DNA Mitocondrial e Doenças

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leitura
Parte i 
unidade B
Capítulo 6 Citoplasma e organelas citoplasmáticas
o DNa mitoCoNDriaL
Estudos mostram a relação entre 
genes das mitocôndrias e o processo 
de envelhecimento e doenças
[...] Os cientistas sabem, desde 1963, que as mitocôndrias têm seus próprios 
genes, mas, até 1988, a ocorrência de defeitos nesses genes não havia sido as-
sociada a doenças humanas. Naquele ano, meu laboratório na Universidade 
Emory relacionou a origem de uma forma de cegueira juvenil (neuropatia 
óptica hereditária de Leber), presente em diversas famílias, à mutação heredi-
tária de um gene mitocondrial. Na mesma época, Ian J. Holt, Anita E. Harding 
e John A. Morgan-Hughes, do Instituto de Neurologia de Londres, associaram 
a deleção (perda) de um pedaço da molécula de DNA mitocondrial a doenças 
musculares progressivas. 
Hoje sabemos que defeitos no DNA mitocondrial causam ou contribuem 
para o aparecimento de diversas doenças, algumas delas potencialmente ca-
tastróficas. Muitos casos de diabetes e de problemas cardíacos são causados 
por mutações do DNA mitocondrial ou estão relacionados a elas. Além disso, 
aumentam os indícios de que danos a genes das mitocôndrias desempenham 
papel relevante no processo de envelhecimento e nas doenças degenerativas 
crônicas comuns em idosos, como o mal de Alzheimer e diversos distúrbios 
motores. [...] 
Apesar de a maior parte dos biólogos ter, até recentemente, 
dado pouca atenção ao DNA mitocondrial, já se podia prever 
que mutações no material genético das mitocôndrias teriam 
consequências sérias e que podiam originar doenças. As mi-
tocôndrias fornecem 90% da energia de que as células — e, 
portanto, os tecidos, os órgãos e o corpo como um todo — ne-
cessitam para funcionar. [...] Seria lógico pensar que qualquer 
comprometimento severo da produção de ATP pelas mitocôn-
drias danificaria ou mesmo mataria as células, provocando, 
assim, a disfunção dos tecidos e todos os sintomas consequentes. [...] Hoje está 
claro que os tecidos e os órgãos mais afetados por deficiências na produção 
de energia celular são o sistema nervoso central, seguido, em ordem decres-
cente de sensibilidade, pelo coração e músculos esqueléticos, rins e tecidos 
produtores de hormônios. [...] 
A partir de 1988, os cientistas passaram a observar diversas característi-
cas marcantes das síndromes originadas por defeitos no DNA mitocondrial. 
Por exemplo, elas são frequentemente hereditárias, mas não da mesma 
maneira que as doenças causadas por mutações nos genes do núcleo celular. 
E seus sintomas são mais imprevisíveis que os de mutações genéticas nu-
cleares. [...] Os genes contidos nos 16.569 pares de nucleotídios que consti-
tuem cada molécula circular de DNA mitocondrial humano são herdados 
O DNA mitocondrial 
humano, herdado 
exclusivamente da mãe, 
contém 16.569 pares 
de nucleotídios
As mitocôndrias 
fornecem 90% da 
energia que as células 
necessitam para 
funcionar
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exclusivamente da mãe nas mitocôndrias contidas no óvulo; o espermatozoi-
de não tem nenhuma contribuição nesse sentido. Além disso, o óvulo e todas 
as outras células do corpo contêm centenas de mitocôndrias e cada uma delas 
possui diversas moléculas de DNA mitocondrial. Apesar de a quantidade de 
mitocôndrias e de DNA mitocondrial praticamente dobrar antes da divisão e 
de essa quantidade ser equitativamente distribuída para a descendência, não 
há um mecanismo que regule qual mitocôndria as células-filhas receberão. 
Consequentemente, se um zigoto carrega mutações em algumas de suas 
moléculas de DNA (condição conhecida por heteroplasmia), uma das células 
pode receber uma proporção maior de DNA mutante, enquanto outra pode 
receber uma porcentagem maior de DNA normal. As leis da probabilidade 
nos dizem que, com a continuidade das divisões celulares, a tendência é que 
as células originadas se tornem cada vez mais homogêneas (homoplasmia) 
em seu conteúdo de mitocôndrias, passando a possuir predominantemente 
um dos tipos de DNA mitocondrial: o normal ou o mutante. 
Uma criança originada de um zigoto com heteroplasmia terá, assim, alguns 
tecidos cujas mitocôndrias têm DNA normal e outros em que predominam 
mitocôndrias com DNA mutante. Além disso, os óvulos produzidos por uma 
mulher com heteroplasmia podem diferir na porcentagem de DNA mito-
condrial mutante; os filhos, portanto, podem diferir quanto à quantidade e 
à distribuição das moléculas mutantes em seus tecidos e quanto à severidade 
de sintomas que apresentarão. 
A tabela a seguir lista algumas doenças causadas por mutações no DNA 
mitocondrial. Algumas delas também podem ser decorrentes de mutações 
em genes nucleares ou de outros processos que interferem na função mito-
condrial. 
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Capítulo 6 Citoplasma e organelas citoplasmáticas
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DOENÇA SINTOMAS
Mal de Alzheimer Perda progressiva da capacidade cognitiva.
Oftalmoplegia crônica progressiva 
externa (CPEO)
Paralisia dos músculos que movimentam o globo ocular e miopatia 
mitocondrial.
Diabetes melito Níveis altos de glicose no sangue, o que causa diversas complicações.
Distonia
Movimentos anormais devido à rigidez muscular, frequentemente 
acompanhados de degeneração do gânglio basal do encéfalo.
Síndrome de Kearns-Sayre
CPEO combinada com deterioração da retina, doenças cardíacas, perda 
da audição, diabetes e falhas renais.
Síndrome de Leigh
Perda progressiva das habilidades motoras e verbais; e degeneração do 
gânglio basal do encéfalo. É potencialmente letal na infância.
Neuropatia óptica hereditária 
de Leber
Cegueira permanente ou temporária decorrente de lesões no nervo 
óptico.
Encefalomiopatia mitocondrial, 
acidose lática e episódios de 
derrame (MELAS)
Disfunção do tecido cerebral (frequentemente causando derrames, 
paralisias transitórias localizadas e demência) combinada a miopatias 
mitocondriais (ver a seguir) e acidez tóxica do sangue.
Epilepsia miocrônica e fibras 
vermelhas rotas (MERRF)
Ataques combinados a miopatias mitocondriais (ver a seguir); pode 
envolver perda da audição e demência.
Miopatia mitocondrial
Deterioração muscular, manifestada por fraqueza e intolerância a 
exercícios; os músculos frequentemente apresentam fibras vermelhas 
contendo mitocôndrias anormais.
Fraqueza muscular neurogênica, 
ataxia e retinite pigmentosa (NARP)
Perda da coordenação e do tônus muscular, acompanhada por 
deterioração em áreas do encéfalo e da retina.
Síndrome de Pearson
Disfunção da medula óssea na infância (levando à perda de células 
sanguíneas) e falhas na atividade do pâncreas; os sobreviventes 
frequentemente desenvolvem a síndrome de Kearns-Sayre.
Parte i 
unidade B
Capítulo 6 Citoplasma e organelas citoplasmáticas
Fonte: Douglas C. Wallace. Scientific American, 277 (2) 22-29, 1997. (Tradução e adaptação nossa)