CONTEUDO- FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

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Nome do tema: Farmacocinética e farmacodinâmica
Nome da disciplina: Farmacologia
Nome da autora: Camila Scacco Pereira
OBJETIVOS 
Princípios gerais da farmacocinética. Vias de administração de drogas. Principais vias, riscos e benefícios. Características do epitélio gastrintestinal. Fatores que interferem na absorção de drogas. Fatores que interferem na distribuição de drogas no organismo. Fatores que interferem na ação de drogas. Sistemas de biotransformação. Reações de biotransformação. Eliminação renal, hepática, fecal e outras. Possíveis mecanismos celulares de ação de drogas. Interação entre droga e receptor. Aspectos fundamentais da farmacodinâmica. Conceito de receptores. Curva dose-resposta. Afinidade e atividade intrínseca de uma droga. Tipos de antagonismo: competitivo e não-competitivo.
PALAVRAS-CHAVE
Absorção de fármacos, distribuição de fármacos, biotransformação de fármacos, eliminação de fármacos, receptores farmacológicos.
1.FARMACOCINÉTICA
Prezado (a), aluno (a), a farmacologia divide-se em duas grandes áreas: Farmacocinética e Farmacodinâmica. Nesta primeira parte da aula falaremos da farmacocinética, que trata do que o organismo faz com o fármaco, nesta aula iremos falar de quatro parâmetros farmacocinéticos 1) absorção,2) distribuição, 3) biotransformação e 4) excreção de um fármaco. 
1.1 ABSORÇÃO
Absorção é a passagem do fármaco do local em que ele foi administrado até a corrente sanguínea. Esta passagem pode ocorrer através de membranas biológicas, com caráter lipofílico, destaca-se a difusão passiva, um mecanismo de transporte, por meio dos lipídeos, em que não ocorre gasto energético, por ocorrer de um local de maior concentração, para um de menor concentração, a favor de um gradiente de concentração, este mecanismo varia de acordo com características da membrana, quanto do fármaco, uma vez que um maior grau de lipossolubilidade deste fármaco, garante uma facilitação no transporte pelas membranas.
1.1.1. FATORES QUE INFLUENCIAM NA ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 
Existem muitos fatores que interferem na absorção dos fármacos, podendo estar relacionados ao paciente, ao fármaco e a sua via de administração. 
A) FATORES RELACIONADOS AO PACIENTE: entre os fatores relacionados ao paciente que interferem na absorção, podemos citar: 
	FATORES RELACIONADOS AO PACIENTE
	CARACTERÍSTICAS
	TEMPO DE TRANSITO GASTROINTESTINAL 
	Pode ser modificado pelo aumento da velocidade do esvaziamento gástrico, aumentando a absorção de fármacos absorvidos no intestino, e nos casos de diarreia, em que ocorre a passagem rápida do fármaco pelo estomago e intestino não ocorre a absorção.
	PRESENÇA DE ALIMENTOS
	Alguns fármacos podem ter a absorção impedida pela formação de complexos insolúveis com determinados componentes de alimentos, e outros podem ter uma absorção facilitada pela presença de alimentos. 
	FLUXO SANGUÍNEO 
	Quanto maior o fluxo sanguíneo, mais rápido ocorre a absorção.
Título: Fatores relacionados ao paciente que interferem na absorção de fármacos.
Fonte: elaborado pelo autor 
#PraCegoVer: No esquema há exemplos dos 3 fatores principais relacionados ao paciente que interferem na absorção de um fármaco, bem como suas principais características.
B) FATORES RELACIONADOS AO FÁRMACO: entre os fatores relacionados ao fármaco que interferem na absorção, podemos citar:
	FATORES RELACIONADOS AO FÁRMACO 
	CARACTERISTICAS 
	PH DO MEIO
	A maioria dos fármacos é acido ou base fraca. Fármacos ácidos (HÁ.) Formam um próton ( H+.) e formam um anion (A-.), as bases fracas (BH-), podem liberar um H+, no entando, a forma dos fármacos básicos protonada geralmente é carregada, e perdendo um próton, produz-se uma base (B.) não ionizada, a qual é absorvida pela membrana. Um fármaco ácido, vai ser melhor absorvido em p H ácido ( está em sua forma molecular ), e um fármaco básico será melhor absorvido em p H básico, pois ambos estarão em sua forma molecular, conseguindo atravessar as barreiras lipofílicas.
	GRAU DE IONIZAÇÃO 
	Para que um fármaco seja absorvido e atravessa as membranas biológicas,é necessário que ele esteja em sua forma não ionizada (molecular), pois a forma ionizada do fármaco não consegue atravessar a membrana, devido ao caráter hidrofílico dos íons.
	FORMA FARMACÊUTICA
	Soluções são mais rapidamente absorvidas.
Título: Fatores relacionados ao fármaco que interferem na sua absorção
Fonte: elaborado pelo autor 
#PraCegoVer: No esquema há exemplos dos 3 fatores principais relacionados ao fármaco que interferem na sua absorção, bem como suas principais características.
C) FATORES RELACIONADOS A VIA DE ADMINISTRAÇÃO 
A via de administração interfere diretamente na absorção do fármaco, veremos com mais detalhes as principais vias de administração e suas particularidades:
	VIA DE ADMINISTRAÇÃO
	VANTAGENS
	DESVANTAGENS
	ORAL 
	Comodidade na administração; várias formas farmacêuticas; não necessita de técnicas especificas; possibilita uma maior adesão ao tratamento
	Metabolização de primeira passagem; sabor e tamanho da forma farmacêutica; Não pode ser utilizado em pacientes com comprometimento do TGI , nem para substancias irritantes.
	SUB- LINGUAL
	Rápida absorção, administração conveniente; baixa incidência de infecções; fármaco não passa pelos ambientes agressivos do estomago e intestino; não ocorre o efeito do metabolismo de primeira passagem.
	Riscos associados a rápida absorção; sabor e tamanho da forma farmacêutica; não pode ser utilizado para substâncias irritantes.
	RETAL
	Rápida absorção, baixa incidência de infecções; fármaco não passa pelo ambiente agressivo do estomago.
	Administração inconveniente; dificuldade de adesão ao tratamento; riscos associados á rápida absorção; absorção pode ser irregular.
	INTRAVENOSA
	Efeito rápido; grau de possibilita um maior controle sobre os níveis que circulam do farmaco, permite administração de grandes volumes; possibilidade de uso em pacientes inconscientes; não ocorre metabolismo de primeira passagem.
	Pode causar dor, medo e infecções; não pode ser utilizada para solventes oleosos ou viscosos.
	INTRAMUSCULAR
	Efeito rápido; possibilidade de uso em pacientes inconscientes, volume maior que a via subcutânea.
	Pode causar dor, medo e infecções; irreversível.
	SUBCUTANEA 
	Permite administração; absorção lenta e constante; pouco trauma tecidual, evita o metabolismo de primeira passagem
	Pode causar dor , medo e infecções, administração de pequenos volumes.2
Título: Vias de administração de fármacos
Fonte: elaborado pelo autor 
#PraCegoVer: No esquema há exemplos das principais vias de administração de fármacos, bem como de suas vantagens e desvantagens.
1.2. DISTRIBUIÇÃO 
Após o fármaco entrar no organismo, por meio das vias de administração, ocorre a distribuição deste fármaco, que é a passagem de forma reversível do fármaco na corrente sanguínea, para outros tecidos e fluidos, deste modo o fármaco pode distribuir-se em qualquer dos três compartimentos de água (compartimento plasmático, liquido extracelular, agua corporal total) ou sofrer um sequestro em algum local celular. Diversos fatores podem influenciar na distribuição de um fármaco, entre eles, podemos citar:
	METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM
	Uma vez que um fármaco é absorvido pelo Trato- gastrointestinal, ele entra na circulação porta, antes de entrar na circulação sistêmica, e uma vez que esse fármaco for biotransformado apidamente pelo fígado, diminui a quantidade de fármaco inalterado que chega a circulação sistêmica.
	SOLUBILIDADE E CARACTERISTICAS FISICO QUIMICAS DO FÁRMACO 
	Quanto maior a lipossolubilidade mais facilmente os fármacos atravessam as membranas dos vasos em direção aos tecidos, fármacos polares e com alto peso molecular dificilmente atravessam a membrana endotelial, assim a velocidade de distribuição é limitada.
	PERMEABILIDADE POR BARREIRAS ESPESSAS 
	Na barreira hemato-encefálica, as células endoteliais são sobrepostas , deste modo, para atravessar esta barreira, as moléculas devem ser muito solúveis e com peso molecular reduzido
	FLUXO SANGUINEOA velocidade do fluxo sanguíneo nos tecidos capilares varia, desde modo tecidos com maior irrigação sanguínea como cérebro e fígado terão uma distribuição mais rápida do que o tecido adiposo, que recebe menor fluxo sanguíneo.
	LIGAÇÃO COM PROTEINAS PLASMATICAS
	A ligação reversível as proteínas plasmáticas, acaba sequestrando os fármacos, retardando sua distribuição para fora do compartimento vascular, como principal proteína ligadora temos albumina
Título: Fatores que podem influenciar na distribuição de um fármaco
Fonte: elaborado pelo autor 
#PraCegoVer: No esquema há exemplos dos 5 fatores que podem influenciar na distribuição de um fármaco, bem como suas principais características.
1.3. METABOLIZAÇÃO 
A metabolização ou biotransformação possui como objetivo a conversão dos fármacos em moléculas mais polares, mais solúveis e menos lipossolúveis, tornando as moléculas inativas, permitindo desta forma, sua excreção, o fígado destaca-se como o principal local de biotransformação, podendo ocorrer também nos rins e intestino. A metabolização ocorre em duas fases, as reações biotranformaçaõ de fase I e reações de fase II, veremos agora cada particularidade envolvida nessas reações:
	TIPOS DE RE AÇÕES DE METABOLIZAÇÃO
	PARTICULARIDADES
	REAÇÕES DE FASE I 
	-Ocorre no reticulo endoplasmático 
-Ocorre reações de oxidação (maioria), redução ou hidrólise, gerando um derivado.
-Há adição ou expressão de um grupo polar (OH geralmente) que será o ponto de ataque na conjugação (fase 2), tornando a molécula menos lipossolúvel.
- As reações de oxidação ocorrem nas enzimas do citocromo P450 ( em sua maioria)
	REAÇÕES DE FASE II
	-Ocorrem no citoplasma
- Ocorre a conjugação, a maioria das reações ocorre com ácido glicurônico, por meio da enzima glicuronil transferase.
- Os glicuronideos, em geral, são inativos e podem deste modo, serem eliminados.
Título: Reações de biotranformaçaõ de fase I e Reações de biotranformaçaõ de fase II
Fonte: elaborado pelo autor 
#PraCegoVer: No esquema há a diferenciação entre as reações de metabolização de um fármaco de fase I e de fase II, bem como suas características principais.
1.3. EXCREÇÃO
A eliminação dos fármacos do organismo, ocorre por meio de numerosas vias, destacando-se a via renal, por meio da urina, outras vias incluem a bile, os intestinos, os pulmões e os leites nas lactantes. Para um fármaco ser excretado ele deve ser: polar, hidrossolúvel e ionizado no pH do meio.
1.3.1. Eliminação renal dos fármacos
Nos rins podem ocorrer 3 processos:
1) FILTRAÇÃO PELO GLOMÉRULO: A chegada dos farmacos aos rins ocorre pelas artérias renais, as quais dividem-se formando plexo capilar glomerular, não sendo efetiva para fármacos com extensa ligação as proteínas plasmáticas.
2) SECREÇÃO TUBULAR: Os fármacos que não passam para o filtrado glomerular, saem dos glomérulos, através arteríolas eferentes, sendo o mecanismo mais eficaz de eliminação renal, realizado por meio de transportadores.
3) DIFUSÃO PELO TÚBULO RENAL: Uma vez que ocorre o deslocamento do fármaco para o túbulo contorcido distal, ocorre um aumento de sua concentração, excedendo a do espaço perivascular, a manipulação do pH da urina, com o intuito de aumentar sua forma ionizada do fármaco no lúmen, pode ser usada para minimizar a extensão da retro difusão, aumentando a excreção de um fármaco não desejável.
2.FARMACODINÂMICA 
Nesta segunda parte da aula, estudaremos um pouco sobre a farmacodinâmica, que trata da relação entre a concentração de um fármaco no seu local de ação e o efeito resultante dessa interação, incluindo o aparecimento do efeito e de sua intensidade, bem como dos efeitos terapêuticos e adversos. Estudaremos com mais ênfase nesta parte alguns conceitos de farmacodinâmica: conceito de receptores e interação droga- receptor, a curva dose resposta, a atividade intrínseca de uma droga, bem como os tipos de antagonismo competitivo e não competitivo.
 2.1. RECEPTORES 
O estudo da farmacodinâmica é baseado no conceito de ligação fármaco receptor, deste modo, vamos estudar os tipos de receptores e as ligações que ocorrem entre o fármaco e o receptor.
2.1.1 PRINCIPAIS TIPOS DE RECEPTORES DE FÁRMACOS
A maioria das interações fármaco- receptor podem ser classificadas em 5 grupos, tais grupos compreendem as interações de fármacos com:
	TIPOS DE RECEPTOR 
	CARACTERÍSTICAS 
	CANAIS IONICOS 
	Regulam a passagem de íons e de outras moléculas hidrofílicas , por meio da membrana plasmática, para que ocorra a passagem de íons, o canal pode ser regulado de 3 formas : ligação de um ligante, alteração de voltagem e por um segundo mensageiro 
	RECEPTORES TRANSMEMBRANA ACOPLADOS A PROTEINA G 
	Possuem 7 elementos transmembrana, acoplados a proteína G intracelular, e exercem seus efeitos iniciando uma cascata de eventos intracelular com a produção de um segundo mensageiro (AMP cíclico, GMP cíclico), são a classe mais abundante de receptores
	RECEPTORES TRANSMEMBRANA COM DOMÍNIOS CITOSOLICOS ENZIMATICOS 
	A maior parte é da família das tirosinoquinases, são receptores que transduzem uma interação de ligação com ligantes extracelulares em uma ação intracelular por meio da ativação de um domínio enzimático ligado, após ativação induzida pelo ligante, esses receptores sofrem dimerização e fosforilam resíduos de tirosina no receptor, como exemplo temos o receptor de insulina.
	RECEPTORES NUCLEARES
	A ligação do ligante desencadeia uma mudança conformacional no receptor que determina o transporte do complexo ligante- receptor para o núcleo, esse complexo ao ligar-se ao DNA alteram a taxa de transcrição genica ea a expressão de proteínas celulares, como exemplo de ligante temos os corticoides.
	ENZIMAS EXTRACELULARES
	São enzimas localizadas no meio extracelular e são alvos da ação de fármacos, exemplo: enzima conversora de angiotensina.
Título: Tipos de receptores celulares 
Fonte: elaborado pelo autor 
#PraCegoVer: No esquema há exemplos dos cinco principais grupos de receptores existentes, bem como a definição da interação de fármacos com cada grupo de receptor.
2.2. ATIVIDADE INTRINSECA DE UM FÁRMACO
A atividade intrínseca de um fármaco define-se como a capacidade de gerar efeitos bioquímicos intracelulares e a capacidade de induzir uma resposta celular molecular no receptor, fármacos com atividade intrínseca = 1 são classificados como agonista total, já os fármacos com atividade intrínseca 0 são classificados como antagonistas.
2.3. ANTAGONISTAS
Os fármacos classificam-se em agonistas e antagonistas, de acordo com a resposta que geram em um receptor, um agonista é definido como molécula que ao se ligar a um receptor, causa sua estabilização numa determinada conformação, aumentando a atividade do receptor, já os antagonistas não apresentam atividade intrínseca (eficácia=0), inibindo a ação de um agonista, não exercendo efeito nenhum na ausência do agonista, podendo ser classificados em:1) competitivos e 2) não competitivos.
1) ANTAGONISTAS COMPETITIVOS Ligam-se ao receptor, estabilizando-o em sua forma inativa, ligam-se ao mesmo receptor que o agonista (ligante endógeno) e impedem a ligação deste agonista, competindo pelo receptor), uma vez que exista um antagonista competitivo ocorre uma diminuição da potência do ligante endógeno, pois necessita-se aumentar a concentração com o intuito de deslocar o antagonista.
2) ANTAGONISTAS NÃO COMPETITIVOS- Podem ligar-se no mesmo sitio ativo ou a um sitio alostérico diferente de um receptor, não ocorre competição, pois a ligação ocorre no mesmo sitio do agonista, uma vez que o antagonista não competitivo se liga de maneira irreversível (de maneira covalente ou de muita afinidade), não adianta aumentar a dose do agonista, uma vez que não há viabilidade para competição.
2.4. CURVA DOSE- RESPOSTA
. As curvas de dose–resposta demonstram o efeito de um fármaco como função de sua concentração.
Título: Curva dose- resposta
Fonte: WHALEN, 2016- adaptado 
#PraCegoVer: No esquema há uma representação de uma curva dose- resposta de dois farmacos hipotéticos.
Em relação a cadacomponente do gráfico verifica-se: 
 A Dose (.concentração do fármaco em log): representa-se no eixo X (horizontal) e aumenta de forma crescente da esquerda (inicia em 0) para direita. Já a resposta: é representada no eixo Y (vertical).A EC50: define-se como a potência do fármaco . ou seja a concentração em que um fármaco é capaz de produzir 50% de seu efeito máximo, deste modo, observando o gráfico vemos que o Fármaco A é mais potente do que o Fármaco B; o fármaco A necessita de uma dose menor para produzir metade do seu efeito máximo, em comparação ao fármaco B. em relação a eficácia, tanto os fármacos A e B exibem a mesma eficácia .
SAIBA MAIS
-Para saber mais sobre a interferência do consumo de alguns alimentos na farmacocinética e farmacodinâmica de medicamentos, sob a ótica de um farmacêutico , assista ao vídeo do canal do Dr Draúzio Varella : https://www.youtube.com/watch?v=_4BfVeyn9oE 
DICA DE LEITURA
-Para estudar de forma mais aprofundada sobre a farmacocinética, sugiro a leitura do capítulo 1 do livro: WHALEN.K Farmacologia Ilustrada - 6ª ed.Porto Alegre: Artmed, 2016. 
- -Para estudar de forma mais aprofundada sobre farmacodinâmica, sugiro a leitura do capítulo 2 do livro: WHALEN.K Farmacologia Ilustrada - 6ª ed.Porto Alegre: Artmed, 2016. 
FINALIZANDO
Querido aluno, finalizamos nossa aula sobre farmacocinética e farmacodinâmica, nesta aula aprendemos sobre a definição de farmacocinética, e seus principais parâmetros: a absorção de fármacos e seus fatores interferentes, a distribuição e seus fatores interferentes, as principais reações de biotransformação/ metabolização de fármacos, bem como sua excreção. Na segunda parte da aula estudamos sobre a farmacodinâmica, com foco especial nos seus conceitos de receptores, sua definição e os principais tipos, diferença entre os antagonistas competitivos e os não competitivos e visualizamos e interpretamos uma curva dose resposta de um fármaco.
REFERÊNCIAS
-KATZUNG, B.G; MASTERS, S.B.; TREVOR, A. J. Farmacologia Básica e Clínica.    13ª ed. Porto Alegre: AMGH Editora, 2017.
-WHALEN.K Farmacologia Ilustrada - 6ª ed.Porto Alegre: Artmed, 2016. 
DÚVIDAS FREQUENTES
1.Quais as principais vantagens da via de administração intravenosa?
Os fármacos administrados por essa via não sofrem o efeito do metabolismo de primeira passagem e possuem um início rápido de ação.
2.Quais são os fatores relacionados ao paciente que interferem na absorção de fármacos.
Entre os fatores interferentes podemos citar: tempo de transito gastrointestinal, presença de alimentos, e fluxo sanguíneo.
3. Qual o principal objetivo da metabolização ou biotransformação de um fármaco?
Possui como objetivo a conversão dos fármacos em moléculas mais polares, mais solúveis e menos lipossolúveis, facilitando sua excreção.
4. Quais os principais tipos de receptores de um farmáco?
Os receptores podem ser: canais iônicos, receptores transmembrana acoplados a proteína g, receptores transmembrana com domínio citosólico enzimáticos e receptores nucleares.
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