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JUNÇÕES CELULARES ● As células podem ser mantidas unidas por interações diretas ou presas dentro da matriz extracelular, uma rede complexa de proteínas e cadeias polissacarídicas secretadas pelas próprias células. ● A adesão às outras células e à matriz extracelular controla a orientação e o comportamento do citoesqueleto celular, permitindo que as células detectem e respondam às mudanças nas características mecânicas do seu ambiente ● Os tecidos conectivos, como os ossos e tendões, são formados a partir de uma matriz extracelular produzida pelas células que se encontram esparsamente distribuídas na matriz. ● Ligações diretas entre as células são relativamente raras, mas as células apresentam importantes ligações à matriz. Essas junções célula-matriz conectam o citoesqueleto com a matriz, permitindo que as células se movam pela matriz e monitorem as alterações nas suas propriedades mecânicas. ● No tecido epitelial, como aquele que reveste o intestino ou a epiderme, as células são fortemente ligadas em camadas chamadas de epitélios. A matriz extracelular é menos marcante, consistindo, sobretudo, em uma fina camada denominada lâmina basal (ou membrana basal) subjacente. No epitélio, as células estão ligadas umas às outras diretamente, por junções célula-célula, onde os filamentos do citoesqueleto estão ancorados, transmitindo o estresse pelo interior das células de um local de adesão a outro. O citoesqueleto das células epiteliais também está ligado à lâmina basal por meio das junções célula-matriz. Dois tipos de junções de ancoragem ligam os citoesqueletos das células adjacentes: ● Junções aderentes são locais de ancoragem para os filamentos de actina. Os desmossomos são os locais de ancoragem para os filamentos intermediários. Dois tipos de junções de ancoragem adicionais ligam o citoesqueleto das células epiteliais à lâmina basal: as junções célula-matriz ligadas à actina que ancoram os filamentos de actina à matriz, e os hemidesmossomos que ancoram os filamentos intermediários à matriz. Junções compactas: mantêm as células muito próximas perto do ápice, selando o espaço entre as células e, portanto, impedindo que moléculas vazem pelo epitélio. Junções comunicantes: Próximo à porção basal das células, denominadas junções do tipo fenda, que criam passagens conectando citoplasmas adjacentes. Cada um dos quatro principais tipos de junções de ancoragem depende das proteínas de adesão transmembrana que atravessam a membrana plasmática, com uma extremidade ligando o citoesqueleto dentro da célula e a outra extremidade ligando as estruturas do lado de fora da célula. Essas proteínas transmembrana ligadas ao citoesqueleto são classificadas em duas superfamílias, correspondendo aos dois tipos básicos de ligação externa. As proteínas da superfamília das caderinas medeiam a ligação célula-célula. As proteínas da família das integrinas medeiam a ligação da célula à matriz. Há especialização dentro de cada família: algumas caderinas ligam-se à actina e formam as junções aderentes, ao passo que outras se ligam aos filamentos intermediários e formam os desmossomos. Igualmente, algumas integrinas ligam-se à actina formando as junções célula-matriz ligadas à actina, enquanto outras se ligam aos filamentos intermediários e formam os hemidesmossomos. JUNÇÕES CÉLULA-CÉLULA O mais comum e bem compreendido envolve os dois tipos de junções de ancoragem célula-célula, que empregam as caderinas para ligar o citoesqueleto de uma célula com a sua vizinha. Sua função primária é resistir às forças externas que afastam as células. AS CADERINAS FORMAM UMA FAMÍLIA DISTINTA DE MOLÉCULAS DE ADESÃO As três primeiras caderinas descobertas receberam seu nome de acordo com o tecido no qual foram encontradas pela primeira vez: a caderina-E está presente em muitos tipos de células epiteliais; a caderina-N está presente nos nervos, músculos e células do cristalino; e a caderina-P, nas células da placenta e epiderme. Todas também são encontradas em outros tecidos. Caderinas não clássicas: Incluem as proteínas com função de adesão conhecida, como as protocaderinas, encontradas no cérebro, e as desmocolinas e desmogleínas, que formam os desmossomos. Outros membros da família estão envolvidos, principalmente, com a sinalização. Juntas, as caderinas clássicas e não clássicas formam a superfamília das caderinas, com mais de 180 membros em humanos. AS CADERINAS MEDEIAM A ADESÃO HOMOFÍLICA A ligação entre as caderinas é homofílica: as moléculas de caderina de um subtipo específico de uma célula se ligam a moléculas de caderina do mesmo subtipo ou de um subtipo muito semelhante na célula adjacente. ● O espaçamento entre as membranas celulares nas junções de ancoragem é precisamente definido e depende da estrutura das moléculas de caderina que participam da junção. ● A ligação homofílica ocorre nas extremidades N-terminais das moléculas de caderina, nos domínios de caderina que se localizam mais distantes da membrana. Cada um desses domínios terminais forma uma protuberância e uma bolsa, e as moléculas de caderina protrundem da membrana celular oposta fazendo a ligação pela inserção da protuberância de um domínio na bolsa do outro domíni. Cada domínio de caderina forma uma unidade mais ou menos rígida, ligada ao próximo domínio de caderina por uma dobradiça. A ADESÃO CÉLULA-CÉLULA DEPENDENTE DE CADERINA COORDENA A ORGANIZAÇÃO DOS TECIDOS EM DESENVOLVIMENTO ● As caderinas formam ligações homofílicas específicas, e isso explica por que há tantos membros diferentes na família. As caderinas não são como colas que tornam a superfície das células pegajosas; ao contrário, elas medeiam um reconhecimento altamente seletivo, permitindo que as células de tipos similares se mantenham unidas e segregadas de outros tipos celulares. ● As caderinas desempenham uma função crucial neste processo de segregação de células durante o desenvolvimento. O aparecimento e o desaparecimento das ca derinas específicas correlacionam-se às etapas do desenvolvimento embrionário onde as células se reagrupam e mudam seus contatos criando novas estruturas de tecidos. No embrião dos vertebrados, por exemplo, alterações na expressão das caderinas são observadas durante a formação do tubo neural e seu desprendimento da ectoderme subjacente ● Estudos com células em cultura apoiam a ideia de que as ligações homofílicas das caderinas controlam os processos de segregação de tecidos. AS TRANSIÇÕES EPITÉLIO-MESENQUIMAIS DEPENDEM DO CONTROLE DAS CADERINAS A reunião das células em um epitélio é um processo reversível. Ao ativar a expressão das moléculas de adesão, as células mesenquimais dispersas não aderidas, como os fibroblastos, podem se associar para formar um epitélio. Por outro lado, as células epiteliais podem mudar suas características, dissociar-se e migrar para fora do tecido epitelial original como células individuais. ● Tais transições epitélio-mesenquimais desempenham um papel importante no desenvolvimento embrionário normal. A origem da crista neural é um exemplo. Essas transições dependem, das proteínas reguladoras de transcrição denominadas Slug, Snail e Twist. AS CATENINAS LIGAM AS CADERINAS CLÁSSICAS AO CITOESQUELETO DE ACTINA ● Os domínios intracelulares das caderinas típicas, incluindo todas as caderinas clássicas e algumas não clássicas, interagem com os filamentos do citoesqueleto: a actina nas junções aderentes e os filamentos intermediários nos desmossomos ● A ligação das caderinas ao citoesqueleto é indireta e depende de proteínas adaptativas que se reúnem na cauda citoplasmática da caderina. As caudas das caderinas se ligam a duas proteínas nas junções aderentes: b-catenina e a outra menos relacionada, catenina p120 AS JUNÇÕES ADERENTES RESPONDEM ÀS FORÇAS GERADAS PELO CITOESQUELETO DE ACTINA A maioria das junções aderentes é ligada por feixes contráteis de filamentos de actina e miosina II não muscular. Portanto, essas junções estão sujeitas a forças de tração produzidas pela actina ligada. Essas forças de tração são importantespara a formação e manutenção da junção. Por exemplo, o rompimento da atividade da miosina leva à dissociação de muitas junções aderentes. Além disso, as forças contráteis que atuam nas junções em uma célula são equilibradas pelas forças contráteis na junção da célula oposta, de modo que nenhuma célula empurra a outra e, portanto, não desfaz a distribuição uniforme das células no tecido A REMODELAGEM DOS TECIDOS DEPENDE DA COORDENAÇÃO DA CONTRAÇÃO MEDIADA PELA ACTINA COM A ADESÃO CÉLULA-CÉLULA ● As junções aderentes são parte essencial da maquinaria para modelar a forma das estruturas dos organismos multicelulares do corpo de um animal. ● Em muitos tecidos não epiteliais, elas se apresentam na forma de pequenos pontos ou linhas que conectam os filamentos de actina cortical abaixo da membrana plasmática entre duas células vizinhas. No músculo cardíaco, elas ancoram os feixes de actina do aparelho contrátil e atuam em paralelo com os desmossomos para ligar as células contráteis de ponta a ponta. O modelo de junções aderentes ocorre no epitélio onde elas costumam formar um cinturão de adesão contínuo (ou zona aderente) logo abaixo da face apical do epitélio, circundando cada célula da camada. ● As junções aderentes tomam a forma de um cinturão de adesão, circulando cada uma das células. ● Sua característica mais óbvia é o feixe contrátil de actina, localizado na superfície citoplasmática da membrana plasmática juncional. ● Os feixes de filamentos de actina são presos por proteínas intracelulares às caderinas, que se ligam às caderinas nas células adjacentes. Dessa maneira, os feixes de filamentos de actina das células adjacentes são unidos. ● A contração coordenada dessa rede proporciona as forças motoras para um processo fundamental na morfogênese animal, o enovelamento das camadas de células epiteliais em tubos, vesículas e outras estruturas relacionadas OS DESMOSSOMOS FORNECEM FORÇA MECÂNICA AO EPITÉLIO Os desmossomos são estruturalmente similares às junções aderentes, mas contêm caderinas especializadas que se ligam aos filamentos intermediários em vez de se ligarem aos filamentos de actina. Sua principal função é proporcionar força mecânica. ● estão presentes na maioria dos epitélios maduros de vertebrados e são particularmente abundantes nos tecidos sujeitos a altos níveis de estresse mecânico, como o musculo cardíaco e a epiderme, o epitélio que forma a camada externa da pele ● Os desmossomos aparecem como pontos de contato em forma de botões que fixam as células Dentro da célula, os feixes de filamentos intermediários semelhantes a cordas que estão ancorados nos desmossomos formam uma rede estrutural de grande força de tensão, com ligação aos feixes similares nas células adjacentes, criando uma rede que se estende por todo o tecido AS JUNÇÕES COMPACTAS FORMAM UMA BARREIRA ENTRE AS CÉLULAS E UM OBSTÁCULO ENTRE OS DOMÍNIOS DE MEMBRANA PLASMÁTICA Todos os epitélios são ancorados a outros tecidos em um lado, a porção basal, e livres de qualquer ligação no lado oposto, a porção apical. A lâmina basal localiza-se na interface com o tecido subjacente, mediando a ligação, enquanto a superfície apical do epitélio em geral é banhada por um líquido extracelular. Assim, todos os epitélios são estruturalmente polarizados, assim como suas células individuais: a porção basal da célula, aderida à lâmina basal abaixo, difere da porção apical, exposta ao meio. Desse modo, todos os epitélios possuem pelo menos uma função em comum: eles atuam como uma barreira de permeabilidade seletiva, separando os fluidos que permeiam os tecidos na sua porção basal dos fluidos com diferente composição química na sua porção apical. Essa função de barreira requer que as células adjacentes sejam seladas por junções compactas, de modo que as moléculas não possam passar livremente pela camada celular. AS JUNÇÕES COMPACTAS CONTÊM FEIXES DE PROTEÍNAS DE ADESÃO TRANSMEMBRANA Quando as junções compactas são vistas como uma rede ramificada de fitas selantes que circundam completamente a extremidade apical de cada célula na camada epitelial As folhas externas das duas membranas plasmáticas estão fortemente unidas na região das fitas. Cada fita é composta por um longo segmento de proteínas de adesão transmembrana homofílicas embebidas em cada uma das duas membranas plasmáticas que estão interagindo. Os domínios extracelulares dessas proteínas ligam-se diretamente uns aos outros para bloquear o espaço intercelular. ● As principais proteínas transmembrana da junção compacta que forma essas fitas são as claudinas, essenciais na formação e na função da junção compacta ● Junções compactas normais também contêm uma proteína transmembrana denomina da ocludina, segunda em importância, a qual não é essencial para a montagem ou estrutura da junção compacta, mas é importante para limitar a permeabilidade juncional. Uma terceira proteína transmembrana, a tricelulina, é necessária para selar as membranas celulares e impedir o vazamento transepitelial nos locais de encontro de três células. AS PROTEÍNAS DE SUPORTE ORGANIZAM OS COMPLEXOS DE PROTEÍNAS JUNCIONAIS A organização das proteínas de adesão nas junções compactas depende de proteínas adicionais que se ligam na porção citoplasmática das proteínas de adesão, como nas junções aderentes. As proteínas organizadoras fundamentais das junções compactas são as proteínas da zona ocludente (ZO). As três principais representantes da família ZO, ZO-1, ZO-2 e ZO-3, são grandes proteínas de suporte que fornecem o suporte estrutural onde a junção compacta é formada. AS JUNÇÕES DO TIPO FENDA LIGAM AS CÉLULAS DE FORMA ELÉTRICA E METABÓLICA Junções do tipo fenda: ele faz pontes entre células adjacentes criando canais diretos do citoplasma de uma célula para o de outra. ● As junções do tipo fenda estão presentes na maioria dos tecidos animais, incluindo tecido conectivo, bem como epitélio e músculo cardíaco, ● A fenda é formada por proteínas formadoras de canais de duas famílias distintas denominadas conexinas e inexinas. As conexinas são as proteínas predominantes das junções do tipo fenda nos vertebrados, com 21 isoformas nos humanos. As inexinas são encontradas nas junções do tipo fenda nos invertebrados. ● Uma corrente elétrica injetada em uma célula com o auxílio de um microeletrodo causa um distúrbio elétrico na célula vizinha, devido ao fluxo de íons carregando a carga elétrica ao longo da junção do tipo fenda ● Os potenciais de ação podem se dispersar rapidamente de célula para célula, sem o atraso que ocorre nas sinapses químicas. ● compartilhar pequenos metabólitos e íons confere mecanismos para coordenar as atividades das células individuais em determinados tecidos e homogeneizar flutuações ao acaso na concentração de pequenas moléculas em diferentes células. AS SELECTINAS MEDEIAM AS ADESÕES TRANSITÓRIAS CÉLULA-CÉLULA NA CORRENTE SANGUÍNEA Pelo menos três outras superfamílias de proteínas de adesão célula-célula são importantes: as integrinas, as selectinas e os membros da superfamília das imunoglobulinas (Ig). As selectinas são proteínas de superfície celular que se ligam a carboidratos (lectinas) que medeiam uma variedade de interações de adesão transitórias célula-célula na circulação sanguínea. Sua principal função, é a coordenação do tráfego dos leucócitos entre os órgãos linfoides normais e qualquer tecido inflamado. ● As selectinas controlam a ligação dos leucócitos às células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos, permitindo que as células sanguíneas migrem da circulação para os tecidos MATRIZ EXTRACELULAR ● Essa matriz é composta por muitas proteínas diferentes e polissacarídeos que são secretados localmente e reunidos em uma rede organizada e em estreita associação com a superfície das células que os produzem. ● A matriz pode tornar-se calcificada para formar estruturas rígidas como os ossos e os dentes, ou pode formar a matriz transparente da córnea, ou ainda adotar a forma de cordões que originam os tendões e sua grande força tensora. A MATRIZEXTRACELULAR É PRODUZIDA E ORIENTADA PELAS CÉLULAS ● As macromoléculas que constituem a matriz extracelular são produzidas localmente pelas células na matriz ● Na maioria dos tecidos conectivos, as macromoléculas da matriz são secretadas por células denominadas fibroblastos (Figura 19-30). Em certos tipos especializados de tecido conectivo, como osso e cartilagem, elas são secretadas por células da família dos fibroblastos que possuem nomes mais específicos: os condroblastos, por exemplo, formam a cartilagem, e os osteoblastos, o osso ● A matriz extracelular é formada por três principais classes de moléculas: (1) os glicosaminoglicanos (GAGs), que são grandes polissacarídeos altamente carregados, em geral covalentemente ligados às proteínas formando os proteoglicanos; (2) as proteínas fibrosas, que são, principalmente, membros da família do colágeno; e (3) uma grande classe de glicoproteínas não colagenosas, que possuem os oligossacarídeos ligados a asparagina convencionais AS CADEIAS DE GLICOSAMINOGLICANOS (GAGS) OCUPAM GRANDE PARTE DO ESPAÇO E FORMAM GÉIS HIDRATADOS Os glicosaminoglicanos (GAGs) são cadeias polissacarídicas não ramificadas compostas de unidades dissacarídicas repetidas. Um dos dois açúcares no dissacarídeo repetido é sempre um amino açúcar (N-acetilglicosamina ou N-acetilgalactosamina) ● O segundo açúcar normalmente é um ácido urônico. Grupos sulfato ou carboxila ocorrem na maioria dos açúcares, e por isso os GAGs são negativamente carregados ● Quatros principais grupos de GAGs são distinguidos de acordo com seus açúcares, o tipo de ligação entre os açúcares e o número e localização dos grupos sulfato: (1) hialuronana, (2) sulfato de condroitina e sulfato de dermatana, (3) sulfato de heparana e (4) sulfato de queratana. OS COLÁGENOS SÃO AS PRINCIPAIS PROTEÍNAS DA MATRIZ EXTRACELULAR A família dos colágenos é constituída pelas proteínas fibrosas encontradas em todos os animais multicelulares. Elas são secretadas pelas células do tecido conectivo e por uma variedade de outros tipos celulares ● colágenos são as proteínas mais abundantes nos mamíferos ● A principal característica de uma molécula de colágeno típica é a estrutura longa e rígida de sua fita tripla helicoidal, na qual três cadeias polipeptídicas de colágeno, de nominadas cadeias a, são enroladas umas nas outras formando uma super-hélice seme lhante a uma corda ● O colágeno tipo I é o mais comum, sendo o principal encontrado na pele e nos ossos. Ele pertence à classe dos colágenos fibrilares, ● Os colágenos tipo IX e XII são denominados colágenos associados a fibrilas porque decoram a superfície das fibrilas de colágeno ● O tipo IV é um colágeno formador de rede, constituindo a maior parte da lâmina basal, enquanto as moléculas do tipo VII formam dímeros que se reúnem em estruturas especializadas denominadas fibrilas de ancoragem ● Há também inúmeras proteínas “tipo colágeno” contendo curtos segmentos semelhantes ao colágeno. A LÂMINA BASAL É UMA FORMA DE MATRIZ EXTRACELULAR ESPECIALIZADA Essa camada extremamente fina, embora flexível, de moléculas de matriz é o suporte de todo o epitélio. Possui função fundamental na arquitetura corporal. Os principais componentes da lâmina basal estão entre as macromoléculas mais ancestrais da matriz extracelular. ● A camada da lâmina basal não se situa apenas abaixo das células epiteliais, mas também circunda as células musculares, adiposas e células de Schwann individualmente. ● A lâmina basal separa essas células e o epitélio das camadas celulares do tecido conectivo subjacente. ● Elas são capazes de determinar a polaridade celular, influenciar o metabolismo celular, organizar as proteínas nas membranas plasmáticas adjacentes, promover a sobrevivência, a proliferação ou a diferenciação celular, além de servirem como vias para a migração celular. A LAMININA E O COLÁGENO TIPO IV SÃO OS PRINCIPAIS COMPONENTES DA LÂMINA BASAL A maior parte da lâmina basal madura contém as glicoproteínas laminina, colágeno tipo IV e nidogênio, junto com o proteoglicano perlecana. Outro componente comum da lâmina basal são as fibronectinas e o colágeno tipo XVIII - A laminina é o organizador primário da estrutura de camadas, e logo no início do desenvolvimento a lâmina basal consiste principalmente em moléculas de laminina. As lamininas compreendem uma grande família de proteínas, cada uma composta de três longas cadeias polipeptídicas (alfa, beta e gama ? é o Y) unidas por pontes de dissulfeto e organizadas na forma de um ramalhete assimétrico, como um molho de três flores cujos galhos estão torcidos na base mas cujas cabeças permanecem separada - O colágeno tipo IV é o segundo componente essencial da lâmina basal madura e também existe em várias isoformas. - O colágeno tipo IV consiste em três longas cadeias proteicas sintetizadas individualmente que se unem na forma de uma super-hélice como uma corda. Entretanto, elas se distinguem dos colágenos fibrilares por interrupções em mais de 20 regiões na sua estrutura helicoidal de três fitas, permitindo múltiplos locais de flexão. As moléculas de colágeno tipo IV interagem com seus domínios terminais para se unirem extracelularmente em uma rede como um feltro que proporciona resistência à tração. A laminina e o colágeno tipo IV interagem com outros componentes da lâmina basal, como a glicoproteína nidogênio e o proteoglicano perlecana, formando uma rede altamente reticulada de proteínas e proteoglicanos JUNÇÕES CÉLULA-MATRIZ ● As células produzem, organizam e degradam a matriz extracelular. Por sua vez, a matriz exerce uma poderosa influência sobre as células. As influências são exercidas principalmente pelas proteínas de adesão celular transmembrana que atuam como receptores de matriz. ● Os receptores de matriz desempenham um papel fundamental nas células epiteliais, mediando a interação com a lâmina basal subjacente. Eles também são importantes nas células do tecido conectivo, mediando as interações entre as células com a matriz que as circunda. ● Vários tipos de moléculas podem atuar como receptores de matriz ou correceptores, incluindo os proteoglicanos transmembrana. No entanto, os principais receptores das células animais para a ligação da maioria das proteínas de matriz extracelulares são as integrinas. AS INTEGRINAS SE AGREGAM PARA FORMAR ADESÕES FORTES Elas costumam se ligar aos seus ligantes com baixa afinidade e estão presentes em concentrações 10 a 100 vezes maiores na superfície celular. O princípio do velcro também atua aqui. Após sua ativação, as integrinas agregam-se para criar uma densa placa na qual muitas moléculas de integrina estão ancoradas aos filamentos do citoesqueleto. A LIGAÇÃO À MATRIZ EXTRACELULAR ATRAVÉS DAS INTEGRINAS CONTROLA A PROLIFERAÇÃO E A SOBREVIVÊNCIA CELULAR ● Elas também ativam vias de sinalização intracelular, permitindo o controle de qualquer aspecto do comportamento celular de acordo com a natureza da matriz circundante e o estado de ligação da célula a essa matriz. ● Quando essas células perdem o contato com a matriz extracelular, elas sofrem apoptose. Tal dependência de adesão a um substrato para o crescimento, a proliferação e a sobrevivência celular é conhecida como dependência de ancoragem, sendo mediada principalmente por integrinas e pelos sinais intracelulares por elas gerados. AS ADESÕES CÉLULA-MATRIZ RESPONDEM A FORÇAS MECÂNICAS ● Assim como as junções celulares que descrevemos antes, as junções célula-matriz podem detectar e responder às forças mecânicas que atuam sobre elas. ● Quando as células estão ligadas a uma matriz rígida que resiste às forças de tração, a junção célula-matriz é capaz de detectar a tensão resultante e desencadear a resposta que irá recrutar integrinas adicionais e outras proteínas para aumentar a estabilidade da junção para suportar a tensão. A adesão das células à matriz relativamente macia produz menos tensão e, portanto, uma resposta menos robusta. Esses mecanismos permitem que as células detectem e respondam a diferenças na rigidez damatriz extracelular de diferentes tecidos. A PAREDE CELULAR DAS PLANTAS ● A parede celular das plantas é uma matriz extracelular elaborada que circunda cada célula da planta ● As paredes das células vizinhas das plantas são cimentadas para formar a planta intacta, costumam ser espessas e fortes, sendo mais importantes e mais rígidas do que a matriz extracelular das células animais Para acomodar o subsequente crescimento celular, suas paredes, denominadas paredes celulares primárias, são finas e extensíveis, embora rígidas. Uma vez que elas param de crescer, a parede celular não precisa mais ser extensível: algumas vezes, a parede celular primária é mantida sem modificações, porém, mais comumente, uma parede celular secundária rígida é produzida pela deposição de novas camadas no interior das antigas. Essas novas camadas em geral apresentam uma composição que é significativamente diferente daquela da parede primária. O polímero adicional mais comum da parede secundária é a lignina, uma rede complexa de compostos fenólicos encontrada na parede dos vasos do xilema e nas células fibrosas dos tecidos da madeira.