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Ao fazê-lo, os ribossomos heterogêneos poderiam ser atores reguladores chave na diferenciação e no 
desenvolvimento. Aqui, examinamos as evidências atuais da existência de diferentes tipos de ribo-alguns e 
como eles podem surgir. Em particular, examinaremos de perto os mecanismos através dos quais estes 
ribossomos podem mediar a tradução seletiva do mRNA.
Introdução O estudo do 
controle translacional tem tradicionalmente ficado em segundo plano em relação ao controle transcricional. Nos 
últimos anos, à medida que se torna claro que os níveis de mRNA não podem explicar completamente a abundância 
de proteínas nas células [1], a regulação pós-transcricional tem gradualmente ganhado destaque. O controle da 
síntese protéica é um componente integral da regulação pós-transcricional. No entanto, mesmo quando o campo do 
controle da tradução se destaca, os atores reguladores envolvidos são entendidos como os fatores proteicos 
auxiliares (trans) e as sequências/estruturas de mRNA (cis) que atuam em conjunto para recrutar o ribossomo para 
iniciar a produção de proteínas. síntese. Geralmente não se pensa que o ribossomo em si exerça qualquer 
regulação; em vez disso, o seu recrutamento é tratado como o ponto final da regulamentação.
Também resumimos técnicas/abordagens desenvolvidas recentemente que ajudarão na nossa compreensão 
das funções de tais ribossomos especializados.
O controle da tradução é cada vez mais reconhecido como um fator importante na determinação dos níveis de 
proteína na célula. O ribossomo – a máquina celular que medeia a síntese de proteínas – é normalmente visto 
como um ator chave, mas invariável, nesse processo. Isto ocorre porque se pensa que o controle da tradução 
é mediado por outros fatores auxiliares, enquanto o recrutamento do ribossomo é visto como o ponto final da 
regulação. No entanto, desenvolvimentos recentes deixaram claro que tipos heterogéneos de ribossomas 
podem existir em diferentes tecidos e, mais importante, que estes ribossomas podem traduzir preferencialmente 
diferentes subconjuntos de ARNm.
Sugestões desse fenômeno foram relatadas ao longo dos anos. O fungo viscoso Dictyostelium discoi-deum 
muda completamente seu conjunto de ribossomos à medida que transita entre diferentes fases de seu ciclo de vida, 
através de diferentes RPs e modificações de RP [4,5]. Mudanças em menor escala – alterações em componentes 
individuais do ribossomo – também foram relatadas em várias espécies. Em Drosófila,
O ribossomo como uma entidade onipresente e homogênea — ou não. Isso talvez seja um reflexo da maneira 
como 
geralmente pensamos sobre os ribossomos. O ribossomo é normalmente considerado onipresente e invariante. 
Seus componentes RNAs ribossômicos (rRNAs) e proteínas ribossômicas (RPs) são extremamente altamente 
conservados - os rRNAs são tão altamente conservados que a sequência 18S rRNA é geralmente a base para a 
construção de árvores filogenéticas [2]; Sabe-se que os RPs são altamente expressos e de evolução lenta [3]. Essa 
visão estática do ribossomo se ajusta ao seu papel como peça integrante da maquinaria de síntese protéica. No 
entanto, ignora o facto de o próprio ribossoma ainda ser composto por muitos componentes, cuja alteração de 
qualquer um deles geraria uma variedade diferente de ribossomas. Se esta variedade puder ser tolerada pela célula, 
ela poderá ser aproveitada para exercer efeitos reguladores.Recebido: 29 de dezembro de 2017
Revisado: 21 de maio de 2018
Aceito: 24 de maio de 2018
Versão do Record publicada:
Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Nacional de Cingapura,
Correspondência: Huili Guo (hguo@imcb.a-star.edu.sg)
Cingapura
Instituto de Biologia Molecular e Celular, Agência de Ciência, Tecnologia e Pesquisa, Singapura;
9 de julho de 2018
© 2018 O(s) Autor(es). Publicado pela Portland Press Limited em nome da Sociedade Bioquímica
Ribossomos especializados e o controle da 
tradução
Huili Guo1,2
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Artigo de revisão
Transações da Sociedade Bioquímica 
(2018) https://doi.org/10.1042/BST20160426
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impacto
Tipos de heterogeneidade ribossômica e sua funcionalidade
Heterogeneidade de tipos de RNAs ribossômicos
*Segmentos de expansão são regiões de RNA ribossômico que aumentaram muito em comprimento evolutivamente, de procariontes a eucariotos.
subtipo 18S rRNA materno, mas não no subtipo somático [22]. Se este modelo for eventualmente apoiado por dados funcionais, 
seria um caso clássico do modelo regulatório apresentado pela hipótese do filtro de ribossomo [12].
fenótipos específicos? Mesmo se assumirmos que certos tecidos com taxas metabólicas mais elevadas requerem mais proteínas
raridade. Nesta revisão, examinamos as evidências atuais da existência de ribossomos especializados, com foco em
anormalidades físicas, embora anomalias congênitas estejam presentes em apenas ÿ30–50% de todos os pacientes com DBA
ribossomo, a estabilidade das proteínas ribossômicas e suas potenciais funções extra-ribossômicas, mas também porque
embriões de peixe-zebra expressam subtipos distintos (materno versus somático) de rRNA 5,8S, 18S e 28S durante
estudos que investigam as funções dos diferentes subtipos de rRNA produziram até agora resultados inconsistentes [19–21].
Anemia de Blackfan – tem sido associada a 11 RPs, cujas mutações explicam 60–70% dos casos de DBA [10].
as consequências explicariam a especificidade do tecido nos defeitos.
busca compreender as funções dos ribossomos especializados.
Além disso, discuto novos conceitos que poderiam ser mecanismos potenciais pelos quais ribossomos especializados podem
O caso mais conhecido de heterogeneidade de rRNA (Figura 2) vem do parasita da malária Plasmodium,
requisitos de energia. Parece, portanto, que nem todos os componentes do ribossomo são criados iguais. A seletividade do
as moscas têm asas anormalmente grandes [7]. Mutantes RP em plantas também exibem fenótipos distintos [8]. E em
Mutantes minúsculos são moscas com mutações heterozigóticas de RPs. Eles geralmente apresentam crescimento mais lento e têm
síntese do que outros, ainda não explicaria por que mutações em componentes individuais do ribossomo podem dar
o ribossomo eucariótico. É importante ter em mente que não procuramos apenas a capacidade de produzir
fornecem muitos caminhos para o surgimento de heterogeneidade nos ribossomos.
casos relatados de ribossomos especializados reais – com seus mecanismos regulatórios elaborados – ainda são um
O ribossomo eucariótico é um gigante de ~3 MDa de rRNAs e RPs (4 rRNAs e 80 RPs em humanos, [16]).
embriogênese [22]. Curiosamente, análises in silico indicaram que as 50 regiões não traduzidas (UTRs) de transcritos maternos 
podem se ligar preferencialmente a certas regiões de segmentos de expansão* que estão presentes no
[11]. Estas observações em diferentes espécies vão contra a visão de um ribossomo invariante: se cada componente do ribossomo 
é igualmente importante, por que mutações em diferentes componentes levariam a diferentesEmbora pacientes com mutações em diferentes PRs possam ter defeitos congênitos comuns, certas manifestações de doenças 
têm uma maior associação com PRs específicos, por exemplo, pacientes com mutações no RPL5 tendem a ter múltiplas
Várias revisões delinearam o campo nos últimos anos [13–15]; no entanto, permanecem controvérsias sobre a existência e 
função de ribossomos especializados. Isto não se deve apenas às nossas noções preconcebidas do
O significado desta heterogeneidade nos ribossomos ainda não está claro. Mais recentemente, foi relatado que
que expressa três formas diferentes de rRNA em diferentes fases de seu ciclo de vida [17,18]. No entanto, o acompanhamento
traduzir preferencialmente mRNAs e resumir técnicas recentemente desenvolvidas que seriam úteis como campo
Em humanos, existe um grupo de doenças chamadas ribossomopatias, nas quais os pacientes apresentam mutações em 
componentes celulares que afetam a biogênese e a função do ribossomo [9]. A mais conhecida das ribossomopatias – Diamond–
O impacto sugere que a especialização funcional deve ter ocorrido, e esta é a base para o conceito de ribossomos especializados, 
também conhecido - em sua encarnação anterior - como hipótese do filtro de ribossomo [12]. Possuindo diferentes sabores de 
ribossomos que são capazes de modular a tradução e exercer diferentes funções funcionais.
desenvolvimento anormal de cerdas [6], mas certos mutantes apresentam defeitos adicionais, por exemplo, mutante RpL38 e RpL5
surgem diferentes fenótipos porque os tecidos afetados nem sempre estão limitados àqueles com maior
ribossomos heterogêneos per se, mas se tal heterogeneidade pode produzir consequências funcionais. Em
A montagem desta máquina complexa requer todas as três RNA polimerases e, portanto, um investimento substancial em energia 
(Figura 1). Os RNAs ribossômicos são modificados e montados com a maioria dos RPs em subunidades ribossômicas no nucléolo 
antes de serem exportados para o citoplasma. Essas inúmeras etapas que abrangem o núcleo e o citoplasma
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A biogênese do ribossomo envolve todas as três polimerases. Pol I transcreve os loci de DNA ribossômico, cujo transcrito de RNA pré-
ribossômico 47S (pré-rRNA) eventualmente é processado em três rRNAs maduros, o 18S, 5.8S e 28S. Pol II transcreve loci que 
codificam proteínas ribossômicas da subunidade grande (RPL) e da subunidade pequena (RPS), bem como os snoRNAs. Os snoRNAs 
estão então envolvidos na clivagem e modificações dos rRNAs. A maioria das modificações de rRNA envolve pseudouridilação (ÿ) e 
metilação 20 -O da ribose (m). As proteínas ribossômicas são sintetizadas no citoplasma e importadas para o nucléolo para montagem, 
incluindo algumas que são necessárias para as etapas iniciais de clivagem. Os rRNAs modificados são então montados com 
proteínas ribossômicas importadas (RPLs e RPSs) na grande subunidade ribossômica precursora (pré-60S: rRNA 28S, 5,8S rRNA, 5S 
rRNA e RPLs) e na pequena subunidade ribossômica precursora (pré-40S: 18S rRNA e RPS). As subunidades pré-60S e pré-40S 
são exportadas para o citoplasma, onde passam por etapas adicionais de maturação e controle de qualidade. Estes incluem a adição da 
estrutura do pedúnculo para a subunidade 60S e a formação da estrutura do bico para a subunidade 40S. Etapas adicionais de controle 
de qualidade também são implementadas neste ponto, antes que as subunidades se tornem competentes para tradução. Embora a 
maioria das proteínas ribossômicas seja montada no nucléolo, uma pequena minoria é adicionada às subunidades no citoplasma e ajuda a 
mediar essas etapas de maturação e controle de qualidade.
Figura 1. Diagrama esquemático simplificado da biogênese do ribossomo eucariótico.
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Heterogeneidade de modificações de RNA ribossômico A heterogeneidade também pode surgir de 
modificações de rRNA, sendo as mais comuns a metilação de 20 -O (da ribose) e a pseudouridilação (isomerização de uridina em 
pseudouridina) (Figura 2). Essas modificações são altamente abundantes e guiadas por pequenos RNAs nucleolares (snoRNAs) 
(Figura 1). A maioria das modificações está concentrada em regiões conservadas, o que implica um papel importante na manutenção 
e/ou função estrutural, como na modulação da tradução [23,24].
Evidências dessa modulação da tradução foram encontradas quando a taxa de metilação do 20 -O em várias posições foi alterada 
em uma linhagem celular agressiva de câncer de mama - os ribossomos resultantes são traduzidos com fidelidade reduzida, levando 
à incorporação incorreta de aminoácidos e à leitura do códon de parada [25]. Embora a tradução global não tenha sido afetada, a 
iniciação através dos locais internos de entrada do ribossomo (IRESes) foi reduzida em quatro vezes (25). Curiosamente, semelhante
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Um desses estudos tem sido a fonte de um foco renovado recentemente na hipótese especializada dos ribossomos. Neste 
estudo específico, Rpl38 foi identificado como a deleção causadora do mutante hemizigótico de camundongo Tail short 
(Ts) [33]. Os embriões mutantes apresentam defeitos no padrão esquelético, nos quais a primeira vértebra lombar é 
transformada em uma vértebra torácica. Em somitos sem RPL38, a tradução global não foi afetada, mas a tradução de um 
subconjunto de mRNAs Hox foi comprometida, levando à transformação homeótica (33). Trabalhos subsequentes 
mostraram que esta tradução seletiva é mediada por um elemento inibitório presente nas 5'UTRs dos mRNAs Hox afetados 
que impedem a tradução normal dependente de cap; em vez disso, esses mRNAs possuem um IRES que recruta 
independentemente ribossomos que transportam RPL38 para iniciar a tradução [34]. Fortes evidências foram fornecidas 
para mostrar que esta regulação foi mediada pela presença de RPL38 no ribossomo. Ter tal evidência é crucial para dar 
suporte à hipótese especializada do ribossomo, porque alguns RPs são conhecidos por terem funções extra-ribossômicas [35].
A tradução viral do IRES também pode ser mediada por ribossomos especializados. Em células de levedura e de 
mamíferos, as subunidades ribossômicas 40S sem RPS25 são incapazes de iniciar a tradução de dois IRESes virais: a 
região intergênica IRES do vírus da paralisia do grilo (CrPV) (IGR IRES) e o IRES do vírus da hepatite C (36). O CrPV IGR 
IRES não requer outros fatores auxiliares para iniciar a tradução (37), sugerindo que o RPS25 no ribossomo pode fornecer 
contato direto com o IGR IRES para mediar o recrutamento do ribossomo. Trabalhos subsequentes mostraram que a 
iniciação de certos IRESes celulares é defeituosa em células sem RPS25 [38].No entanto, como evidência chave que pode
Heterogeneidade das proteínas ribossômicas: composição A variação do complemento dos RPs centrais 
também pode dar origem à formação de ribossomos heterogêneos (Figura 2).
foram observados efeitos com pseudouridilação prejudicada. Em camundongos e células humanas que expressam uma 
forma hipomórfica de disquerina (uma pseudouridina sintase), a tradução de certos mRNAs que dependem de IRESes, 
como p27 e p53, foi prejudicada [26–28]. Leveduras que sofreram mutação para expressar uma forma cataliticamente 
inativa de Cbf5 (o homólogo da disquerina) também são deficientes na iniciação do IRES e produziram ribossomos 
propensos a erros que permitem mais frameshifting [29]. O fato de a fidelidade da tradução ser frequentemente afetada 
talvez possa ser atribuída às posições dessas modificações, que estão agrupadas em torno de regiões voltadas para 
dentro, com poucas na superfície do ribossomo [24]. Com ~ 100 posições cada para metilação e pseudouridilação de 20 
-O no ribossomo humano [30], e a possibilidade de modificação fracionária em cada posição [31], as modificações de rRNA 
podem ser uma grande fonte de heterogeneidade. Acrescente a isso a possibilidade de gerar ribossomos específicos de 
tecido através da expressão de snoRNAs específicos de tecido [32] e o potencial de heterogeneidade torna-se enorme. No 
entanto, resta saber se a especificidade do tecido na expressão do snoRNA realmente levará a fenótipos funcionais 
distintos quando uma modificação específica for interrompida.
4
Abreviaturas: ÿ, pseudouridilação; m, metilação de 20 -O; P, fosforilação; Ub, ubiquitinação.
Figura 2. Tipos de heterogeneidade ribossômica (consulte o texto principal para descrição detalhada).
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Heterogeneidade de proteínas ribossômicas: parálogos
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O argumento dos ribossomos específicos do tecido pode ser ainda mais forte para os RPs que possuem genes parálogos (Figura 
2). Em Saccharomyces cerevisiae, uma antiga duplicação do genoma há 100 milhões de anos levou a que 59 dos 79 RPs 
citoplasmáticos fossem codificados por dois genes (49). Apesar desses genes parálogos terem sequências de aminoácidos quase 
idênticas, os nocautes de parálogos de RP individuais são fenotipicamente distintos (50). Além disso, pelo menos dois pares de 
RPs parálogos exibiram diferentes padrões de localização entre os parálogos (50), embora não estivesse claro se seus padrões 
de localização refletiam apenas RPs associados ao ribossomo (e não extra-ribossômicos). Observações semelhantes foram 
relatadas para os três parálogos RPL10 em Arabidopsis (51), cujo genoma sofreu extensa duplicação segmentar, de modo que 
cada RP tenha dois a vários parálogos (52). Mais recentemente, descobriu-se que leveduras em desenvolvimento excluídas em 
RPL1b exibiam um translatoma alterado que está esgotado de proteínas mitocondriais (53), o que explica seus pequenos 
fenótipos. Isto não pode ser compensado pelo RPL1a parálogo que codifica uma sequência de aminoácidos idêntica. No entanto, 
ainda resta saber se esses efeitos são mediados pelo Rpl1b extra-ribossômico, já que não foram apresentadas evidências 
importantes mostrando a associação do ribossomo do Rpl1b.
Em contraste, a maioria dos RPs de mamíferos não possui parálogos. Uma exceção notável é o RPS4, que é codificado por 
três genes nos cromossomos X (RPS4X) e Y (RPS4Y1 e RPS4Y2) [54,55]. Em comparação com os outros dois parálogos 
expressos de forma ubíqua, a expressão de RPS4Y2 é restrita aos testículos e à próstata (56).
A modelagem estrutural prevê que todos os três parálogos compartilham uma estrutura conservada e podem ocupar o mesmo 
local no ribossomo, sugerindo que é provável que ribossomos específicos de homens que abrigam RPS4Y2 existam nos testículos 
e na próstata (56). Curiosamente, os parálogos de Rpl10 e Rpl39 de camundongo (Rpl10l e Rpl39l, respectivamente) também 
são específicos do testículo (57). Além disso, foi recentemente relatado que os níveis de expressão de mRNA de parálogos de 
RP tendem a ter maior variabilidade entre os tecidos, quando comparados com outros RPs [47,58].
Outro exemplo em camundongos é o Rpl22 onipresente, que se acredita regular negativamente a expressão de seu parálogo, 
Rpl22l1, ligando-se diretamente ao mRNA de Rpl22l1 para desestabilizá-lo (exceto no pâncreas, onde ambas as proteínas são 
altamente expressas). Quando o Rpl22 é eliminado, os camundongos são viáveis e regulam dramaticamente a expressão do 
Rpl22l1, com incorporação concomitante do Rpl22l1 nos ribossomos (59). No entanto, estes ratinhos exibem defeitos específicos 
no desenvolvimento de células T e B, indicando que Rpl22l1 não pode compensar totalmente os papéis habituais de Rpl22, 
embora os efeitos extra-ribossómicos de Rpl22 não possam ser excluídos. Descartar o último seria especialmente importante 
porque foi demonstrado que Rpl22 e Rpl22l1 desempenham papéis antagônicos durante
Estudos que tentam desvendar a patologia do DBA realizando knockdowns de shRNA em RPs associados ao DBA também 
encontraram evidências de tradução seletiva. Quando Rps19 ou Rpl11 foram derrubados em eritroblastos de camundongos, a 
tradução dos mRNAs de Csde1 e Bag1 foi afetada [40]. A derrubada de RPS19, RPL11, RPL5 ou RPS24 em células K562 ou 
células eritróides humanas primárias prejudicou a tradução do mRNA de Gata1 (41). Todas as três transcrições são reguladas 
positivamente durante a eritropoiese [40,41]. Os mRNAs de Csde1 e Bag1 são dependentes de IRES [40], enquanto se acredita 
que Gata1 seja traduzido de forma ineficiente e, portanto, sua tradução pode ser particularmente vulnerável a alterações nos 
níveis gerais de ribossomos [41]. No entanto, como a extensão da associação ribossomal para estes RPs não foi investigada, 
atualmente não é possível descartar a possibilidade de que estes fenótipos funcionais possam ser mediados através de efeitos 
extra-ribossômicos.
Outros estudos de mutantes/knockdown de RP em plantas [42] e peixes-zebra [43] também resultam em fenótipos 
surpreendentemente diferentes que sugerem especificidade funcional para RPs, embora os mecanismos moleculares exatos ainda 
precisem ser resolvidos. Nas plantas, o RPL24 também tem sido associado à facilitação da reinicialização, após a tradução de quadros 
de leitura abertos upstream (uORFs) [44] ou em mRNAs policistrônicos [45]. Embora ainda não tenham sido demonstradas evidências 
diretas do funcionamento do RPL24 de maneira não extraribossômica, o terminal C do RPL24 faz parte de uma ponte entre 
subunidades no ribossomo 80S [46]; O RPL24 estaria, portanto, em posição de facilitar a adesão de subunidades em uma ORF 
subsequente. Juntamente com conjuntos de dados de perfil de expressão que mostram a expressão de mRNA de RP - e em um caso,a expressão de proteína [47] - variando amplamente entre os tecidos [33,47,48], esses estudos funcionais mostram que é provável 
que sejam ribossomos específicos de tecido com diferentes complementos de PRs existem e podem ajudar na diferenciação direta.
Curiosamente, o mesmo mecanismo aparentemente também é usado por certos mRNAs celulares [39].
descartar o funcionamento do RPS25 de forma extraribossômica não foi apresentado, não pode ser determinado se o RPS25 
funciona da mesma maneira para IRESes celulares e virais. Curiosamente, a tradução viral também pode ser regulada de 
maneira dependente do cap por ribossomos especializados. Este é o caso do vírus da estomatite vesicular, cuja tradução do 
mRNA não depende do IRES, mas depende dos ribossomos contendo RPL40 [39].
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Foi demonstrado que a levedura sem essas proteínas exibiu um fenótipo sensível ao frio e um padrão alterado de tradução de 
mRNA que pode ser restaurado com a adição de proteínas P exógenas (62), implicando que essas proteínas medeiam a 
tradução seletiva. Nas células humanas, a interrupção do complexo da proteína P está ligada à indução da autofagia (63). 
Nenhuma alteração na síntese global de proteínas foi observada neste caso, mas alterações em mRNAs específicos não 
podem ser descartadas no momento. Além disso, ainda precisa ser investigado se essas observações são efeitos extra-
ribossômicos das proteínas P.
Surpreendentemente, um recente estudo proteômico quantitativo descobriu que em ribossomos de células-tronco 
embrionárias de levedura e camundongos, até mesmo RPs centrais podem exibir estequiometria diferencial (Figura 2). 
Descobriu-se que a estequiometria da RP depende não apenas das condições de crescimento, mas também do número de 
ribossomos ligados por mRNA (64). Dado que a maioria dos monossomas 80S foram associados ao mRNA e traducionalmente 
ativos (65), esta observação da estequiometria diferencial poderia ter adicionado significado funcional.
Heterogeneidade da estequiometria da proteína ribossômica Até agora, focamos nos RPs com o 
entendimento de que eles estão presentes em proporções equimolares no ribossomo. No entanto, sabe-se que um grupo de 
RPs altamente ácidos (conhecidos como proteínas P) está presente na subunidade 60S em múltiplas cópias, em uma 
protuberância lateral conhecida como pedúnculo do ribossomo (Figura 1). A protuberância é, na verdade, formada por um 
complexo pentamérico, com duas cópias de cada RPLP1 e RPLP2, e uma cópia de RPLP0. RPLP1 e RPLP2 ligados ao 
ribossomo podem trocar com suas formas livres no pool citoplasmático (61).
gastrulação através de efeitos extra-ribossômicos [60]. Em conjunto, estes dados indicam que seria interessante realizar um 
estudo detalhado sobre ribossomos específicos para parálogos e seus papéis funcionais.
Heterogeneidade de modificações de proteínas ribossômicas Já se sabe há algum tempo que outra camada 
de heterogeneidade pode ser introduzida através de modificações pós-traducionais em RPs (Figura 2). A mudança nos tipos 
de ribossomos em Dictyostelium inclui mudanças nos padrões de fosforilação e metilação em vários RPs de ambas as 
subunidades ribossômicas (66). Estudos proteômicos encontraram modificações generalizadas em outras espécies, incluindo 
leveduras [67], Arabidopsis [68] e células humanas [69–71]. Essas modificações incluem alterações no terminal N (como perda 
de metionina e acetilação) e modificações em outras posições (como acetilação, metilação, hidroxilação, fosforilação e 
modificações de O-GlcNAc). O significado funcional dos ribossomos modificados, entretanto, foi menos bem descrito. Mesmo 
a modificação RP mais conhecida - a fosforilação de RPS6 - foi, por muitos anos, erroneamente considerada como levando 
ao aumento da tradução de mRNAs com o trato de oligopirimidina 50 -terminal ( mRNAs 50 -TOP, que incluem mRNAs que 
codificam RPs) [72 ]. No entanto, existem atualmente algumas modificações de PR cujo impacto na tradução é mais claramente 
compreendido.
Um exemplo recente é a ligação entre a fosforilação do RPS15 e a patogênese da doença de Parkinson (DP). O aumento 
da atividade da quinase LRRK2 tem sido associado há muito tempo à neurodegeneração e ao desenvolvimento da DP [73]. 
Recentemente, foi relatado que o LRRK2 fosforila o RPS15 na treonina na posição do resíduo 136 (74). A mutação de Thr136 
em alanina resgata essa neurodegeneração mediada por LRRK2, enquanto a mutação fosfomimética Thr ÿ Asp a exacerba. 
Esta toxicidade mediada por LRRK2 foi aparentemente mediada por um aumento na tradução em massa (dependente e 
independente de cap), porque o inibidor de tradução anisomicina poderia resgatar os déficits locomotores e a perda de 
neurônios dopaminérgicos em Drosophila transgênica envelhecida abrigando uma mutação LRRK2 que confere aumento de 
quinase atividade e a neurotoxicidade associada [74]. Isto implica que ter uma fração maior de ribossomos com RPS15 
fosforilado resulta em uma taxa aumentada de tradução global, embora o mecanismo exato não seja conhecido; também 
implica que as taxas de tradução ideais são cruciais nos neurônios dopaminérgicos.
Outra modificação de RP com uma ligação clara à modulação da síntese protéica é a ubiquitinação. Na levedura, os níveis 
de ubiquitinação Rpl28 variam com o ciclo celular. Ribossomos com Rpl28 poliubiquitinado realizam síntese protéica a uma 
taxa mais alta in vitro em comparação com ribossomos com Rpl28 monoubiquitinado (75). Em células de mamíferos, a 
modulação da taxa de tradução pela ubiquitinação de RP tem sido aproveitada em mecanismos de controle de qualidade. 
Três relatórios recentes mostram que a ubiquitinação de certos RPs da subunidade 40S - particularmente RPS10, RPS20 e 
RPS3A - pela ubiquitina ligase ZNF598 é necessária para impedir a tradução dos ribossomos através de longos trechos de 
nucleotídeos de adenosina (maiores que ~40 nucleotídeos) [76-78] . Este evento inicial é necessário para desencadear a 
ativação da via de controle de qualidade associada ao ribossomo (RQC), que resolve ribossomos terminalmente paralisados 
e recicla as subunidades ribossômicas (79). Os ARNm de mamíferos nativos não contêm extensões tão longas de adenosinas 
ininterruptas; especula-se, portanto, que os mamíferos desenvolveram este método para desencadear a via RQC como
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Efeitos mais específicos também podem ser mediados por alterações nos fatores associados ao ribossomo. RACK1, uma proteína 
que está tão fortemente associada ao ribossomo que sua ligação é resistente a lavagens com alto teor de sal in vitro [82], é conhecidapor ser uma proteína de estrutura que modula entradas de sinalização para o ribossomo [83]. Descobriu-se recentemente que é 
necessário para a tradução eficiente de mRNAs com quadros de leitura abertos curtos em leveduras (84). Em Drosophila, foi 
demonstrado que o regulador de apoptose Reaper influencia o início da tradução através da ligação direta à subunidade 40S. Em 
particular, as pequenas subunidades ligadas ao Reaper são deficientes no reconhecimento de códons de início. No entanto, diferentes 
mRNAs exibiram diferentes sensibilidades a esta inibição, sendo os mRNAs dependentes de IRES menos sensíveis que os 
dependentes de cap [85]. Como foi relatado que muitos mRNAs relacionados à apoptose iniciam via IRESes celulares (86), especulou-
se que Reaper poderia coordenar um programa apoptótico maior através do reconhecimento diferencial de códons de início (85). Um 
dos fatores associados ao ribossomo mais conhecidos é o FMRP, cuja perda causa a síndrome do X frágil. FMRP se liga diretamente 
aos ribossomos e reprime translacionalmente subconjuntos específicos de mRNAs através da paralisação da translocação do 
ribossomo [87,88]. Uma análise proteômica recente de ribossomos marcados em células-tronco embrionárias de camundongos 
identificou ÿ 400 proteínas como o ribo-interactome genuíno (89). Entre estas estavam enzimas metabólicas de glicose inesperadas, 
incluindo PKM, que demonstrou aumentar a eficiência de tradução de um subconjunto de mensagens traduzidas por ER. Curiosamente, 
esta descoberta é uma reminiscência de um estudo mais antigo em menor escala que encontrou inesperadamente a forma fosforilada 
de GYS1, uma glicogênio sintase, associada a polissomas em células HeLa. A depleção de GYS1 altera o complemento de mRNAs 
encontrados associados a polissomas (90), embora o mecanismo exato para essa aparente seleção de substrato de mRNA não tenha 
sido caracterizado. Estes exemplos ilustram claramente como outros factores associados podem ampliar a capacidade reguladora 
dos ribossomas.
Ribossomos especializados: controvérsia e plausibilidade Como pode ser visto nos exemplos acima, está claro 
que a heterogeneidade pode surgir nos ribossomos de inúmeras maneiras, e muitas vezes surge, embora neste momento entendamos 
muito mais sobre como a heterogeneidade surge do que como a heterogeneidade surge. ribossomos podem exercer sua função 
molecular. Embora o conceito de ribossomos especializados tenha capturado a imaginação de muitos, a ideia tem seus céticos, 
especialmente no que diz respeito à heterogeneidade decorrente da composição do RP. Uma das principais razões é porque se sabe 
que os PRs são revertidos rapidamente (~6 horas em células humanas) se não forem incorporados aos ribossomos (onde levam mais 
de 30 horas para serem revertidos) [91,92], o que implica que é improvável a heterogeneidade pode surgir devido à troca de RP entre 
um ribossomo totalmente montado e um pool citoplasmático livre. No entanto, há fortes evidências de que as proteínas P (RPLP0, 
RPLP1 e RPLP2) na haste 60S podem trocar entre o citoplasma e o ribossomo montado [61]; a heterogeneidade das proteínas P, 
portanto, não deve ser facilmente descartada. Curiosamente, em processos neuronais, onde a síntese de proteínas localizada é 
conhecida por ser crítica para a potenciação dendrítica a longo prazo [93] e as respostas adaptativas dos axônios [94], foi observado 
enriquecimento de mRNAs de RP [95,96]. Os RPs codificados por essas mensagens tendem a estar localizados na superfície do 
ribossomo, sugerindo que certas etapas da montagem do ribossomo poderiam ser concluídas nesses locais periféricos, em vez do 
nucléolo (95). Isso implicaria que os ribossomos parcialmente montados deveriam ser capazes de passar por mecanismos de controle 
de qualidade para montagem e função dos ribossomos [97], ou que subunidades parcialmente montadas podem ser mantidas em 
pools inativos antes da montagem completa [98]. Tal cenário explicaria como poderiam existir ribossomos heterogêneos decorrentes 
da composição diferencial dos RPs centrais.
Heterogeneidade de fatores associados ao ribossomo Além da composição dos RPs e rRNAs centrais, 
ribossomos heterogêneos também podem surgir de outros fatores que se ligam à superfície do ribossomo (Figura 2). O ribossomo 
central é altamente estável a concentrações variadas de sal (até 1 M de sal), mas este não é o caso dos fatores proteicos associados; 
assim, ribossomos de vários graus de pureza podem ser produzidos alterando as concentrações de sal [80]. Um estudo abrangente 
em leveduras utilizou amostras lavadas com sal de vários graus e proteômica para identificar 77 novas proteínas associadas a 
ribossomos purificados. A validação funcional dessas proteínas mostrou que aspectos da tradução ou da biogênese do ribossomo 
foram afetados nos mutantes de deleção (81).
um mecanismo à prova de falhas para proteger contra tradução acidental na cauda poli (A) [76]. Ao contrário da troca dos RPs 
principais, é relativamente fácil gerar um novo tipo de ribossomo através da modificação pós-traducional dos RPs. Seria, portanto, 
extremamente interessante fazer um estudo aprofundado sobre as consequências funcionais de tais ribossomos modificados.
Atribuir defeitos funcionais a ribossomos especializados que surgem devido à heterogeneidade do RP também é potencialmente 
problemático porque é difícil separar os efeitos da ativação do p53. Certos RPs (mais notavelmente, RPL5
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Figura 3. Mecanismos de tradução diferencial de mRNA por ribossomos especializados.
Um diagrama esquemático de um mRNA é mostrado. Os modos de seleção de substrato de mRNA que foram documentados para serem usados 
por ribossomos especializados estão destacados em cinza. Estes incluem afinidades de ligação diferencial a elementos da sequência 5' -UTR e 
elementos estruturais secundários, tais como IRESes. Foi relatado que tipos distintos de ribossomos selecionam códons de início de maneira 
diferente; eles também podem diferir em sua capacidade de reiniciar após traduzir um ORF upstream (veja o texto principal para mais detalhes). 
Diferenças potenciais em substratos de mRNA que também poderiam ser um meio de tradução diferencial por ribossomos heterogêneos 
estão destacadas em marrom. Modificações de mRNA, que foram relatadas apenas recentemente, podem ser uma forma de distinguir entre 
diferentes substratos de mRNA. Dentro do quadro de leitura aberto, as taxas de alongamento podem ser um meio de mediar a tradução diferencial 
devido aos efeitos da otimização do códon e das afinidades variáveis de ligação ao tRNA de diferentes tipos de ribossomos, especialmente durante 
condições de estresse (veja o texto principal para mais detalhes).
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Mais recentemente, foi proposto que os fenótipos específicos de tecidos de mutantes haploinsuficientes em RP são mais 
provavelmente explicados pela combinação da concentração geral de ribossomos e pela sensibilidade de mRNAs individuais à 
disponibilidade de ribossomos do que por ribossomos especializados (109). Curiosamente, foi relatado recentemente que a 
concentração de ribossomos tem um impacto no comprometimento da linhagem na hematopoiese por meio da tradução seletiva 
(110). Ainda assim, se diferentes tipos de ribossomos podem ser aproveitados pela célula para exercer efeitos reguladores 
(conforme detalhado nesta revisão) - e, ao fazê-lo, influenciar os resultados fenotípicos - então a hipótese especializada do 
ribossomo não precisa ser mutuamente exclusiva com a hipótese da concentração do ribossomo, mesmo se os ribossomos 
especializados por si só não puderem explicar totalmente os efeitos fenotípicos dos mutantes RP.
[99], RPL11 [100–102] e RPL23 [103,104]) são capazes de se ligar e sequestrar MDM2, a ubiquitina ligase E3 que ubiquitina a 
p53 e a direciona para degradação em circunstâncias normais [105]. O sequestro de MDM2 estabiliza o p53 e pode levar à 
parada do ciclo celular e à apoptose. Tal ligação é um mecanismo principal que tem sido usado para explicar o DBA – pensa-se 
que a haploinsuficiência em RPs específicos leva ao acúmulo de outros RPs; alguns desses RPs em excesso acumulados 
sequestram o MDM2 e estabilizam o p53, o que leva à morte celular e a um fenótipo anêmico [9]. Curiosamente, foi observado 
em uma triagem genética avançada em peixe-zebra que a haploinsuficiência em 11 RPs diferentes aumenta muito a incidência 
de tumores malignos da bainha dos nervos periféricos (MPNSTs) de surgimento espontâneo (106). Os MPNSTs raramente são 
vistos em cepas de peixe-zebra em laboratório, mas também são o tipo de tumor que surge em mutantes com perda de função 
do p53 (107). Considerando que os desequilíbrios de RP podem desencadear a ativação de p53, o que leva à morte celular, 
poderia ser o caso de ribossomos heterogêneos que surgem da composição diferencial de RP serem selecionados negativamente, 
a menos que o p53 tenha sido simultaneamente inativado. Curiosamente, um estudo recente de genomas de câncer descobriu 
que deleções hemizigóticas de RP são comuns em amostras e linhagens celulares de câncer, mas estão sub-representadas em 
tumores com alelos TP53 intactos (108). Isto sugere que pode haver uma maior propensão para o surgimento de ribossomos 
especializados (com diferentes composições de RP) quando a função do p53 está comprometida.
Um aspecto fundamental da hipótese especializada do ribossomo é como esses ribossomos podem exercer suas funções 
reguladoras. Os exemplos documentados até agora envolveram efeitos de seleção de substrato de mRNA ou efeitos de 
alongamento e fidelidade da tradução. É relativamente fácil ver como a seleção de mRNA pode ser mediada pela presença de 
características atípicas na 5ÿ -UTR, como elementos IRES e uORFs (Figura 3); inversamente, seria de esperar que os efeitos do 
alongamento influenciassem a tradução globalmente. No entanto, relatórios recentes sobre a importância da otimização do 
códon devem nos fazer parar para fazer essa suposição. Dados de todo o genoma foram apresentados para mostrar que a 
estabilidade de um mRNA é influenciada pela otimização do códon de uma forma que depende de sua tradução (111). 
Considerando que a ubiquitinação RP é um modulador da paralisação do ribossomo [76-78], não é difícil imaginar
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[130.131]
Técnica
• Sondar a associação ribossômica de mRNAs em todo o genoma
• Identificar mRNAs associados a ribossômicos marcados
• Localização da traduçãoTraduzindo imagens de RNA por proteína de revestimento
• Sondar a tradução de genes únicos, se emparelhados
eficiências
Traduzindo a purificação por afinidade do ribossomo
Linhas celulares com proteínas ribossômicas marcadas
• Dinâmica de tradução e cinética de mRNA único
Linhas celulares/linhas de camundongos com ribossomos marcados
• Pode ser usado em diferentes tipos de células usando diferentes
Nota: Existem linhas modificadas de forma semelhante para outros organismos, mas apenas exemplos de mamíferos são mostrados aqui.
[127]
[121.128]
Métodos baseados em array de peptídeos
especialmente a primeira rodada de tradução
pegadas
• Detectar a síntese de polipeptídeos nascentes diretamente
Perfil polissômico
[132]
• Os relatórios publicados de RPs marcados até agora incluem
Rato RiboTag
[89.122]
imitação (TRUQUE)
Leitura, detalhes adicionais
se combinado com sequenciamento/microarrays de alto rendimento
Cadeia nascente associada à puromicina
moléculas
a jusante com qRT-PCR/Northern blotting
• Ocupação ribossomal de códons individuais
(TRAP)/rato bacTRAP
Tabela 1 Técnicas/recursos disponíveis para sondar as funções de ribossomos especializados.
introduzido pela edição baseada em CRISPR
[133]
Linhas de driver Cre
Visualização de molécula única baseada em fluorescência
• Localização da tradução
• Visualizar o status global da tradução
Perfil do ribossomo
• Identificar mRNAs associados ao EGFP-Rpl10a
• Medições de tradução em todo o genoma
espectrometria de massa
[94]
Referências
Rps17, Rps25, Rpl10a e Rpl36
[134–137]
proteínas
• Dinâmica de tradução de moléculas únicas de mRNA,
Tradução de perfil
• Sequenciamento de alto rendimento de mRNA de ribossomo
proteômica (PUNCH-P)
• Identificar mRNAs associados ao Rpl22-HA
[129]
9
decodificação de mensagens, a afinidade dos ribossomos pelos tRNAs carregados também seria importante. Qualquer heterogeneidade nos 
ribossomos que alteram as afinidades de ligação ao tRNA poderia, portanto, alterar as taxas de tradução dos mRNAs seletivamente, 
dependendo da mistura de códons presente nos mRNAs em questão. Curiosamente, foi relatado recentemente
mecanismo é um ponto viável para exercer tradução seletiva de mRNA porque o alongamento se torna limitante da taxa
(Figura 3). Além disso, um corolário da tradução regulada pela otimização do códon é a implicação de que, operacionalmente, a concentração 
de tRNAs carregados é importante. Assim, em virtude do ribossomo ser o instrumento de
modificações que têm a capacidade de ajustar as taxas de translocação do ribossomo e, ao fazê-lo, conferir especificidade do mRNA à 
regulação do alongamento, o que, à primeira vista, pode-se esperar que influencie a tradução globalmente
que sob condições de fome, as mensagens que codificam componentes da degradação de proteínas celulares permanecem traduzidas 
seletivamente, porque esses mRNAs são enriquecidos em códons não ideais, cujos isoaceitadores de tRNA são preferencialmente mantidos 
na tradução de ribossomos sob fome [112]. É importante notar que este
sob condições de estresse [113,114]. Se esta ligação preferencial ao tRNA é mediada por heterogêneosos tipos de ribossomos ainda precisam ser determinados, mas esta ainda é uma possibilidade intrigante.
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Estas técnicas ajudam a elucidar a função (Tabela 1) e podem ser complementadas por técnicas de biologia estrutural, que 
permitem a visualização direta e de alta resolução da heterogeneidade do ribossomo. A microscopia crioeletrônica - um campo que, 
nos últimos anos, tem visto avanços que permitem a resolução em nível atômico, sem a necessidade de cristalização [123] - é 
especialmente útil para estudar máquinas grandes e complexas que são difíceis de cristalizar, como ribossomos . Juntas, todas essas 
abordagens melhorariam muito a nossa compreensão atual dos ribossomos especializados.
Nas células de mamíferos, a síntese de proteínas pode consumir aproximadamente 45% dos suprimentos de ATP [124]. Faz, 
portanto, sentido regulamentar o ato de tradução. Além disso, é evidente que programas críticos de tradução são iniciados em 
múltiplos processos celulares, inclusive na diferenciação e no desenvolvimento [33,125] - áreas tradicionalmente consideradas o 
domínio da regulação transcricional. O ribossomo, com seu potencial para entradas multifatoriais, é um sensor ideal para várias 
entradas antes de se comprometer com o ato de síntese protéica. Dito isto, a biogênese do ribossomo é em si um investimento pesado 
para a célula [126]. Ao avaliar a possibilidade da existência de ribossomos especializados, também é importante considerar este 
custo energético – faria mais sentido modificar um ribossomo pré-existente do que montar um novo tipo de ribossomo de novo. Ainda 
assim, dada a grande quantidade de evidências ao longo dos anos, os próprios ribossomas merecem uma análise mais detalhada 
como potenciais intervenientes reguladores na síntese proteica.
Com a necessidade de identificar alterações nas eficiências de tradução de substratos específicos de mRNA, técnicas que permitem 
a identificação de transcritos traduzidos selecionados e/ou permitem a visualização da dinâmica da tradução tornam-se extremamente 
valiosas. Nos últimos anos, várias novas técnicas foram desenvolvidas que atendem a tais propósitos (Tabela 1). O perfil do ribossomo 
é uma técnica de perfil do translatome que permite medições de eficiências de tradução em todo o genoma (121). Outro grupo 
importante de recursos é o desenvolvimento de organismos/linhagens celulares geneticamente modificados que transportam proteínas 
ribossômicas marcadas, que permitem que os ribossomos sejam purificados por afinidade (Tabela 1). Estas duas abordagens foram 
recentemente acopladas em um estudo seletivo de perfil de ribossomo em células-tronco embrionárias de camundongos. O perfil de 
ribossomos de ribossomos contendo Rpl10a e Rps25 marcados identificou grupos de mRNAs enriquecidos que codificam produtos 
proteicos funcionalmente relacionados, aumentando o corpo de evidências para ribossomos especializados em células de mamíferos 
(122). Se existirem ribossomos especializados, também é natural questionar se eles poderiam funcionar em locais subcelulares 
distintos, como foi observado em leveduras [50]. A este respeito, abordagens baseadas em fluorescência recentemente desenvolvidas 
não só permitem a visualização de moléculas únicas de ARNm à medida que são submetidas à tradução, mas também a cinética do 
próprio processo de tradução (Tabela 1).
Teoricamente, ribossomos heterogêneos que possuem diferenças inerentes nas afinidades de ligação ao tRNA também poderiam 
ser uma forma de regular a seleção do local de início. A hipótese do 'imunorribossomo' foi proposta em 2006 como um meio de gerar 
peptídeos antigênicos de forma eficiente [115]. Embora esta teoria ainda seja bastante controversa, há boas evidências de produção 
de peptídeos antigênicos que iniciam com códons CUG que codificam leucina (116–119). Portanto, não é inconcebível que os 
'imunorribossomas' possam ser um tipo de ribossomo genuíno especializado em gerar peptídeos antigênicos, embora isso ainda 
precise ser testado. Além disso, é cada vez mais reconhecido que os próprios mRNAs também são modificados, e essas modificações 
têm a capacidade de modular a tradução (120). Seria interessante investigar se existem também ribossomos heterogêneos 
especializados em reconhecer diferentes espécies de mRNA no epitranscriptoma.
Abreviaturas CrPV, 
vírus da paralisia do críquete; IGR IRES, região intergênica IRES; IRESes, locais internos de entrada do ribossomo; MPNSTs, 
tumores malignos da bainha dos nervos periféricos; DP, doença de Parkinson; RPs, proteínas ribossômicas; RQC, 
controle de qualidade mediado por ribossomo; rRNAs, RNAs ribossômicos; snoRNAs, pequenos RNAs nucleolares; uORFs, quadros 
de leitura abertos upstream; UTRs, regiões não traduzidas.
Financiamento Este trabalho é apoiado pelo Instituto de Biologia Molecular e Celular, Agência de Ciência, Tecnologia e 
Pesquisa, Cingapura e bolsas de pesquisa do Conselho Nacional de Pesquisa Médica, Cingapura [números de concessão 
NMRC/OFYIRG/0019/2016, NMRC/OFIRG/0015 /2016 e NMRC/OFIRG/0038/2017 (para HG)].
Agradecimentos Agradeço aos 
membros do meu laboratório, Kathleen T. Xie e David M. Garcia, pelas discussões úteis e estimulantes sobre o assunto. Gostaria também de 
pedir desculpas aos colegas cujos trabalhos não podem ser incluídos por questões de espaço.
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Conflitos de interesses O autor 
declara que não há interesses conflitantes associados a este manuscrito.
748–753 https://doi.org/10.1126/science.3277277
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