Aula 04 Genética - Doenças Monogênicas 2022

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Prof. Dr. Alexandre Torchio Dias
2022
Doenças Monogênicas 
e 
Padrões não-clássicos de Heranças 
Genéticas
Introdução: Doenças monogênicas
● Dominante
● Expressividade na homozigose ou heterozigose
● Recessivo – do latim “ocultar”
● Tem expressividade na homozigose
Herança Autossômica Dominante
● Raras
● Frequência gênica de 0,001
● Cada evento de procriação tem a probabilidade de 
0,5, considerando o casamento entre um indivíduo 
afetado e um normal
Polidactilia pós-axial
● Presença de um dedo adicional após o 5º dedo
● Por ser autossômica – mesma proporção de um 
homem transmitir a característica que uma mulher
● Não ocorre salto de geração – transmissão vertical
https://www.institutosalutesp.com.br/especialidades/mao-e-microcirurgia/deformidades-congenitas/polidactilia/
Acondroplasia
● Homozigotos – geralmente letal - morrem por 
falência respiratória
● Heterozigotos apresentam estatura reduzida, com 
tempo de vida próximo a população em geral (10 
anos menos)
Acondroplasia
● Forma mais comum de baixa estatura desproporcional, ou seja, baixa estatura 
DOENÇA!
● Provoca um defeito na ossificação endocondral
● Maioria dos casos é esporádica, resultado de mutação de novo!
● Gene FGFR3: braço curto do cromossomo 4 (4p16.3),
● Fenótipo:
● baixa estatura desproporcionada, encurtamento rizomélico dos membros; 
macrocefalia, fronte ampla e proeminente, face plana, base nasal deprimida; tronco 
longo e estreito, dedos (forma de tridente).
● Mais raro: hipotonia muscular, atraso do desenvolvimento motor; complicações 
neurológicas (hidrocefalia, compressão medular), deformidades ósseas e infecções 
recorrentes nos ouvidos. 
 
Acondroplasia
● Principais complicações clínicas da acondroplasia: 
 
a) Hidrocefalia 
b) Problemas respiratórios 
c) Obesidade 
d) Problemas odontológicos 
● Smiths, 2013
Neurofibromatose tipo 1
● Neurofibromatose de Von Recklinghausen (NF1) 
É um distúrbio comum do sistema nervoso 
caracterizado por manchas café-com-leite e tumores 
cutâneos fibromatosos. 
● Gene se expressa em praticamente todas as pessoas 
(penetrância completa). Cerca de metade dos casos de 
NF1 resulta de uma mutação de novo.
https://www.scielo.br/pdf/rbof/v72n2/13.pdf
Herança Autossômica Recessiva
● Menos raras que as AD
● Heterozigotos muito mais frequentes que homozigotos 
afetados
● Consanguinidade - risco aumentado deste padrão de herança!
● Heterozigotos são geralmente normais, porém, podem sofrer 
influência do alelo recessivo na produção de enzimas (detecção 
de portadores) 
Albinismo
● Variantes no gene que codifica a tirosinase (enzima que 
metaboliza a tirosina) - interrompe a via de produção da 
melanina.
● Fenotipicamente
● Muito pouca pigmentação na pele, olhos e cabelos
● Nistagmo – movimentos rápidos e incontroláveis dos olhos
● Estrabismo (desvio do olho do seu eixo normal)
● Por ser autossômica – mesma proporção de um homem 
transmitir a característica que uma mulher.
http://journal.anaisdedermatologia.org.br/pt-albinismo-epidemiologia-genetica-caracterizacao-cutanea-articulo-S2666275219300013
Fibrose Cística
● A Fibrose Cística…
● Mucoviscidose - manifestada por 
um distúrbio nas secreções de 
glândulas exócrinas (glândulas 
produtoras de muco).
● Cromossomo 7 ➔ Gene CFTR - 
Regula a passagem de cloro e de sódio 
pelas membranas celulares.
● Variante mais comum: DeltaF508
Fibrose Cística
● Manifestação:
● Pulmões, obstrução da passagem de ar - infecções bacterianas/
fúngicas/virais.
● Trato gastrointestinal, comprometimento do processo digestivo - 
má função intestinal por insuficiência pancreática. 
● Glândulas sudoríparas, parótidas e pequenas glândulas 
salivares segregam líquidos cujo teor em sal é superior ao normal. 
● Evolução: D.P.O.C (doença pulmonar obstrutiva crónica) 
HERANÇA LIGADA AO X
Herança dominante ligada ao X
● Expressa-se em homozigotas ou heterozigotas
● Homens com a doença: transmite o alelo afetado à todas as suas filhas
● Raquitismo hipofosfatêmicos, Síndrome de Rett
Raquitismo hipofosfatêmico
● Raquitismo hipofosfatêmico é a forma mais comum de raquitismo 
hereditário
● Característica e evolução: 
● Perda renal de fosfato - hipofosfatemia com fosfatúria elevada e 
mineralização óssea defeituosa. 
● Deformidades em membros inferiores, dores ósseas, baixa 
estatura, anormalidades dentárias e metabolismo alterado da 
vitamina D. 
Síndrome de Rett
● Gene MECP2 - Xq28
● Alteração neurodesenvolvimento - meninas!
● Perda de habilidades adquiridas
● Perda de fala
● Movimentos estereotipados de mãos
● Microcefalia
● Convulsões
● Deficiência intelectual
● Homens - mosaicismo com X adicional
Doenças Ligadas ao X recessiva
HEMOFILIA A (CLÁSSICA) 
• Manifestações clínicas : distúrbio da coagulação caracterizado por 
tempo de sangramento prolongado, fácil aparecimento de equimoses 
e hemorragia dentro de articulações e músculos. 
•Incidência : cerca de 1 em 10.000 homens; as mulheres portadoras 
raramente apresentam evidências clínicas da doença 
•Genética : Recessiva Ligada ao X / Localização do gene em Xq28 / 
muitas mutações diferentes relatadas 
•Significado : Distúrbio recessivo ligado ao X clássico; a rainha 
Vitória da Grã-Bretanha (1819-1901) era portadora e como a “avó 
da Europa”transmitiu o gene para várias outras famílias reais.
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE 
(DMD) 
 Manifestações clínicas : Fraqueza muscular progressiva; 
início no princípio da 2ª infância / morte nas 3ª década 
•Incidência : 1 em 3.000 a 1 em 3.500 meninos nascidos / 
freqüência de portadoras ≅ 1 em 2.500 meninas 
•Genética : Recessiva Ligada ao X, letal em homens / 1/3 
mutações novas ; 2/3 têm mães portadoras / Localização do 
gene em Xp21 / gene grande (79 éxons) alta taxa de 
mutação.
PADRÃO DE HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X
I
II
III
Genealogia “A”
1
IV
Ex. : DISTROFIA MUSCULAR 
DE DUCHENNE (DMD)
Fatores de alteração do padrão dos 
heredogramas
● Heterogeneidade 
Inclui fenótipos que são semelhantes, porém são determinados por genótipos 
diferentes.
● Penetrância 
É a probabilidade de um gene ter qualquer expressão fenotípica. Quando alguns 
indivíduos que têm o genótipo apropriado e não o expressam de modo algum, diz-se que o 
gene exibe penetrância reduzida e que há falta de penetrância do gene nestes indivíduos.
● Expressividade 
É o grau de expressão do fenótipo. Quando a manifestação de um fenótipo difere em 
pessoas que apresentam o mesmo genótipo diz-se que o fenótipo tem expressividade 
variável. 
● Pleiotropia 
Quando um único gene ou par de genes anormal produz efeitos fenotípicos diversos, 
diz-se que sua expressão é pleitrópica. Como exemplo, podemos citar a Síndrome de Bardet-
Bield, que é um raro distúrbio autossômico recessivo caracterizado por deficiência 
intelectual, obesidade, polidactilia, hipogenitalismo e retinite pigmentosa
Padrões não-clássicos de Heranças Genéticas 
● Herança Mitocondrial 
É caracterizada classicamente por uma Herança Materna. O espermatozóide tem 
poucas mitocôndrias e mesmo essas poucas não persistem na progênie
● Mosaicismo 
É caracterizado por apresentar em um mesmo indivíduo ou tecido pelo menos 
duas linhagens celulares, que diferem geneticamente mas provêm de um único zigoto
● Mosaicismo Somático 
Quando ocorre uma mutação durante o desenvolvimento embrionário 
manifestando-se como anormalidade segmentar ou desigual.
● Impressão (Imprinting) Genômica 
É a expressão diferencial do material genético, ao nível cromossômico ou alélico, 
dependendo se este material foi herdado do genitor masculino ou feminino.
Desafio! 
O heredograma abaixo mostra uma família com alguns indivíduos com uma 
determinada doença genética. 
Qual o padrão de herança apresentado no heredograma? Explique sua 
resposta.