Cardio_oncologia_Onde_estamos (1)

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Ano 12, suplemento 1, agosto/2013 93 
Resumo
 O progresso no tratamento de pacientes 
oncológicos nas últimas décadas resultou no 
aumento da sobrevida destes pacientes, assim 
como na melhora da sua qualidade de vida. Foi 
evidenciado que inúmeros agentes antineoplá-
sicos apresentam potencial cardiotóxico por 
diferentes mecanismos isiopatológicos levando 
à síndrome de insuiciência cardíaca. 
As manifestações clínicas de cardiotoxi-
cidade são insuficiência cardíaca, arritmias 
ventriculares e supraventriculares, isquemia 
miocárdica, disfunção ventricular esquerda 
assintomática, hipertensão arterial, pericardites 
e eventos tromboembólicos.
A cardiotoxicidade apresenta-se de forma 
aguda, subaguda ou crônica. A cardiotoxicidade 
aguda ou subaguda caracteriza-se por mani-
festações geralmente observadas desde o início 
até 14 dias após o término do tratamento. A 
cardiotoxicidade crônica pode ser diferenciada 
em 2 tipos, de acordo com o início dos sintomas 
clínicos. O primeiro subtipo ocorre dentro de 
1 ano após o término da quimioterapia, e o 
segundo ocorre geralmente após 1 ano do tér-
mino da quimioterapia. A manifestação mais 
típica de cardiotoxicidade crônica é a disfunção 
ventricular sistólica ou diastólica que pode levar 
à insuiciência cardíaca congestiva e até à morte 
cardiovascular.
As deinições de cardiotoxicidade se ba-
seiam na medida da fração de ejeção do ventrí-
culo esquerdo (VE).
A toxicidade pelos diversos quimioterápicos 
pode ocorrer precocemente e a presença de dis-
função ventricular ao ecocardiograma já pode 
ser um sinal tardio. A dosagem de biomarcado-
res como BNP e troponina tem sido sugerida 
por muitos autores como forma de diagnóstico 
precoce de agressão miocárdica.
O objetivo deste artigo é descrever os me-
canismos relacionados à cardiotoxicidade por 
quimioterápicos, assim como avaliar os métodos 
disponíveis para diagnóstico precoce e os trata-
mentos atualmente propostos. 
Descritores: Cardiologia; Oncologia; Doenças 
cardiovasculares.
Ricardo M. Rocha*
Roberta S. Schneider
Ivan Moreira
Cardio-oncologia
Onde estamos?
Cardio-oncology
Where we are?
*Endereço para correspondência:
Serviço de Cardiologia, HUPE, UERJ.
Boulevard 28 de Setembro, 77, 2º andar
Rio de Janeiro, RJ, Brasil. CEP: 20551-030.
E-mail: ricardomourilhe@gmail.com
Revista HUPE, Rio de Janeiro, 2013;12(Supl 1):93-99
doi: 10.12957/rhupe.2013.7087
94 revista.hupe.uerj.br
Abstract
Progress in the treatment of cancer patients 
in the last decades has resulted in increased 
survival of these patients, as well as in the impro-
vement of their quality of life. It was shown that 
numerous anti-neoplastic agents have potential 
cardiotoxic by different pathophysiological 
mechanisms leading to heart failure syndrome.
Clinical manifestations of cardiotoxicity are 
cardiac failure, ventricular and supraventricular 
arrhythmias, myocardial ischemia, asymptoma-
tic let ventricular dysfunction, hypertension, 
pericarditis, and thromboembolic events.
The cardiotoxicity presents as an acute, 
subacute or chronic. The acute or subacute 
cardiotoxicity characterized by manifestations 
usually observed from baseline to 14 days ater 
the end of treatment. he chronic cardiotoxicity 
may be diferentiated into two types, according 
to the onset of clinical symptoms. The first 
subtype occurs within one year ater the end 
of chemotherapy and second generally occurs 
ater one year ater the end of chemotherapy. he 
most typical manifestation of cardiotoxicity is 
chronic ventricular systolic or diastolic dysfunc-
tion that can lead to congestive heart failure by 
cardiovascular death.
he deinitions of cardiotoxicity is based on 
the measurement of the ejection fraction of the 
let ventricle (LV).
he toxicity of the various chemotherapeu-
tic may occur early, and ventricular dysfunction 
on echocardiography may already be a late 
sign. The measurement of biomarkers such 
as BNP and troponin has been suggested by 
many authors as a means for early diagnosis of 
myocardial injury.
he purpose of this article is to describe 
the mechanisms related cardiotoxicity chemo-
therapy, and to evaluate the methods available 
for early diagnosis and treatments currently 
proposed. 
Keywords: Cardiology; Oncology; Cardiovas-
cular disease.
Introdução
As manifestações clínicas de cardiotoxi-
cidade são insuficiência cardíaca, arritmias 
ventriculares e supraventriculares, isquemia 
miocárdica, disfunção ventricular esquerda 
assintomática, hipertensão arterial, pericardites 
e eventos tromboembólicos.
Apresenta-se de forma aguda, subaguda ou 
crônica. A cardiotoxicidade aguda ou subaguda 
caracteriza-se por manifestações geralmente 
observadas desde o início até 14 dias após o 
término do tratamento. A crônica pode ser dife-
renciada em 2 tipos, de acordo com o início dos 
sintomas clínicos. O primeiro subtipo ocorre 
dentro de 1 ano após o término da quimiote-
rapia, o segundo ocorre geralmente após 1 ano 
do término do tratamento. A manifestação mais 
típica de cardiotoxicidade crônica é a disfunção 
ventricular sistólica ou diastólica que pode levar 
à insuiciência cardíaca congestiva e até à morte 
cardiovascular.1
As deinições de cardiotoxicidade se ba-
seiam na medida da fração de ejeção do ventrí-
culo esquerdo (VE):1
grau I: redução assintomática da FEVE 
entre 10% e 20%;
grau II: redução da FEVE abaixo de 20% ou 
abaixo do normal;
grau III: insuiciência cardíaca sintomática.
A incidência de disfunção ventricular sin-
tomática ou assintomática nas séries varia entre 
5 e 30%, sendo que pacientes com disfunção 
ventricular prévia, hipertensão arterial, diabe-
tes mellitus, associação de quimioterápicos e 
irradiação mediastinal apresentam risco mais 
elevado para esta complicação.1,2
A cardiotoxicidade das antraciclinas ocorre 
em aproximadamente 5 a 25% dos casos e se 
caracteriza por disfunção ventricular esquerda. 
Está relacionada a doses cumulativas, geralmen-
te se inicia nas primeiras doses e é irreversível.3,4
A ciclofosfamida causa disfunção ventri-
cular esquerda em aproximadamente 10 a 20% 
dos casos, tem relação com a dose e costuma 
também ser irreversível.3,5
O trastuzumabe está associado à disfunção 
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Onde estamos?
ventricular em aproximadamente 20 a 28% 
dos casos, porém costuma ser transitória, não 
tem relação com a dose e resulta em melhor 
prognóstico.3,5
O 5-luorouracil está associado à dor toráci-
ca anginosa, principalmente quando é utilizado 
de forma infusional prolongada. A droga induz 
espasmo coronariano relacionado a efeito direto 
de proteína quinase C na camada muscular do 
vaso.3 O quadro anginoso costuma desaparecer 
após suspensão da droga.5
A toxicidade pelos diversos quimioterápicos 
pode ocorrer precocemente e a presença de dis-
função ventricular ao ecocardiograma já pode 
ser um sinal tardio. A dosagem de biomarcado-
res como BNP e troponina tem sido sugerida 
por muitos autores como forma de diagnóstico 
precoce de agressão miocárdica.
Agentes quimioterápicos
Antraciclinas
As antraciclinas constituem um compo-
nente importante para o tratamento de muitas 
neoplasias malignas de adultos, como câncer de 
mama, sarcoma e linfoma. No caso do câncer 
de mama precoce, ela é a base do tratamento 
quimioterápico que aumenta as chances de 
sobrevida da paciente. Em tumores infantis, ela 
também está presente em mais de 50% dos regi-
mes que contribuem para uma taxa de sobrevida 
global maior que 75%.4
A quimioterapia citotóxica vem ganhando 
cada vez mais espaço no tratamento de neopla-
sias, o que resulta em aumento da sobrevida glo-
bal desses pacientes. Isso destaca a importância 
da toxicidade no tratamento de pacientes com 
câncer. Apesar disso, em crianças tratadascom 
antraciclinas é possível detectar uma relação de 
efeitos tardios da medicação. As antraciclinas 
são a classe de medicamentos mais associados 
com toxicidade cardíaca aguda e tardia.
A cardiotoxicidade está relacionada à lesão 
miocárdica e à dose utilizada (que no caso da 
doxorrubicina tem sua incidência aumentada a 
partir de 300 mg/m2), levando à insuiciência 
cardíaca (IC).1,4,5
Embora os efeitos anticarcinogênicos das 
antraciclinas sejam mediados principalmente 
pela inibição da síntese, transcrição e replicação 
de DNA, elas também produzem radicais livres 
derivados de oxigênio. Estes radicais livres cau-
sam danos diretos às proteínas, aos lipídios e ao 
DNA, e evidências sugerem que a apoptose do 
miócito está relacionada ao estresse oxidativo 
causado por esses processos.4
Disfunção diastólica por toxicidade cumu-
lativa dose-dependente pode ser observada 
com dose cumulativa equivalente a 200 mg/
m2, enquanto disfunção sistólica é observada 
usualmente com doses acima de 400 mg/m2, 
com variabilidade segundo limiar individual.2,4
Fatores relacionados ao potencial cardio-
tóxico são:1,2
•	idade	(<	15	anos	e	>	70	anos);
•	sexo	feminino;
•	radioterapia	prévia;
•	história	prévia	de	doença	cardíaca;
•	susceptibilidade	individual	à	toxicidade	do	
fármaco, que é dose-dependente;
•	trissomia	21;
•	raça	(negro	>	branco);
•	mutação	HFE	(hemocromatose);
•	tipo	de	antraciclina	(preparação	liposso-
mal tem menor cardiotoxicidade);
•	nível	do	pico	sérico	da	antraciclina.
Agentes alquilantes
A disfunção ventricular induzida pela ci-
clofosfamida e outros agentes alquilantes como 
a ifosfamida costuma ter caráter agressivo e 
irreversível e sua frequência na maioria das 
séries ica em torno de 10%.6
O substrato anatomopatológico que gera 
insuficiência cardíaca nestes pacientes é de 
necrose hemorrágica, edema intersticial, de-
pósito de ibrina, lesões endoteliais, trombos 
microvasculares e áreas isquêmicas.1
A ciclofosfamida é uma droga muito uti-
lizada e costuma ser bem tolerada quando em 
doses baixas. Quando são utilizadas doses acima 
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de 60mg/kg, pode causar insuiciência cardíaca 
e derrames pericárdicos volumosos.6
A ifosfamida pode causar disfunção grave 
de ventrículo esquerdo e arritmias quando 
utilizada em doses acima de 180 mg/kg. Pode 
haver alterações transitórias eletrocardiográicas 
sem disfunção miocárdica. Em um estudo com 
52 pacientes que utilizaram doses elevadas da 
droga, 17% apresentaram insuiciência cardíaca 
e 5% evoluíram a óbito.6
Anticorpos monoclonais 
Os anticorpos monoclonais inibem o fator 
de crescimento do endotélio vascular e podem 
causar disfunção ventricular durante o trata-
mento em torno de 2% dos pacientes. Esta dis-
função é transitória e apresenta reversibilidade 
completa após suspensão do tratamento.2,7
O trastuzumabe é um anticorpo monoclo-
nal seletivo que atua no domínio extracelular 
do fator de crescimento epidérmico humano 
(HER2). Esta droga aumenta signiicativamente 
as taxas de resposta e sobrevida em pacientes 
com diagnóstico de CA de mama que expressam 
o marcador HER2.2
Os receptores HER2 estão presentes nos mi-
ócitos, exercendo funções essenciais de cardio-
proteção. A droga possui efeito cardiodepressor, 
geralmente transitório e reversível, causando 
disfunção ventricular esquerda sintomática ou 
assintomática. O grau de disfunção é variável 
e pode ser mais grave em pacientes com idade 
avançada, doença coronariana, hipertensão 
arterial e uso associado de antraciclinas ou 
ciclofosfamida.8
A incidência de disfunção ventricular 
sintomática nas séries é de 1 a 4%, porém a 
presença de disfunção miocárdica sintomática 
costuma ser em torno de 10%, podendo atingir 
frequência acima de 27% quando associada a 
outros agentes quimioterápicos. A melhora da 
função ventricular acontece de 1 a 3 meses após 
suspensão da droga.1,7
Inibidores da tirosina-quinase
A tirosina-quinase é importante na trans-
missão de sinais de crescimento, diferenciação, 
migração e apoptose celulares. Os inibidores 
desta enzima inibem o fator de crescimento 
epidérmico e também o HER2. Causam disfun-
ção ventricular em uma minoria dos pacientes, 
sendo nas séries esta incidência em torno de 1 
a 2%. Esta disfunção ventricular é assintomática 
na maioria dos pacientes.9
O sunitinibe é o agente desta classe mais 
comumente associado a efeitos cardiotóxicos. 
Em uma série de 75 pacientes em uso da droga, 
a presença de disfunção ventricular assinto-
mática ocorreu em 28% dos pacientes, porém 
aproximadamente 4% desses apresentou sinto-
mas. 47% dos pacientes apresentou hipertensão 
arterial durante o tratamento.9 Outro estudo, 
que avaliou 86 pacientes, mostrou que 40% apre-
sentaram alterações eletrocardiográicas durante 
o tratamento e 9% foram admitidos por SCA.3
Pacientes com história prévia de doença 
coronariana, hipertroia de VE e disfunção mio-
cárdica devem ser cuidadosamente avaliados, 
além também dos pacientes em uso de outros 
quimioterápicos.1
Antimetabólitos
Os agentes antimetabólitos são agentes que 
bloqueiam a formação e a utilização dos ácidos 
nucleicos necessários para a replicação celular.
O 5-luorouracil é um antimetabólito vas-
tamente utilizado no tratamento de tumores 
gastrointestinais e de cabeça e pescoço, seus 
efeitos cardiotóxicos são frequentes. A incidên-
cia ica em torno de 2 a 7%, porém pode ser 4 
vezes elevada em pacientes com história prévia 
de doença coronariana.2
É importante salientar que o risco de car-
diotoxicidade com essa droga ocorre principal-
mente quando a mesma é utilizada de forma 
infusional durante o tratamento. Dor torácica 
anginosa sem alterações no eletrocardiograma 
é o evento adverso mais comum associado a 
este agente antineoplásico, que alivia quando o 
fármaco é suspenso.2
A isquemia miocárdica é uma alteração 
frequentemente encontrada com o uso desta 
droga, e pode se apresentar na forma de isque-
mia silenciosa ou de SCA. Em uma avaliação 
de 367 pacientes que utilizaram a droga, 7,6% 
tiveram o diagnóstico de isquemia miocárdica.2,9
Ano 12, suplemento 1, agosto/2013 97 
O papel dos biomarcadores 
na detecção precoce da 
cardiotoxicidade
Atualmente a prevenção da injúria mio-
cárdica antes do momento em que o paciente 
apresenta queda da fração de ejeção ao ecocar-
diograma, ou inicia sintomas de insuiciência 
cardíaca é fundamental. Para isso, a troponina 
hoje é o padrão-ouro para detecção precoce de 
agressão miocárdica. Com a identiicação da 
injúria de forma subclínica, temos tempo para 
iniciar medicações cardioprotetoras e eventu-
almente até rever o esquema quimioterápico 
do paciente.10
A cinética de liberação das troponinas as-
sociada à cardiotoxicidade de quimioterápicos 
difere em parte daquela observada na síndrome 
coronariana aguda, podendo se prolongar até 1 
mês após a infusão.1
Na maioria dos estudos observa-se que 
aproximadamente um terço dos pacientes sub-
metidos à quimioterapia com agentes cardiotó-
xicos apresenta elevação de troponinas. Aqueles 
em que a elevação persiste por mais de 1 mês 
após o uso do quimioterápico têm probabilidade 
de 85% de apresentar evento cardíaco maior 
no seguimento.11 Por outro lado, troponinas 
persistentemente indetectáveis têm alto valor 
preditivo negativo, identiicando subgrupo de 
pacientes de baixo risco de cardiotoxicidade.2
Alguns trabalhos sugerem que o peptídio 
natriurético (BNP) também possa ajudar na 
detecção precoce de pacientes apresentando 
toxicidade por agentes antineoplásicos. Dauga-
ard e colaboradores observaram que havia uma 
relação entre níveis elevados de BNP e queda da 
fração de ejeção acima de 10%. Alguns autores 
sugerem como ponto de corte o valor de 200 de 
BNP. Kouloubinis e colaboradores demonstra-
ram uma relação entre elevaçãodos valores de 
NT pro-BNP e queda da fração de ejeção em 
pacientes em uso de antraciclinas.12
Ecocardiografia
As características presentes na ecocardio-
graia, como a fácil realização, grande acesso dos 
pacientes à tecnologia e ser um procedimento 
não invasivo, tornam-na um método amplamen-
te utilizado na avaliação cardíaca em pacientes 
expostos a antineoplásicos cardiotóxicos.
A obtenção da fração de ejeção permite o 
acompanhamento do tratamento do paciente 
em quimioterapia com drogas cardiotóxicas; 
de acordo com a FE do paciente há uma orien-
tação terapêutica proposta por diretrizes, por 
isso a FE deve ser obtida previamente, durante, 
para avaliar a cardiotoxicidade aguda, e após 
o tratamento, para avaliar a cardiotoxicidade 
tardia. Previamente e durante o tratamento, 
dependendo da FE do paciente, propõem-se as 
seguintes medidas: monitoramento e manuseio 
da cardiotoxicidade através da FE de VE pela 
ecocardiograia antes do início do tratamento 
e durante o tratamento.1 Em pacientes com 
fração de ejeção inicial normal, preconiza-se 
realizar uma avaliação sequencial da FE a cada 
3 meses, independentemente da dose. De acordo 
com a evolução da FE é possível continuar a 
quimioterapia; nos casos em que a FE encon-
trada mantenha-se normal ou apresente uma 
redução menor de 10% dos valores obtidos antes 
da quimioterapia. Caso ocorra a diminuição 
da FE de 10% a 15% no valor absoluto, dimi-
nuição de 1% a 5% abaixo do limite inferior da 
normalidade, ou diminuição da FE de 16% no 
valor absoluto, não respectivo ao limite inferior 
da normalidade, está indicada a suspensão ou 
mesmo interrupção da quimioterapia.1
Os pacientes com disfunção cardíaca prévia 
à quimioterapia devem ser classiicados com 
alto risco para cardiotoxicidade e ter a FE do 
VE avaliada previamente a cada ciclo de qui-
mioterapia, que deve ser interrompida em caso 
de diminuição absoluta de 10% da FE inicial.12
Em pacientes com FE pré-quimioterapia 
inferior a 30% deve-se avaliar o custo-benefício 
da quimioterapia com drogas cardiotóxicas. 
Nos pacientes com clínica de cardiotoxicidade 
subaguda ou aguda deve-se manter a avaliação 
de FE a cada 6-12 meses após o término da 
quimioterapia.2,12
Tratamento
Com a melhora do tratamento antineo-
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Onde estamos?
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plásico e, com isso, o aumento da sobrevida 
em pacientes oncológicos, mais (pacientes) 
apresentam complicações relacionadas a agentes 
quimioterápicos. Por muito tempo a disfunção 
ventricular associada à quimioterapia era con-
siderada uma situação clínica irreversível, em 
parte pelo diagnóstico ser feito em momento 
tardio. Portanto, um dos pilares mais impor-
tantes no tratamento da cardiotoxicidade por 
quimioterápicos é a detecção precoce do diag-
nóstico, quando as medidas terapêuticas são 
mais efetivas.
As medicações que mudam o prognóstico 
na insuiciência cardíaca são os inibidores da 
enzima conversora de angiotensina (IECA), blo-
queadores de receptores AT2, betabloqueadores 
e bloqueadores da aldosterona, independente-
mente da etiologia.
Os IECAs estão indicados em todos os está-
gios da insuiciência cardíaca, portanto devem 
ser utilizados mesmo quando há disfunção ven-
tricular assintomática. Durante a monitorização 
periódica desses pacientes, ao detectar sinais 
de disfunção sistólica e ou diastólica, deve-se 
introduzir essa classe de medicamentos, na 
maior dose tolerada. Para pacientes que não 
podem receber IECA em razão de intolerância, 
indica-se o uso de bloqueadores do receptor 
AT2 da angiotensina (BRA). Dados recentes 
de observações clínicas realizadas em pequeno 
número de pacientes demonstraram que trata-
mento de 3 meses com IECAs pode reverter a 
redução da FEVE causado pelos antracíclicos 
para valores normais.1,11
Os betabloqueadores apresentam benefícios 
clínicos comprovados de melhora da classe 
funcional, redução da progressão dos sinto-
mas de IC e redução de internação hospitalar, 
em pacientes com insuiciência cardíaca com 
disfunção sistólica, classe funcional I a IV da 
NYHA. Um estudo publicado em 2006 avaliou 
50 pacientes submetidos à QT com antraciclina 
e os randomizou para uso de carvedilol versus 
placebo por 6 meses. No inal do estudo, os 
pacientes que utilizaram o betabloqueador 
apresentaram manutenção da fração de ejeção 
prévia ao tratamento quimioterápico enquanto 
os que utilizaram placebo apresentaram queda 
signiicativa da fração de ejeção.13
Os antagonistas do receptor da aldosterona 
(espironolactona e eplerenone) também são 
drogas que se demonstram eicazes na redução 
da morbidade e mortalidade dos pacientes com 
disfunção ventricular em classes funcionais II a 
IV, com efeitos favoráveis também no processo 
de remodelação ventricular e, portanto, estão 
indicadas em todos os pacientes com disfunção 
ventricular sintomática.1,11
Uma possibilidade promissora é o tra-
tamento com dexrazoxane, um quelante de 
radicais livres cardioprotetor em adultos que 
recebem terapia com antracíclicos. Dexrazoxane 
pode também ser útil em crianças, embora haja 
a possibilidade de que este agente possa prote-
ger as células tumorais frente à quimioterapia. 
Um ensaio clínico multicêntrico foi realizado 
no intuito de determinar o quanto a terapia 
com dexrazoxane era capaz de reduzir lesões 
miocárdicas (através da dosagem de troponina 
T) em crianças com diagnóstico de leucemia 
linfoblástica aguda (LLA) que foram tratadas 
com doxorrubicina. Os autores concluíram 
que dexrazoxane prevenia e reduzia as taxas de 
lesões miocárdicas sem comprometer a eicácia 
antileucêmica da doxorrubicina.1,2,11
Entretanto, ainda são necessários mais 
estudos sobre a segurança e eicácia da droga 
durante o curso da quimioterapia.
Conclusões
As doenças cardiovasculares nos pacientes 
oncológicos são eventos cada vez mais frequen-
tes, em decorrência de avanços na terapêutica 
antineoplásica. É fundamental acompanhar os 
pacientes submetidos a tratamento com drogas 
cardiotóxicas e monitorá-los para se fazer o 
diagnóstico precoce de cardiotoxicidade. Em 
seu curso, devem ser realizados exames de eco-
cardiograia e dosados biomarcadores com esse 
objetivo. O tratamento da disfunção ventricular 
deve ser instituído de forma precoce. Pesquisas 
adicionais são necessárias para desenvolver 
novas estratégias de prevenção e tratamento.
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