Antiplaquetários e Distúrbios Hemostáticos

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Antiplaquetários
Esses fármacos que são úteis no tratamento dos distúrbios da hemostasia.
Trombose, a formação de um coágulo indesejado dentro dos vasos sanguíneos, é a anormalidade mais comum
da hemostasia. Os distúrbios trombóticos incluem infarto agudo do miocárdio (IAM), trombose venosa profunda
(TVP), embolia pulmonar (EP) e acidente vascular encefálico isquêmico agudo. Essas condições são tratadas com
anticoagulantes e fibrinolíticos.
Um coágulo que adere a uma parede vascular é denominado trombo, e um coágulo intravascular que flutua no
sangue é denominado êmbolo. Assim, um trombo destacado se torna um êmbolo. Podem ocluir o vaso e privar
os tecidos de oxigênio e nutrientes.
- A trombose arterial ocorre com maior frequência em vasos de tamanho médio tornados trombogênicos
por aterosclerose , consiste em um coágulo rico em plaquetas.
- Em contraste, a trombose venosa é iniciada pela estase sanguínea ou pela ativação imprópria da cascata
da coagulação. Em geral, a trombose venosa envolve um coágulo que é rico em fibrina, com menos
plaquetas.
O traumatismo físico ao sistema vascular, como uma punção ou um corte, inicia uma série complexa de
interações entre plaquetas, células endoteliais e a cascata da coagulação.
Essas interações levam à hemostasia ou à interrupção na perda de sangue por vasos sanguíneos danificados. As
plaquetas são centrais nesse processo.
- Inicialmente, ocorre um vasoespasmo no vaso danificado para prevenir perda de sangue adicional.
- A etapa seguinte envolve a formação de tampão de fibrina e plaquetas no local da punção
As plaquetas atuam como sentinelas vasculares, monitorando a integridade do endotélio. Na ausência de lesão,
as plaquetas em repouso circulam livremente, pois a sinalização química indica que o sistema vascular não está
lesado.
1. Mediadores químicos sintetizados pelas células endoteliais: prostaciclinas e óxido nítrico, são sintetizados
pelas células endoteliais intactas e atuam como inibidores da aglutinação das plaquetas.
- As prostaciclinas (prostaglandina I2) atuam ligando-se a receptores de membrana plaquetários que estão
acoplados à síntese de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc), um mensageiro intracelular.
- As células endoteliais lesadas sintetizam menos prostaciclina Como há menos prostaciclina para ligar
receptores de plaquetas, menos AMPc intracelular é sintetizado, o que leva à aglutinação das plaquetas.
2. Papéis da trombina, do tromboxano e do colágeno: A membrana da plaqueta contém também receptores
que podem fixar trombina, tromboxanos e colágeno exposto.
- No vaso intacto, normal, os níveis de trombina e tromboxano circulantes são baixos, e o endotélio intacto
cobre o colágeno.
- Quando ativados, cada um desses tipos de receptores inicia uma série de reações que leva à liberação de
grânulos intracelulares pelas plaquetas na circulação. Por fim, isso estimula a aglutinação das plaquetas.
Adesão plaquetária - > Quando o endotélio está lesado, as plaquetas aderem e praticamente cobrem o
colágeno exposto do subendotélio . Isso inicia uma série complexa de reações químicas, resultando na
ativação plaquetária.
Ativação plaquetária-> Os receptores na superfície das plaquetas aderentes são ativados pelo colágeno do
tecido conectivo subjacente. Isso causa alterações morfológicas nas plaquetas e a liberação de grânulos de
plaquetas contendo mediadores químicos, como difosfato de adenosina (ADP), tromboxano A2, serotonina,
fator de ativação plaquetária e trombina.
- Essas moléculas sinalizadoras se ligam aos receptores na membrana externa das plaquetas em repouso
circulantes vizinhas.
- Esses receptores funcionam como sensores, que são ativados pelos sinais enviados das plaquetas
aderentes. As plaquetas previamente dormentes se tornam ativadas e iniciam a aglutinação.
- Essas ações são mediadas por vários sistemas mensageiros que, no final, resultam na elevação dos níveis
de cálcio e na diminuição da concentração de AMPc dentro da plaqueta.
Aglutinação das plaquetas-> O aumento do cálcio citosólico que acompanha a ativação decorre da liberação de
estoques armazenados no interior da plaqueta, isso leva
1) à liberação de grânulos de plaquetas contendo mediadores, como ADP e serotonina, que ativam outras
plaquetas
2) à ativação da síntese de tromboxano A2;
3) à ativação dos receptores de glicoproteínas (GPs) IIb/IIIa (potente agregadora plaquetária) que ligam
fibrinogênio e, finalmente, regulam as interações plaquetas-plaquetas e a formação do trombo.
- O fibrinogênio, uma GP plasmática solúvel, liga-se simultaneamente aos receptores de GP IIb/IIIa de duas
plaquetas vizinhas, resultando na ligação cruzada entre plaquetas e na sua aglutinação.
Formação do coágulo-> A estimulação local da cascata de coagulação pelos fatores teciduais liberados dos
tecidos lesados e pelos mediadores da superfície das plaquetas resulta na formação de trombina (fator IIA).
- A trombina, por sua vez, catalisa a hidrólise do fibrinogênio em fibrina, que é incorporada no coágulo.
Ligações cruzadas subsequentes das tiras de fibrina estabilizam o coágulo e formam um tampão fibrina-
plaquetas hemostático
Fibrinólise-> Durante a formação do tampão, a via fibrinolítica é ativada localmente.
O plasminogênio é processado à plasmina (fibrinolisina) enzimaticamente pelos ativadores de plasminogênio nos
tecidos. A plasmina limita o crescimento do coágulo e dissolve a rede de fibrina à medida que ocorre a
cicatrização.
INIBIDORES PLAQUETÁRIOS
Os inibidores da aglutinação plaquetária diminuem a formação de um coágulo rico em plaquetas ou diminuem a
ação dos sinais químicos promotores da aglutinação.
 Os inibidores da aglutinação de plaquetas inibem a cicloxigenase-1 (COX-1) ou bloqueiam os receptores de
GP IIb/IIIa ou ADP, interferindo, assim, no sinal que promove a aglutinação plaquetária.
* Como essas substâncias têm diferentes mecanismos de ação, efeitos sinérgicos ou aditivos podem ser obtidos
quando fármacos de classes diferentes são associados.
- Esses fármacos são benéficos na prevenção e no tratamento de doenças cardiovasculares oclusivas, na
manutenção de transplantes vasculares e na patência arterial e como auxiliares dos inibidores da
trombina ou tratamento trombolítico no IAM
 Ácido acetilsalicílico
 Mecanismo de ação:
1. A estimulação das plaquetas por trombina, colágeno e ADP resulta na ativação das fosfolipases de
membrana das plaquetas que liberam ácido araquidônico dos fosfolipídeos da membrana.
2. O ácido araquidônico é convertido inicialmente em prostaglandina H2 pela COX-1 .
3. A prostaglandina H2 é metabolizada a tromboxano A2, que é liberado no plasma.
4. O tromboxano A2 promove o processo de aglutinação, que é essencial para a rápida formação do tampão
hemostático.
O ácido acetilsalicílico (AAS) inibe a síntese do tromboxano A2 por acetilação do resíduo serina no centro ativo
da COX-1, inativando irreversivelmente a enzima . Isso desloca o equilíbrio dos mediadores químicos em favor
dos efeitos antiaglutinantes prevenindo a aglutinação plaquetária.
O efeito inibitório é rápido, e a supressão da tromboxano A2 e a consequente supressão da aglutinação das
plaquetas induzida pelo AAS persistem por toda a vida da plaqueta, que é 7 a 10 dias aproximadamente.
A administração repetida do AAS tem efeito acumulativo na função das plaquetas. O AAS é o único fármaco
antiplaquetário que inibe irreversivelmente a função das plaquetas.
 Usos terapêuticos: é usado no tratamento profilático da isquemia cerebral transitória, para reduzir a
incidência de IAM recorrente e para diminuir a mortalidade nas situações de prevenção do IAM primário e
secundário.
- Ocorre inativação completa das plaquetas com 75 mg diários de AAS. A dose de AAS recomendada vai de 50 a
325 mg/dia.
 Farmacocinética: Por via oral, o AAS é absorvido por difusão passiva e rapidamente hidrolisado a ácido
salicílico no fígado. O ácido salicílico é biotransformado no fígado, e parte é excretada inaltera
 dacom a
urina.
- A meia-vida do AAS varia de 15 a 20 minutos, e a do ácido salicílico é de 3 a 12 horas.
- ASS infantil deve ser usado antes/ou depois do almoço pois protege a mucosa e melhora sua ação em meio
ácido.
 Efeitos adversos: Dosagens mais altas de AAS aumentam sua toxicidade, bem como a probabilidade de inibir
também a produção de prostaciclina. O tempo de sangramento é alongado com o tratamento com AAS,
causando complicações que incluem aumento da incidência de acidente cerebral hemorrágico e
sangramento gas
 trintestinal (GI), especialmente com dosagens mais elevada.
 Ticlopidina, clopidogrel, prasugrel e ticagrelor
São inibidores do receptor P2Y12 ADP, o que também bloqueia a aglutinação das plaquetas, mas por mecanismo
distinto do AAS.
 Mecanismo de ação:
1. Esses fármacos inibem a ligação do ADP aos seus receptores nas plaquetas e, assim, inibem a ativação dos
receptores de GP IIb/IIIa necessários para que as plaquetas se liguem ao fibrinogênio e umas às outras.
O ticagrelor se liga reversivelmente ao receptor P2Y12 ADP.A inibição máxima da aglutinação das plaquetas é
obtida em 1 e 3 horas com ticagrelor
Os demais ligam-se irreversivelmente. A inibição é de 2 e 4 horas com prasugrel, 3 e 4 dias com ticlopidina e 3 e
5 dias com clopidogrel.
* Quando o tratamento é suspenso, o sistema plaquetário necessita de tempo para recuperação.
 Usos terapêuticos:
- O clopidogrel é aprovado para a prevenção de eventos ateroscleróticos em pacientes com IAM ou
acidente vascular encefálico (AVE) recentes e naqueles com doença arterial periférica
estabelecida ,profilaxia de eventos trombóticos na síndrome coronária aguda (angina instável ou IAM sem
elevação do segmento ST), é usado para prevenir eventos trombóticos associados com intervenção
coronária percutânea (ICP) com ou sem stent coronário.
- A estrutura da ticlopidina é similar à do clopidogrel, é indicada para a prevenção de ataques isquêmicos
transitórios (AITs) e AVEs em pacientes com evento trombótico cerebral prévio. Contudo, devido a
reações adversas hematológicas ameaçadoras à vida, a ticlopidina em geral é reservada para pacientes
intolerantes a outros tratamentos.
- O prasugrel é aprovado para diminuir os eventos trombóticos cardiovasculares em pacientes com
síndromes coronárias agudas (angina instável, IAM elevação ST e IAM com elevação ST tratado com ICP).
- O ticagrelor é aprovado para a prevenção do tromboembolismo arterial em pacientes com angina
instável e IAM, incluindo aqueles submetidos a ICP.
 Farmacocinética: Estes fármacos requerem doses de carga para efeito antiplaquetário mais rápido. Alimentos
interferem com a absorção da ticlopidina, mas não com os demais.
 Efeitos adversos: Estes fármacos podem prolongar o tempo de sangramento, para o que não existe antídoto.
A ticlopidina é associada com graves reações hematológicas que limitam seu uso, como granulocitose,
agranulocitose, púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e anemia aplástica.
- O clopidogrel causa menos efeitos adversos, e a incidência de neutropenia é menor.
- O prasugrel é contraindicado em pacientes com histórico de AIT ou AVE.
 Abciximabe, eptifibatida e tirofibana (antagonistas de receptores de glicoproteína IIb/ IIIa)
 Mecanismo de ação:
O receptor GP IIb/IIIa desempenha papel fundamental na estimulação da aglutinação das plaquetas.
- O anticorpo monoclonal quimérico abciximabe inibe o complexo receptor GP IIb/IIIa. Ligando-se ao GP
IIb/IIIa, o abciximabe bloqueia a ligação do fibrinogênio e do fator de von Willebrand e,
consequentemente, não acontece a aglutinação.
- Eptifibatida e tirofibana atuam de modo similar ao abciximabe bloqueando o receptor GP IIb/IIIa.
 Usos terapêuticos: Esses fármacos são administrados por via IV, junto com heparina e AAS, como um auxiliar
da ICP para a prevenção de complicações cardíacas isquêmicas.
 Efeitos adversos: O principal efeito adverso destes fármacos é o sangramento, especialmente se forem
usados com anticoagulantes.
 Dipiridamol
 É um vasodilatador coronário, aumenta os níveis intracelulares de AMPc inibindo o nucleotídeo cíclico
fosfodiesterase, resultando, assim, em diminuição da síntese de tromboxano A2.
 Ele pode potencializar o efeito da prostaciclina no antagonismo da adesividade das plaquetas e, assim,
diminuir sua aderência às superfícies trombogênicas.
 É usado para prevenção de AVEs e geralmente é administrado com AAS.
 Tem biodisponibilidade variável por administração oral e liga-se extensamente às proteínas.
 Sofre biotransformação hepática, por glicuronidação, e é excretado principalmente com as fezes.
 Pacientes com angina instável não usam dipiridamol devido à sua propriedade vasodilatadora, o que pode
agravar a isquemia (fenômeno do roubo coronário).
 O dipiridamol comumente causa cefaleia e pode causar hipotensão ortostática (especial
 mente na
administração IV).
 Cilostazol
 É um antiplaquetário de uso oral que tem também atividade vasodilatadora.
 O cilostazol e seus metabólitos ativos inibem a fosfodiesterase tipo III que previne a degradação do AMPc,
aumentando, assim, os seus níveis nas plaquetas e nos tecidos vasculares.* O aumento nos níveis de AMPc
nas plaquetas e nos vasos previne a aglutinação das plaquetas e promove a vasodilatação, respectivamente.
 Altera de modo favorável o perfil lipídico, causando diminuição nos triglicerídeos plasmáticos e aumentando
a lipoproteína de alta densidade colesterol (HDL).
 A via primária de eliminação é renal.
 Os efeitos adversos mais comuns são cefaleia e sintomas GI (diarreia, fezes anormais, dispepsia e dor
abdominal).
 Os inibidores da fos
 fodiesterase tipo III aumentam a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca
avançada. Por isso, o cilostazol é contraindicado em pacientes com insuficiência cardíaca.
 TROMBOLÍTICOS
A doença tromboembólica aguda em determinados pacientes pode ser trata
 da com a administração de
fármacos que ativam a conversão de plasminogênio em plasmina, uma serinoprotease que hidrolisa fibrina e,
assim, dissolve coágulos .
- A estreptoquinase, um dos primeiros desses fármacos aprovados, causa um estado fibrinolítico sistêmico
que pode levar a problemas de sangramento.
- A alteplase atua mais localizadamente na fibrina trombótica para produzir fibrinólise.
- A uroquinase é produzida naturalmente nos rins humanos e converte diretamente plasminogênio em
plasmina.
- Os fibrinolíticos podem lizar trombos patológicos e normais.
 Mecanismo de ação: Os trombolíticos apresentam algumas características comuns. Todos atuam direta ou
indiretamente convertendo plasminogênio em plasmina, que, então, hidrolisa a fibrina, hidrolisando, assim,
os trombos.
- A dissolução do coágulo e a reperfusão ocorrem com maior frequência quando o tratamento é iniciado logo
após a formação do trombo, pois ele se torna mais resistente à lise à medida que envelhece.
 Usos terapêuticos: Usados originalmente para o tratamento de TVP e EP grave, os trombolíticos hoje são
usados menos frequen
 temente para essas condições. Sua tendência de causar hemorra
 gias também
comprometeu seu uso no tratamento da trombose arterial periférica aguda e do IAM
 Efeitos adversos: Os trombolíticos não diferenciam entre a fibrina de um trombo indesejado e a fibrina de
um tampão hemostático benéfico.Esses fármacos são contraindicados em gestantes e pacientes com
ferime
 tos em cicatrização, histórico de AVE, tumor cerebral, traumatismo na cabeça, sangramento
intracranial e câncer metastático.