7 Antiagregantes plaquetários

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FARMACOLOGIA DO SANGUE
Fármacos antiagregantes plaquetários
HEMOSTASIA (tampão plaquetário):
· Equilíbrio entre a hemorragia e a trombose
· Interrupção da perda de sangue de vasos sanguíneos lesados
· Vasoconstrição + adesão de ativação de plaquetas + formação de fibrina
 
LESÃO VASCULAR:
· Exposição das fibras de colágeno que atraem as primeiras plaquetas para se aderirem à superfície endotelial → são ativadas e libera mediadores (tromboxano A2, ADP, serotonina e fatores de ativação plaquetária)
· Colágeno expõe o fator de Von Willebrand – resulta nas primeiras adesões das plaquetas que estão em repouso
· Plaquetas ao se ligarem ao colágeno serão ativadas 
· TBXA2, ADP, Serotonina e PAF liberados vão ativar outras plaquetas – atuam cada uma em seus receptores promovendo a liberação dos grânulos – repletos de Cálcio, Trombina, ADP e outros mediadores de ativação plaquetária.
· TBXA2, ADP e Trombina são responsáveis por ativar o receptor GPIIb/IIIa – que culmina na formação do tampão plaquetário
Forma a reação em cascata → reação em cadeia
Prova: quando eu bloqueio o receptor de tromboxano, tem-se o “afinamento do sangue”, pois bloqueia o receptores GP IIb/IIIa 
· Cada mediador tem uma via do seu receptor (o que altera a ação de cada fármaco) 
· GP IIb/IIIa se liga ao fibrinogênio 
· Clopidogrel é, em geral, mais eficaz que o AAS
· Lesão no vaso induz a formação do coágulo sanguíneo - impedir a perda de sangue e permitir a cicatrização 
· Formação do coágulo deve permanecer localizada para evitar coagulação disseminada no interior dos vasos 
· Hemostasia depende de fatores pró-coagulantes, anticoagulantes (ex:AMPC) e fibrinólise
1. Fatores de coagulação: Os fatores de coagulação existem normalmente no sangue numa forma inativa, comportam-se como substratos de enzimas. Quando ativados vão agir como agentes enzimáticos, formando assim uma cadeia ou sequência em cascata que finalmente, dá origem à fibrina
 
Cascata da coagulação: 
· Saber em relação a via do medicamento e exames laboratoriais 
· Via intrínseca: todos os componentes da coagulação estão circulantes no sangue (via de contato)
· Começa quando a PK + CAPM + XI e XII são expostos a cargas negativas do vaso lesado (fase de contato)
· PK converte-se em K, ativando o fator XII
· Fator XIIa + K ativa o fator XI
· Fator XIa + Cálcio ativa o fator IX
· Fator IXa + fator VIII ativa o fator X
· O conjunto Xa+Va+Cálcio = protrombinase
Obs: os fatores que estão na cadeia, mas não são ativados por ela, vem da trombina ?? 
Guardar o fator X → muito importante 
· Via extrínseca: alguns componentes encontram-se fora do sangue (fator tecidual) 
· Ocorre paralelamente 
· Após a lesão vascular o fator tecidual (FT ou fator III) + fator VIIa + Cálcio ativam os fatores IX e X
· Fator Xa + Va transformam a Pró-trombina em Trombina
Vitamina K: é um cofator para ativar os fatores II, VII, IX, e X
Ou seja: lesionou o vaso, colágeno negativo, forma plaqueta, libera mediadores, ativa a plaqueta e forma agregado plaquetária. Tem-se a via intrínseca e extrínseca, que também iniciam pela lesão no vaso, culminam numa cascata de coagulação e ambas tem o fator X, que transforma pró-trombina em trombina 
· O ponto comum entre as duas vias é a ativação do fator X
· Fator Xa converte a Protrombina em Trombina
· Trombina converte Fibrinogênio em Fibrina
· Fibrina ativa fator XIII ligando com o colágeno através da fibronectina (se liga ao endotélio para a regeneração) → forma a rede de fibrina 
2. Fibrinólise:
· Processo de dissolução do coágulo de fibrina e sua absorção pelo organismo
· Plasminogênio (céls endoteliais) é ativado (por fator XIIa e uroquinases) convertendo-se em plasmina (enzima) que degrada a fibrina formada (hidrólise)
· Os fragmentos da hidrólise são destruídos por proteinases ou pelos rins ou fígado para excreção 
Tríade de Virchow: 
· Trombose é resultado da combinação dos fatores 
· Fatores associados que trazem maiores riscos de trombose 
· Lesão endotelial 
· Fluxo sanguíneo anormal
· Hipercoagulabilidade 
Obs: pacientes pós-operatório, acamados ou em uso de ac, gravidez, pacientes oncológicos 
Nas desordens de coagulação:
Se hipercoagulabilidade precisa da redução da coagulação: anticoagulantes, antiagregantes plaquetário e trombolítico
Se hipercoagulabilidade precisa facilitar a coagulação: reposição dos fatores de coagulação VII, IX, vit K, além de dar inibidores do plasminogênio
TROMBOSE 
· É uma condição patológica decorrente da ativação inapropriada dos mecanismos hemostáticos
· A trombose venosa geralmente está associada à ocorrê ncia de estase do sangue; o trombo venoso possui um pequeno componente plaquetá rio e um grande componente de fibrina Usado anticoagulantes
· A trombose arterial geralmente está associada à presença de aterosclerose e o trombo possui um grande componente plaquetário.
· Parte do trombo pode desprender-se, circular como êmbolo e alojar-se mais adiante, causando isquemia e infarto → prevenção 
FÁRMACOS: 
ANTICOAGULANTES E ANTIAGREGANTES
· Prevenção da formação do trombo
· Não agem no trombo formado
FIBRINOLÍTICOS
· Intervenção de tratamento quando há trombo formado
DROGAS ANTIPLAQUETÁRIAS:
· Previne a trombose arterial e tratam e previnem novo evento em IAM ou AVC
· A formação de agregados plaquetários no sangue e de trombos no sangue arterial pode causar vasoespasmo e oclusão coronarianos, infarto do miocárdio e AVE, contribuindo para o desenvolvimento da placa aterosclerótica
· Drogas antiplaquetárias tem função profilática na trombose arterial e função profilática e de tratamento farmacológico no infarto do miocárdio e AVE
Classes: 
1. INIBIDORES DA CICLOOXIGENASE
· Inibem a síntese de tromboxano que desencadeia uma cascata que culmina na ativação do receptor gpiib/iiia
· AAS 100 a 325 mg / dia – uso contínuo (dose dependente, se for 500 mg é analgésico, 1g é anti inflamatório. Acima de 1g não tem ganho) 
· Ex: aspirina®, somalgin®, aas®
2. INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
· Inibem a enzima que degrada o AMPcíclico
· Cilostazol: 50 ou 100mg a cada 12h (Cebralat®) → ação mais proeminente em pacientes com doença vascular periférica (claudicação intermitente) 
· Prevenção de eventos trombóticos em portadores de doença arterial periférica
· Prevenção da recorrência de acidente vascular cerebral
· Dipiridamol: 300 a 400mg / dia (Persantin®)
· Administrado associado c/: Varfarina (inibe a formação de trombos em próteses valvares cardíacas) e AAS: prevenção da trombose
3. INIBIDORES DO RECEPTOR DE ADP
· Não interferem na via das Ciclooxigenases
· Também impedem a ligação do fibrinogênio ao receptor GPIIb/IIIa
· Ticlopidina interfere também com a ligação do FvW ao receptor de membrana
· Efeitos da inibição são irreversíveis
· Efeitos sinérgicos quando administrado com AAS ou antagonistas de receptor GPIIb/IIIa
· São eles: ticlopidina, clopidogrel, prasugrel e ticagrelor 
· Absorção rápida e completa pelo TGI (uso por via oral, o que facilita a adesão)
· Efeito inibitório sobre as plaquetas só se obtém ao fim de 4 dias, em doses normais
· Metabolização extensa e excreção renal
· Maior eficácia que o AAS na prevenção das recidivas dos episódios trombóticos
· Podem não ser eficazes quando pretende-se um efeito rápido, para isso aumentar dose ou trocar 
· Ticlopidina (Ticlid®) 250mg 1 a 2X ao dia e clopidogrel 75mg ao dia (Plavix®): inibem de modo irreversível a ativaç ã o das plaquetas ao bloquear os receptores purinérgicos específicos de ADP na membrana plaquetária
· PRASUGREL (Effient®) 60mg dose de ataque e manutenção de 10mg/dia (*idosos 5mg/dia). maior eficácia que o clopidogrel
· Ticagrelor (Brilinta®) 90 mg a cada 12h
· Uso importante Síndrome Coronariana Aguda
· Importância da associação com AAS
· Ver doses de ataque 
· Omeprazol e clopidogrel possuem interação medicamentosa
4. ANTAGONISTAS DO RECEPTOR GPIIb/IIIa
· Receptor possui 2 unidades :
· IIb: liga-se ao cálcio e ativa
· IIIa: responsável pela ligação com o fibrinogênio
· São eles: abciximabe, eptifibatida e tirofibana· Interrompem a interação do fibrinogênio e do fator de von Willebrand com o complexo GPIIb/IIIa plaquetário
ABCIXIMABE
· Ac monoclonal quimérico (camundongo/humano)
· Inibe ligação do fibrinogênio à integrina
· Indicado para pacientes de alto risco que serão submetidos a angioplastia (+heparina, +AAS)
· Meia-vida longa: 3 dias – maior cuidado com RAM
· Bolus EV: 0,25mg/Kg 10 a 60 min antes de iniciar o procedimento, seguido de infusão contínua EV 0,125microgramas/Kg/min por 12 horas
EPTIFIBATIDE
· Mais usada
· Isolado do veneno de cobra
· Inibe sítio de ligação do fibrinogênio
· Sequência KGD (lisina-glicina-ácido.aspártico) em substituição à RGD
· Indicação em Síndrome Coronariana Aguda ( EV 180 mg/kg seguidos por 2mg/Kg/min até alta ou até cirurgia de revascularização) e Angioplastia Coronariana (0,5mg/Kg/min no momento do procedimento podendo continuar até por 24h ou no máximo por 96h)
· Função plaquetária regressa ao normal mais ou menos 2 a 4 horas após a infusão do fármaco
TIROFIBAN
· Derivado não peptídico da tirosina que bloqueia o receptor (inibe)
· Possui meia-vida de 3h (curta X Abciximabe)
· Diminui eventos patológicos na Síndrome Coronariana Aguda
· Outra indicação: angina instável
· EV infusão – possibilidade de associar à heparina
· Inicia-se infusão 0,4mg/min por 30min depois 0,1mg/Kg/min por até 36h
INDICAÇÃO PARA USO ANTIPLAQUETÁRIO:
· Infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST
· Síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST
· AVE
· Fibrilação Atrial
· Valvopatia
· IC
· Cirurgias cardíacas e não-cardíacas 
· Terapia antitrombótica em pacientes usuários de ACO submetidos a ICP
· 55 anos com hx de IAM 
· Ticagrelor 
· Pediu um mais barato 
· Mudança para 8 cp 600mg de clopidogrel e depois 1 ao dia 75 mg 
Justificativa: relação com biodisponibilidade 
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