalho cardíaco e melhoram a sobrevida ao abrirem a artéria coronária (com angioplastia ou fármaco trombolítico) e tratamento antiplaquetário. 6.2 Fármacos que afetam a função cardíaca Os fármacos com ação importante sobre o coração podem ser divididos em três grupos. Fármacos que afetam diretamente as células do miocárdio. Estes incluem: • Neurotransmissores autônomos e fármacos relacionados; • Antiarrítmicos; • Glicosídeos cardíacos e outros fármacos inotrópicos; • Fármacos e hormônios variados; (p. ex., doxorrubicina, tiroxina; glucagon). Fármacos que afetam indiretamente a função cardíaca: Estes têm ações em outras partes do sistema vascular. Alguns antianginosos (p. ex., nitratos) caem nesta categoria, assim como muitos fármacos 46 usados no tratamento da insuficiência cardíaca (p. ex. diuréticos e IECAs). Antagonistas do cálcio: Estes afetam a função cardíaca por ação direta sobre as células do miocárdio e, também, indiretamente, por relaxamento da musculatura lisa vascular. Fonte: Adaptado de PELIZZARO, 2003. 6.3 Fármacos antiarrítmicos O tratamento de emergência de arritmias graves geralmente se faz por meios físicos (p. ex., marca-passo ou cardioversão elétrica por aplicação de um choque de corrente direta ao tórax ou por meio de um aparelho implantado), e não por fármacos (PELIZZARO, 2003). Antiarrítmicos não classificados no sistema de Vaughan Williams: Fármaco Uso Atropina • Bradicardia sinusal Epinefrina (adrenalina) • Parada cardíaca Isoprenalina • Bloqueio cardíaco Digoxina • Fibrilação atrial rápida Adenosina • Taquicardia supraventricular Cloreto de cálcio • Taquicardia ventricular por hipercalemia Cloreto de magnésio • Fibrilação ventricular, toxicidade pela digoxina Fonte: PELIZZARO, 2003 Resumo dos antiarrítmicos (Classificação de Vaughan Williams): • Classe I: fármacos que bloqueiam canais de sódio sensíveis a voltagem. São subdivididos em: Ia, Ib e Ic. • Classe II: antagonistas dos receptores β-adrenérgicos. 47 • Classe III: fármacos que prolongam, substancialmente, o potencial de ação cardíaco. • Classe IV: antagonistas do cálcio. Classe Exemplo(s) Mecanismo Ia Disopiramida Bloqueio de canais de sódio (dissociação intermediária) Ib Lidocaína Bloqueio de canais de sódio (dissociação rápida) Ic Flecainida Bloqueio dos canais de sódio (dissociação lenta) II Propranolol Antagonismo dos receptores β- adrenérgicos III Amiodarona, sotalo Bloqueio de canais de potássio IV Verapamil Bloqueio de canais de cálcio Fonte: PELIZZARO, 2003 Mecanismos de ação Fármacos da classe I: Os fármacos da classe I bloqueiam os canais de sódio, assim como o fazem os anestésicos locais, ligando-se a pontos na subunidade α. Como isto inibe a propagação do potencial de ação em muitas células excitáveis, é denominado atividade “estabilizadora de membrana, termo que é melhor evitar agora que o mecanismo iônico já foi compreendido. O efeito característico sobre o potencial de ação é reduzir a velocidade máxima de despolarização durante a fase 0. A razão para a subdivisão destes fármacos em classes Ia, Ib e Ic é que os mais antigos, quinidina e procainamida (classe Ia), têm efeitos diferentes de muitos dos fármacos desenvolvidos mais recentemente, embora todos compartilhem o mesmo mecanismo básico de ação. Os fármacos da classe Ib, por exemplo a lidocaína, associam-se e desassociam-se rapidamente no decurso de tempo do batimento cardíaco normal. O fármaco liga-se a canais abertos durante a fase 0 do potencial de ação 48 (afetando muito pouco a velocidade de elevação, mas deixando muitos dos canais bloqueados no momento em que o potencial de ação chega ao pico). Ocorre dissociação no momento do potencial de ação seguinte, desde que o ritmo cardíaco seja normal. Um batimento prematuro, contudo, será abortado porque os canais ainda estão bloqueados. Além disso, os fármacos da classe Ib se ligam, seletivamente, aos canais inativados, e, deste modo, bloqueiam, preferencialmente, quando as células estão despolarizadas, por exemplo, na isquemia. Os fármacos da classe Ic, como a flecainida e a encainida, associam-se e dissociam-se muito mais lentamente, chegando assim a um nível de equilíbrio que não varia de forma apreciável durante o ciclo cardíaco. A condução é acentuadamente inibida através do sistema His-Purkinje. A classe Ia, que é o grupo mais antigo (p. ex., quinidina, procainamida, disopiramida), encontra-se a meio caminho em suas propriedades entre Ib e Ic, mas, além disso, prolonga a repolarização, se bem que menos acentuadamente que os fármacos da classe III. Fármacos da classe II: Os fármacos da classe II compreendem os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos. A epinefrina pode causar arritmias por seus efeitos sobre o potencial de marca-passo e sobre a corrente lenta de entrada de Ca2+. As arritmias ventriculares após infarto do miocárdio são decorrentes, em parte, do aumento da atividade simpática, fornecendo uma fundamentação para usar β-bloqueadores nessa situação. A condução AV depende, criticamente, da atividade simpática; os β-bloqueadores