Inflamação e Reparo Tecidual

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PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
INFLAMAÇÃO E REPARO
CAP 2
VISÃO GERAL DA INFLAMAÇÃO E REPARAÇÃO TECIDUAL
- A inflamação é uma resposta protetora essencial para
a sobrevivência dos organismos, encarregada de
eliminar invasores estranhos e tecidos lesados, além de
iniciar o processo de reparo.
→ Envolve células do hospedeiro, vasos sanguíneos,
proteínas e mediadores químicos, com o objetivo de
destruir, diluir ou neutralizar agentes nocivos.
- A inflamação pode ser aguda (início rápido e curta
duração) ou crônica (duração prolongada).
- Enquanto a inflamação é vital para controlar infecções
e promover a cicatrização, também pode causar danos
aos tecidos normais se for excessiva, prolongada ou inapropriada, como em doenças
autoimunes e alérgicas.
→ As células do hospedeiro, como macrófagos e leucócitos, são ativadas para eliminar os
agentes lesivos, mas também podem lesar os tecidos normais durante esse processo.
- Os sinais clássicos da inflamação, causados pelas alterações vasculares e recrutamento de
leucócitos, são calor, rubor, tumor, dor, perda de função.
- A inflamação é geralmente controlada e autolimitada, mas se o agente nocivo persistir,
pode levar à inflamação crônica com sérias consequências patológicas.
INFLAMAÇÃO AGUDA
- A inflamação aguda é uma resposta rápida que mobiliza leucócitos e proteínas plasmáticas
para o local da lesão, onde os leucócitos removem invasores e tecidos necróticos. Possui dois
componentes principais:
→ Alterações vasculares: incluem vasodilatação para aumentar o fluxo sanguíneo e aumento
da permeabilidade vascular para permitir a saída de proteínas plasmáticas. As
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células endoteliais ativadas facilitam a adesão e migração dos leucócitos através das paredes
dos vasos.
→ Eventos celulares: envolvem a emigração dos leucócitos da microcirculação e seu
acúmulo no local da lesão, tornando-os capazes de eliminar o agente
agressor. Os neutrófilos são os principais leucócitos na inflamação
aguda.
ESTÍMULOS PARA A INFLAMAÇÃO AGUDA
- As reações inflamatórias agudas podem ser iniciadas por diversos
estímulos, incluindo:
→ Infecções: causadas por bactérias, vírus, fungos e parasitas, são
causas comuns e clinicamente importantes da inflamação.
→ Trauma: cortes, penetrações e lesões térmicas (como queimaduras
ou frio extremo), irradiação e toxicidade de substâncias químicas
ambientais que danificam células do hospedeiro.
→ Necrose tecidual: causada por isquemia (como no infarto do
miocárdio), lesão química ou física.
→ Corpos estranhos: como farpas, poeira, suturas e depósitos de
cristais.
→ Reações imunológicas: ou hipersensibilidade, contra substâncias
ambientais ou os próprios tecidos, tendendo a ser persistentes e
frequentemente crônicas, referidas como doenças inflamatórias
imunomediadas.
- Embora cada estímulo possa induzir reações distintas, todas as inflamações compartilham
características básicas.
RECONHECIMENTO DE MICRÓBIOS, CÉLULAS NECRÓTICAS E
SUBSTANCIAS ESTRANHAS
- As células do hospedeiro reconhecem agentes prejudiciais, como micróbios e células
mortas, por meio de "receptores-padrão de reconhecimento".
- Fagócitos, células dendríticas e outras
células, como epiteliais, expressam esses
receptores que detectam padrões
moleculares comuns a muitos
microrganismos e células mortas. As duas
principais famílias de receptores são:
→ Receptores do tipo Toll (TLRs):
detectam produtos bacterianos e outros
patógenos. Localizados nas membranas
plasmáticas e endossomos, os TLRs
ativam fatores de transcrição que
estimulam a produção de mediadores
inflamatórios, citocinas antivirais e
proteínas que promovem respostas
imunológicas.
→ Inflamossomo: um complexo citoplasmático que reconhece produtos das células mortas,
cristais e alguns produtos microbianos. A ativação do inflamossomo ativa a enzima caspase 1,
que cliva a citocina inflamatória interleucina 1b (IL-1b) em sua forma ativa. IL-1 é crucial
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para o recrutamento de leucócitos na inflamação aguda. Cristais de urato (causando gota),
cristais de colesterol e ácidos graxos livres também ativam o inflamossomo, indicando seu
papel em doenças como aterosclerose e diabetes tipo 2. Bloqueadores de IL-1 são possíveis
tratamentos para essas condições.
ALTERAÇÕES VASCULARES
- Alterações no fluxo e calibre vasculares:
→ Vasodilatação: após uma vasoconstrição transitória, as arteríolas se dilatam, aumentando
o fluxo sanguíneo e causando vermelhidão e calor.
→ Permeabilidade vascular aumentada: permite que líquidos ricos em proteínas
extravasem para os tecidos, resultando em estase, onde os leucócitos se acumulam ao longo
das paredes endoteliais (marginação).
- Mecanismos de aumento da
permeabilidade vascular:
→ Contração das células endoteliais:
formando lacunas intercelulares nas
vênulas pós-capilares, mediada por
histamina e outros.
→ Lesão endotelial direta: causada por
trauma severo, infecções e acúmulo de
leucócitos.
→ Aumento da transcitose: mediado por
vesículas intracelulares, especialmente após
a exposição a VEGF.
→ Extravasamento de novos vasos
sanguíneos: durante a angiogênese, os
novos vasos são inicialmente mais
permeáveis.
- Respostas dos vasos linfáticos:
→ Aumento do fluxo linfático para drenar fluido, leucócitos e restos celulares.
→ Linfangite e linfadenite reativa podem ocorrer quando os linfáticos transportam agentes
lesivos, resultando em linfonodos aumentados e dolorosos.
- Esses mecanismos permitem uma resposta rápida e eficiente do sistema imunológico à
lesão ou infecção.
EVENTOS CELULARES: RECRUTAMENTO E ATIVAÇÃO DOS LEUCÓCITOS
- A resposta inflamatória tem como função principal transportar leucócitos ao local da lesão
e ativá-los.
- Os leucócitos ingerem agentes ofensivos, destroem micróbios e eliminam tecidos necróticos
e substâncias estranhas. No entanto, esses leucócitos podem também causar lesão tecidual e
prolongar a inflamação, pois os produtos que destroem micróbios podem danificar tecidos
normais.
→ Portanto, os mecanismos de defesa do hospedeiro garantem que os leucócitos sejam
recrutados e ativados apenas quando necessário.
→ A ativação sistêmica de leucócitos pode ser grave, como no choque séptico.
Recrutamento dos leucócitos
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- O recrutamento de leucócitos da circulação para os tecidos extravasculares na inflamação
envolve quatro etapas principais: marginação e rolamento, aderência ao endotélio,
transmigração através da parede do vaso e migração para os tecidos em resposta a estímulos
quimiotáticos.
→ Marginação e Rolamento: leucócitos se acumulam na periferia dos vasos e rolam na
superfície endotelial, aderindo
transitoriamente devido às
selectinas, que são moléculas de
adesão reguladas por citocinas.
→ Aderência: os leucócitos
aderem firmemente ao endotélio
por meio das integrinas, cuja
afinidade é aumentada por
quimiocinas. Citocinas como TNF
e IL-1 induzem a expressão de
ligantes de integrinas no
endotélio.
→ Transmigração: os leucócitos
migram através da parede do vaso
(diapedese), mediada por moléculas de adesão como PECAM-1, e degradam a membrana
basal com colagenases.
→ Quimiotaxia: leucócitos se movem em direção ao local da lesão guiados por gradientes
químicos de substâncias como produtos bacterianos, citocinas, componentes do
complemento e leucotrienos.
- Os neutrófilos predominam nas primeiras 6-24 horas da inflamação, sendo substituídos
por monócitos em 24-48 horas. O tipo de leucócito recrutado pode variar com o tipo de
infecção ou estímulo inflamatório.
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Ativação dos leucócitos
- Uma vez recrutados para os locais de infecção ou necrose tecidual, os leucócitos são
ativados por estímulos como microrganismos, produtos de células necróticas e vários
mediadores.
- A ativação leucocitária, que envolve receptores de superfície, resulta em funções ampliadas:
fagocitose de partículas, destruição intracelular de micróbios e células mortas, liberaçãode
substâncias microbicidas extracelulares e produção de mediadores inflamatórios.
1 Figura 2-6: Tipos de infiltrado leucocitário nas reações inflamatórias no miocárdio após infarto isquêmico.
A) Infiltrado inicial mostra predominância de neutrófilos e vasos sanguíneos congestionados.
B) Infiltrado tardio apresenta células mononucleares.
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- Fagocitose:
→ Reconhecimento e fixação da partícula ao leucócito;
→ Engolfamento e formação de
vacúolo fagocítico;
→ Destruição e degradação do
material ingerido.
→ O reconhecimento envolve
opsoninas como IgG, C3 do
complemento e lectinas. A
destruição de microrganismos
ocorre via espécies reativas do
oxigênio (ERO) e nitrogênio, além
de enzimas lisossômicas.
- Destruição e degradação: envolve
produção de ERO, ativadas por
NADPH-oxidase, formando
superóxido e peróxido de
hidrogênio, que são convertidos em
HOCl• pela mieloperoxidase, um potente agente antimicrobiano. As hidrolases lisossômicas,
como a elastase, também degradam os microrganismos.
- Secreção de substâncias microbicidas: inclui a regurgitação durante o engolfamento,
fagocitose frustrada e lesão do fagolisossoma, resultando em liberação de enzimas
lisossômicas e peptídeos antimicrobianos no meio extracelular.
- Armadilhas extracelulares dos neutrófilos (NETs): neutrófilos produzem redes fibrilares
que contêm cromatina nuclear e proteínas granulares, concentrando substâncias
antimicrobianas e prendendo micróbios. NETs podem contribuir para doenças autoimunes,
como o lúpus, por fornecer antígenos nucleares.
LESÃO TECIDUAL INDUZIDA POR LEUCÓCITOS
- Os leucócitos secretam substâncias prejudiciais, como enzimas e ERO, causando lesão a
células e tecidos normais em diversas circunstâncias:
→ Durante a defesa contra microrganismos infecciosos, podendo danificar tecidos
circundantes. Em infecções difíceis de erradicar, como tuberculose e certas doenças virais, a
resposta do hospedeiro pode contribuir mais para a patologia do que o próprio
microrganismo.
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→ Ao tentar remover tecidos lesados e mortos, como após um infarto do miocárdio. A
inflamação prolongada pode agravar as consequências do infarto, especialmente sob
reperfusão.
→ Quando a resposta inflamatória é dirigida contra os próprios tecidos do hospedeiro, como
em doenças autoimunes ou reações exageradas a substâncias não tóxicas, como na asma
alérgica.
- Os mecanismos lesivos dos leucócitos ativados são os
mesmos utilizados na defesa antimicrobiana e não
distinguem entre agente ofensivo e hospedeiro.
→ Sem controle, os linfócitos podem se tornar principais
agressores, causando lesão tecidual que fundamenta muitas
doenças humanas agudas e crônicas.
→ Leucócitos ativados, especialmente macrófagos, secretam
citocinas que estimulam inflamação adicional e têm efeitos
sistêmicos significativos.
DEFEITO DAS FUNÇÃOES LEUCOCITÁRIAS
- Os leucócitos são essenciais na defesa do hospedeiro, e
defeitos em sua função aumentam a suscetibilidade a
infecções graves e recorrentes.
- As causas comuns de inflamações defeituosas incluem a
supressão da medula óssea (por tumores, quimioterapia,
radiação) e doenças metabólicas como diabetes. Distúrbios
genéticos, embora raros, ilustram a importância das vias
moleculares na resposta inflamatória.
- Defeitos na adesão dos leucócitos:
→ DAL-1: síntese defeituosa da subunidade CD18 das integrinas LFA-1 e Mac-1,
prejudicando a adesão, migração e fagocitose dos leucócitos.
→ DAL-2: defeito no metabolismo da fucose, causando ausência do oligossacarídeo
sialil-Lewis X e comprometendo a ligação às selectinas no endotélio.
- Defeitos na atividade microbicida:
→ Doença granulomatosa crônica: deficiência na oxidase dos fagócitos, impedindo a geração
de ERO e levando à formação de granulomas para tentar
controlar infecções.
- Defeitos na formação do fagolisossoma:
→ Síndrome de Chédiak-Higashi: tráfego desordenado de
organelas intracelulares, prejudicando a fusão de
lisossomas com fagossomas e causando imunodeficiência
grave.
→ Mutações nas vias de sinalização do receptor tipo Toll:
observadas em pacientes com defesas defeituosas do
hospedeiro, aumentando a suscetibilidade a infecções.
- Mutações de ganho de função no inflammasoma:
→ Síndromes de febre periódica associada à criopirina
(CAPSs): causam febre persistente e inflamação, tratáveis
com antagonistas da IL-1.
- Esses distúrbios ilustram a complexidade e importância
das respostas inflamatórias na defesa do hospedeiro.
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RESULTADO DAS INFLAMAÇÕES AGUDAS
- A inflamação aguda pode ter três resultados principais, dependendo da natureza e
intensidade da lesão, do local afetado e da capacidade de resposta do hospedeiro.
- Resolução: regeneração e reparo:
→ Ocorre quando a lesão é limitada ou breve, com pouca ou nenhuma destruição tecidual e o
tecido pode se regenerar.
→ Inclui a neutralização e degradação dos mediadores químicos, normalização da
permeabilidade vascular, cessação da emigração de leucócitos e morte dos neutrófilos por
apoptose.
→ A drenagem linfática e a ação dos macrófagos removem o líquido de edema, células
inflamatórias e detritos.
→ Os leucócitos secretam citocinas para iniciar o reparo, promovendo a proliferação de
fibroblastos e a restauração da integridade estrutural.
- Inflamação crônica:
→ Pode seguir a inflamação aguda se o agente nocivo não é removido.
→ Pode estar presente desde o início da lesão em certos casos (infecções virais, respostas
imunes a antígenos próprios).
→ Dependendo da extensão e continuidade da lesão e da capacidade de regeneração dos
tecidos, pode resultar na restauração da estrutura e função normal ou em cicatrização.
- Cicatrização:
→ Ocorre após destruição tecidual substancial ou em tecidos incapazes de regeneração,
sendo substituídos por tecido conjuntivo.
→ Em órgãos com depósitos extensos de tecido conjuntivo, o resultado é a fibrose, que pode
comprometer significativamente a função.
- Estes processos são fundamentais para entender os diferentes desfechos da inflamação
aguda.
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PADRÕESMORFOLÓGICOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA
- As reações vasculares e celulares da inflamação aguda se refletem em sua morfologia.
→ A gravidade da resposta, a causa específica e o tecido afetado podem alterar essa
morfologia básica, resultando em aparências distintas.
→ Reconhecer esses padrões morfológicos é importante porque eles estão sempre associados
a diferentes estímulos iniciais e situações clínicas.
MORFOLOGIA
- Inflamação serosa:
→ Caracterizada pelo extravasamento de um fluido
aquoso pobre em proteínas, originado do soro
sanguíneo ou secreções de células mesoteliais.
→ Exemplos: bolha cutânea de queimadura ou
infecção viral.
→ O líquido em uma cavidade serosa é chamado de
efusão.
- Inflamação fibrinosa:
→ Resulta de lesões mais graves com maior permeabilidade vascular, permitindo
a passagem de fibrinogênio.
→ Histologicamente, a fibrina aparece como uma rede eosinofílica ou um coágulo
amorfo.
→ Ocorre em cavidades corporais comomeninges, pericárdio e pleura.
→ Pode ser resolvida por fibrinólise ou resultar em cicatrização se não for
removida, como no caso do pericárdio, que pode levar à restrição da função do
miocárdio.
- Inflamação supurativa (purulenta) e formação de abscesso:
→ Caracterizada por exsudato purulento (pus), composto por neutrófilos, células
necróticas e líquido de edema.
→ Causada por microrganismos piogênicos, como estafilococos.
→ Os abscessos têm uma região central de células necróticas, cercada por
neutrófilos e vasos dilatados.
→ Com o tempo, podem ser substituídos por tecido conjuntivo, resultando em
cicatriz.
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- Úlcera:
→ Defeito local na superfície de um órgão ou tecido
causado por necrose celular e desprendimento do tecido
inflamatório necrótico.
→ Comum na mucosa da boca, estômago, intestinos,
trato geniturinário, e em inflamações subcutâneas dosmembros inferiores em idosos com distúrbios
circulatórios.
→ Exemplo: úlcera péptica do estômago ou duodeno,
onde coexistem inflamações aguda e crônica. A fase
aguda tem infiltração polimorfonuclear intensa e
dilatação vascular, enquanto a fase crônica envolve
cicatrização e acúmulo de linfócitos, macrófagos e
plasmócitos.
MEDIADORES QUÍMICOS E REGULADORES DA INFLAMAÇÃO
- Os mediadores químicos da inflamação aguda, essenciais para os eventos vasculares e
celulares, são fundamentais para a ação de drogas anti-inflamatórias como aspirina e
paracetamol.
→ Esses mediadores podem ser produzidos localmente pelas células no local da inflamação
ou circular no plasma como precursores inativos, ativados no local da inflamação.
→ Mediadores celulares, como a histamina e prostaglandinas, são rapidamente secretados
ou sintetizados em resposta a estímulos, enquanto mediadores plasmáticos, como proteínas
do complemento e cininas, sofrem clivagem proteolítica para se ativarem.
- A maioria dos mediadores age ligando-se a receptores específicos nas células-alvo, podendo
ter ações variadas dependendo do tipo celular afetado.
→ Outros, como proteases lisossômicas e ERO, possuem atividades tóxicas e/ou enzimáticas
diretas. As ações dos mediadores são reguladas e de curta duração, sendo rapidamente
decompostos, inativados ou removidos após sua liberação.
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MEDIADORES DERIVADOS DE CÉLULAS
- Aminas vasoativas: as duas aminas vasoativas,
histamina e serotonina, são armazenadas nos
mastócitos e outras células e são liberadas nas
reações inflamatórias agudas.
→ Histamina: produzida por mastócitos, basófilos e
plaquetas sanguíneas, é liberada em resposta a lesões
físicas, reações imunes (ligação de IgE aos receptores
Fc dos mastócitos), fragmentos do complemento (C3a
e C5a), proteínas de liberação da histamina dos
leucócitos, neuropeptídeos (ex.: substância P) e certas
citocinas (ex.: IL-1 e IL-8). Causa dilatação das arteríolas e aumento da permeabilidade
vascular, sendo inativada rapidamente pela histaminase.
→ Serotonina (5-hidroxitriptamina): encontrada primariamente nos grânulos das plaquetas
e liberada durante a agregação plaquetária, induz vasoconstrição durante a coagulação. É
produzida principalmente em neurônios e células enterocromafins, atuando como
neurotransmissor e regulando a motilidade intestinal.
- Metabólitos do Ácido Araquidônico (AA):
Os metabólitos do ácido araquidônico (AA), também chamados eicosanoides, influenciam
processos biológicos como inflamação e hemostasia. Esses metabólitos incluem
prostaglandinas, leucotrienos e lipoxinas.
→ Prostaglandinas e tromboxanos:
• Produtos da via da cicloxigenase incluem PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2 (prostaciclina) e
TXA2.
• TXA2, produzido nas plaquetas, é um agente de agregação plaquetária e vasoconstritor.
• PGI2, produzido nas células endoteliais, é um vasodilatador e inibidor da agregação
plaquetária.
• PGE2, PGD2, e PGF2α causam vasodilatação e edema.
• PGE2 também aumenta a sensibilidade à dor e causa febre.
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→ Leucotrienos:
• Produzidos pela 5-lipoxigenase, principal enzima nos neutrófilos.
• LTB4 é um potente agente quimiotático para neutrófilos.
• LTC4, LTD4 e LTE4, produzidos principalmente nos mastócitos, causam vasoconstrição,
broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular.
→ Lipoxinas:
• Formadas quando leucócitos mudam seus produtos de leucotrienos para mediadores
anti-inflamatórios, inibindo quimiotaxia e aderência de neutrófilos.
• As plaquetas, em interação com neutrófilos, podem formar lipoxinas A4 e B4 através de
uma via biossintética transcelular.
→ Drogas Anti-inflamatórias:
• AINEs (como aspirina e ibuprofeno): inibem a cicloxigenase, reduzindo a síntese de PGs,
tratando dor e febre.
• Inibidores da COX-2: visam reduzir inflamação prejudicial sem afetar as funções
homeostáticas das prostaglandinas, mas podem aumentar o risco de doenças
cardiovasculares.
• Glicocorticoides: inibem a fosfolipase A2, diminuindo a liberação de AA dos lipídios de
membrana, atuando como potentes anti-inflamatórios.
- Citocinas: as citocinas são polipeptídeos produzidos por muitos tipos celulares e funcionam
como mediadores da inflamação e
das respostas imunes. Elas incluem
interleucinas, TNF, IL-1, IL-6,
quimiocinas e outras. As citocinas
principais na inflamação aguda são
TNF, IL-1, IL-6 e quimiocinas,
enquanto IFN-γ e IL-12 são mais
importantes na inflamação crônica.
→ TNF e IL-1:
• Produzidos por macrófagos,
mastócitos, células endoteliais e
outros.
• Estimulam a expressão de
moléculas de adesão nas células
endoteliais, recrutando leucócitos.
• TNF aumenta a
trombogenicidade do endotélio.
• IL-1 ativa fibroblastos, aumentando proliferação e produção de matriz extracelular.
• Induzem reações sistêmicas como febre, letargia, produção de proteínas de fase aguda,
caquexia e liberação de neutrófilos.
→ Quimiocinas:
• Pequenas proteínas (8-10 kDa) que funcionam como quimioatraentes para leucócitos.
• Recrutam leucócitos na inflamação e organizam células nos tecidos linfoides.
• Ativam leucócitos, aumentando a afinidade das integrinas.
• Classificadas em quatro grupos principais, com CXC e CC sendo os mais importantes.
CXC (ex.: IL-8): Atuam principalmente nos neutrófilos, produzidas em resposta a produtos
microbianos e citocinas como IL-1 e TNF.
CC: Incluem MCP-1, MIP-1α, RANTES e eotaxina, quimiotáticas para monócitos, células T
CD4+ de memória e eosinófilos.
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- Espécies Reativas do Oxigênio (ERO):
→ Produzidas por neutrófilos e macrófagos através da via NADPH-oxidase.
→ Destruição de micróbios e células necróticas quando produzidas dentro dos
lisossomos.Em níveis baixos, amplificam a cascata de mediadores inflamatórios.
→ Em níveis altos, causam lesão tecidual por lesão endotelial, inativação de antiproteases e
lesão direta a outros tipos celulares.
→ Proteção contra toxicidade por antioxidantes como catalase e superóxido-dismutase
- Óxido nítrico (NO):
→ Radical livre produzido por muitos tipos celulares, regulando neurotransmissão e fluxo
sanguíneo.Síntese a partir da L-arginina pela enzima óxido nítrico sintase (NOS).
→ Três isoformas de NOS:
• nNOS (neuronal): não significativa na inflamação.
• iNOS (induzível): presente em macrófagos e células endoteliais, induzida por citocinas e
mediadores inflamatórios.
• eNOS (endotelial): produzida constitutivamente no endotélio.
→ Funções: agente microbicida, relaxamento do músculo liso vascular, antagonismo da
ativação plaquetária e redução do recrutamento de leucócitos.
- Enzimas lisossômicas dos leucócitos:
→ Neutrófilos e monócitos contêm enzimas que destroem substâncias fagocitadas e podem
causar lesão tecidual.
→ Proteases ácidas são ativas em pH baixo, enquanto proteases neutras (elastase,
colagenase, catepsina) atuam na matriz extracelular (MEC).
→ Potencial lesivo controlado por antiproteases como a1-antitripsina e a2-macroglobulina.
- Neuropeptídios:
→ Pequenas proteínas que iniciam respostas inflamatórias, como a substância P.
→ Funções: transmissão de sinais dolorosos, regulação do tônus do vaso e modulação da
permeabilidade vascular.
→ Presentes no pulmão e trato gastrointestinal.
MEDIADORES DERIVADOS DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
- Sistema complemento:
→ O sistema complemento é uma parte crucial da imunidade e inflamação, consistindo de
proteínas plasmáticas que, quando ativadas, opsonizam partículas como micróbios para
facilitar sua fagocitose e destruição, aumentam a permeabilidade vascular e promovem a
quimiotaxia dos leucócitos.
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→ As proteínas do complemento, numeradas de C1 a C9, são ativadas por proteólise,
iniciando uma cascata enzimática, com a ativação do componente C3 sendo central.
• C3 é clivado por três vias: clássica (iniciada por complexos antígeno-anticorpo), alternativa
(ativada por polissacarídeos bacterianos) e das lectinas (ativadapor resíduos de manose nos
micróbios).
→ Todas as vias formam a C3-convertase, que cliva C3 em C3a e C3b, com C3b se ligando à
célula ou micróbio para formar C5-convertase, clivando C5 em C5a e C5b e iniciando a
montagem do complexo de ataque à membrana (MAC) de C6 a C9.
• O C3a e C5a aumentam a permeabilidade vascular e causam vasodilatação, enquanto C5a
ativa a via da lipoxigenase, liberando mediadores inflamatórios.
• C5a, C3a e C4a ativam leucócitos e promovem quimiotaxia.
• C3b e iC3b, fixados a superfícies bacterianas, atuam como opsoninas.
• O MAC destrói bactérias, especialmente Neisseria, rompendo o equilíbrio osmótico.
→ A ativação do complemento é regulada por proteínas inibitórias para proteger células do
hospedeiro.
→ A deficiência de inibidores pode levar a condições como angioedema hereditário
(deficiência de inibidor de C1), hemoglobinúria noturna paroxística (deficiência de DAF) e
síndrome urêmica hemolítica (deficiência de fator H).
→ Ativação excessiva do complemento pode causar lesões teciduais em distúrbios
imunológicos.
- Sistema de coagulação e das cininas:
→ O fator de Hageman (fator XII) é uma proteína do fígado que, quando ativada, inicia
quatro sistemas envolvidos na inflamação: cininas, coagulação, fibrinolítico e complemento.
• O sistema de cininas produz bradicinina, que aumenta a permeabilidade vascular, dilata
arteríolas, contrai músculos brônquicos e causa dor.
• A calicreína, um intermediário, também ativa o fator de Hageman, ligando os sistemas de
coagulação e cininas.
→ No sistema de coagulação, o fator XIIa ativa a trombina, que cliva o fibrinogênio
formando fibrina e coágulos.
• A trombina também liga-se a receptores em células endoteliais e leucócitos, aumentando a
aderência e a permeabilidade vascular.
• Além disso, a trombina cliva C5, ativando o complemento.
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→ O sistema fibrinolítico, ativado simultaneamente
pela coagulação, cliva a fibrina e solubiliza coágulos.
• A plasmina, derivada do plasminogênio, cliva a
fibrina e também C3, produzindo C3a e amplificando a
inflamação. A plasmina pode ainda reativar o fator de
Hageman.
→ Esses sistemas interagem complexamente,
amplificando e regulando a inflamação. A identificação
dos principais mediadores da inflamação aguda e suas
interações ainda precisa ser esclarecida, o que pode ter
importantes implicações terapêuticas para doenças
inflamatórias.
MECANISMOS ANTI-INFLAMATÓRIOS
- As reações inflamatórias cessam devido à curta
duração dos mediadores e à ação de enzimas
degradativas.
→Vários mecanismos neutralizam esses mediadores e
limitam a resposta inflamatória.
→ Macrófagos ativados e outras células secretam
IL-10, que reduz as respostas dos macrófagos,
promovendo feedback negativo.
- Em uma doença hereditária com mutação nos receptores de IL-10, os pacientes
desenvolvem colite grave na infância.
→ Outras citocinas anti-inflamatórias incluem TGF-β, que também promove fibrose no
reparo tecidual. Proteínas intracelulares como tirosina fosfatases
inibem sinais de receptores que reconhecem micróbios e citocinas.
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
- A inflamação crônica é uma inflamação prolongada (semanas a anos)
caracterizada por inflamação ativa, destruição tecidual e reparação por
fibrose simultaneamente.
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→ Difere da inflamação aguda, que apresenta alterações vasculares,
edema e infiltrado neutrofílico.
- A inflamação crônica envolve:
→ Infiltração de células mononucleares (macrófagos, linfócitos,
plasmócitos);
→ Destruição tecidual causada por células inflamatórias;
→ Reparo com angiogênese e fibrose.
- A inflamação aguda pode evoluir para crônica quando a resposta
aguda não se resolve ou devido à persistência do agente lesivo.
→ A inflamação crônica ocorre em infecções persistentes, doenças
inflamatórias imunomediadas, exposição prolongada a agentes
2 Figura 2-20:
A) Inflamação crônica no pulmão mostra coleções de células inflamatórias crônicas (asterisco), destruição do parênquima com substituição
dos alvéolos normais por espaços revestidos por epitélio cubóide (cabeças de seta) e fibrose (setas).
B) Na inflamação aguda do pulmão (broncopneumonia aguda), os espaços alveolares estão preenchidos por neutrófilos e os vasos sanguíneos
estão congestionados.
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PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
tóxicos, e em várias doenças não convencionalmente inflamatórias, como Alzheimer,
aterosclerose, diabetes tipo 2 e certos cânceres.
- Infecções persistentes incluem micobactérias, Treponema pallidum, certos vírus e fungos,
que causam hipersensibilidade tardia.
→ Doenças autoimunes, como artrite reumatoide e doença inflamatória intestinal, resultam
de reações imunes autoperpetuadoras contra autoantígenos.
→ Exposição a agentes tóxicos, como sílica e cristais de colesterol, leva a condições como
silicose e aterosclerose.
→ Inflamação crônica leve também contribui para doenças neurodegenerativas e
metabólicas.
CÉLULAS EMEDIADORES DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA
-Macrófagos:
→ A inflamação crônica envolve a interação complexa de células e mediadores,
destacando-se os macrófagos como células dominantes.
→ Originários de monócitos sanguíneos, os macrófagos estão presentes em muitos tecidos e
têm várias funções, como a eliminação de micróbios e células senescentes, e a participação
na resposta imune.
→ Funções dos Macrófagos:
• Origem e migração: monócitos originam-se
na medula óssea, circulam no sangue e
migram para os tecidos, transformando-se
em macrófagos.
• Ativação clássica: induzida por produtos
microbianos, citocina IFN-γ e substâncias
estranhas. Resulta em destruição de
organismos e secreção de citocinas
inflamatórias.
• Ativação alternativa: induzida por citocinas
IL-4 e IL-13. Foca no reparo tecidual,
promovendo angiogênese e ativação de
fibroblastos.
→ Papéis críticos dos macrófagos:
• Fagocitose: ingestão e eliminação de micróbios e tecidos mortos.
• Reparo tecidual: iniciam a reparação e cicatrização.
• Secreção de mediadores: produzem citocinas e eicosanoides, fundamentais para a
inflamação.
• Apresentação de antígenos: exibem antígenos aos linfócitos T, facilitando a resposta imune
adaptativa.
→ Após a resolução do estímulo inicial, os macrófagos podem morrer ou ser removidos pelo
sistema linfático.
• Na inflamação crônica, o acúmulo de macrófagos persiste devido ao recrutamento contínuo
e proliferação local.
• O IFN-γ pode também induzir a formação de células gigantes multinucleadas.
- Linfócitos:
→ Os linfócitos são cruciais em respostas imunológicas e inflamações crônicas, mobilizados
tanto por infecções quanto por inflamações não imunológicas (como necrose isquêmica ou
trauma).
15
PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
• Eles desempenham papéis importantes em doenças autoimunes e inflamatórias crônicas. A
ativação dos linfócitos B e T é central na resposta imune adaptativa.
→ Funções dos Linfócitos:
• Migração e ação nos tecidos: os linfócitos B se transformam em plasmócitos que secretam
anticorpos. Os linfócitos T CD4+ secretam citocinas que promovem e modulam a inflamação.
• Subgrupos de linfócitos T CD4+:
01. TH1: Produzem IFN-γ, ativando macrófagos via clássica.
02. TH2: Secretam IL-4, IL-5 e IL-13, recrutando eosinófilos e ativando macrófagos via
alternativa.
03. TH17: Produzem IL-17 e outras
citocinas, recrutando neutrófilos e
monócitos.
→ Interações linfócitos-aacrófagos:
• Bidirecionalidade: macrófagos
apresentam antígenos às células T e
produzem citocinas que estimulam a
resposta das células T. Em resposta, os
linfócitos T ativados produzem citocinas
que recrutam e ativam mais macrófagos.
• Ciclo de inflamação: essa interação cria
um ciclo contínuo de reações celulares que
sustenta a inflamação crônica.
• Organogênese linfoide: em inflamações crônicas severas, o acúmulo de linfócitos e outras
células pode formar estruturas semelhantes a órgãos linfoides, como visto na artrite
reumatoide e tireoidite autoimune.
- Outras células na inflamação crônica:
→ Eosinófilos:• Localização: presentes em infecções parasitárias e reações imunes mediadas por IgE
(alergias).
• Recrutamento: guiado por moléculas de adesão e quimiocinas como eotaxina.
• Função: seus grânulos contêm proteína básica principal, tóxica para parasitas e causadora
de necrose epitelial.
→Mastócitos:
• Distribuição: amplamente presentes nos tecidos conjuntivos, atuando em respostas
inflamatórias agudas e crônicas.
• Ativação: em indivíduos atópicos, são "armados" com IgE específico para certos antígenos
ambientais, liberando histamina e metabólitos do ácido araquidônico ao encontrá-los, o que
causa alterações vasculares da inflamação aguda.
• Papel: centrais nas reações alérgicas (choque anafilático) e produzem citocinas como TNF e
quimiocinas, contribuindo em algumas infecções.
→ Neutrófilos:
• Inflamação Crônica: apesar de serem característicos da inflamação aguda, podem persistir
na inflamação crônica devido à presença contínua de bactérias, células necróticas ou
mediadores produzidos pelos macrófagos.
• Lesões "aguda em crônica": exemplos incluem osteomielite, onde a inflamação crônica é
acompanhada por infiltração neutrofílica.
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PATOLOGIA-N2
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INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA
- A inflamação granulomatosa é uma forma específica de inflamação crônica, distinguida
pela presença de granulomas, que são agregados de macrófagos ativados e linfócitos
esparsos.
3
- Granulomas são indicativos de certas condições patológicas, algumas graves, tornando seu
reconhecimento crucial.
- Causas de Formação de Granulomas:
→ Respostas Persistentes de Células T:
• Microrganismos: infecções como tuberculose (Mycobacterium
tuberculosis), sífilis (T. pallidum), e certas infecções fúngicas.
• Mecanismo: citocinas derivadas das células T causam ativação
crônica dos macrófagos.
• Exclusão de tuberculose: a tuberculose é o protótipo de doenças
granulomatosas e deve sempre ser descartada ao identificar
granulomas.
- Doenças inflamatórias imunomediadas:
• Exemplo: doença de Crohn, uma inflamação intestinal crônica
nos Estados Unidos.
→ Doenças de etiologia desconhecida:
• Exemplo: sarcoidose.
• Corpos estranhos: granulomas podem se formar em resposta a materiais inertes como
suturas ou farpas, conhecidos como granulomas de corpos estranhos.
- Função dos granulomas
→ Mecanismo de defesa: granulomas "encapsulam" o agente agressor, sendo um mecanismo
útil de defesa.
→ Desafios: nem sempre eliminam o agente causal, que pode ser resistente à destruição. Em
doenças como tuberculose, a inflamação granulomatosa e a fibrose subsequente podem levar
à disfunção do órgão afetado.
MORFOLOGIA
- Na coloração habitual com H&E, os granulomas mostrammacrófagos ativados
com citoplasma granular róseo e limites celulares pouco distintos, conhecidos
3 Figura 2-23: típico granuloma, resultante de infecção comMycobacterium tuberculosis, mostrando área
central de necrose caseosa, macrófagos epitelioides ativados, células gigantes e acúmulo periférico de
linfócitos.
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PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
como células epitelioides devido à sua semelhança com o epitélio.
→ Esses macrófagos geralmente são cercados por linfócitos, com granulomas
mais antigos apresentando uma orla de fibroblastos e tecido conjuntivo.
→ Células gigantes multinucleadas também podem estar presentes, derivadas da
fusão de vários macrófagos ativados.
- Em granulomas associados a certos microrganismos, como o bacilo da
tuberculose, a hipóxia e a lesão por radicais livres podem levar à formação de
uma zona central de necrose, conhecida como necrose caseosa, visualizada
macroscopicamente como uma área granular caseosa.
→ Microscopicamente, essa área necrótica mostra restos granulares eosinofílicos,
com perda de detalhes celulares.
- Granulomas em doença de Crohn, sarcoidose e reações a corpos estranhos
geralmente não apresentam centros necróticos e são denominados "não
caseosos".
- A cura dos granulomas é frequentemente acompanhada de fibrose, que pode
ser extensa.
EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO
- Qualquer pessoa que tenha sofrido um episódio severo de doença viral experimentou a
síndrome da resposta inflamatória sistêmica (reação da fase aguda).
- Citocinas como TNF, IL-1 e IL-6 são mediadores-chave dessa reação, sendo liberadas em
resposta à infecção. A resposta da fase aguda envolve várias alterações:
→ Febre: elevada temperatura corporal causada por pirogênios que estimulam a síntese de
prostaglandina no hipotálamo. A aspirina e outros AINEs reduzem a febre ao inibir a
cicloxigenase.
→ Proteínas da fase aguda: aumentam no plasma durante a inflamação. Exemplos incluem
CRP, fibrinogênio e SAA, sintetizadas pelo fígado sob estímulo de IL-6, que ajudam na
eliminação de micróbios e são indicadores de inflamação e risco cardiovascular.
→ Leucocitose: aumento dos leucócitos no sangue, frequentemente induzida por infecções
bacterianas, podendo atingir níveis muito altos (reações leucemoides). Infecções virais e
parasitárias causam diferentes elevações específicas de tipos de leucócitos.
→ Outras manifestações: aumento da frequência cardíaca e pressão arterial, redução da
sudorese, tremores, anorexia, sonolência e mal-estar.
- Em infecções bacterianas graves (sepse), altos níveis de citocinas como TNF causam
coagulação intravascular disseminada, acidose e choque séptico.
→ Após a inflamação, o corpo inicia o reparo dos tecidos, crucial
para a recuperação ou prevenção de fibrose.
VISÃO GERAL DO REPARO TECIDUAL
- A habilidade de reparar lesões tóxicas e inflamação é crucial
para a sobrevivência.
- A inflamação não só elimina perigos, mas também inicia o
reparo, que restaura a função e estrutura do tecido lesionado.
→ O reparo ocorre por dois processos: regeneração e formação de
cicatriz.
- Regeneração: alguns tecidos substituem células lesadas,
retornando ao estado normal por proliferação de células residuais
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PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
e células-tronco. É comum em epitélios de rápida divisão, como pele, intestinos e fígado.
- Formação de cicatriz: quando a regeneração não é possível ou as estruturas de suporte são
gravemente lesadas, o tecido conjuntivo é depositado, formando cicatriz. A cicatriz fornece
estabilidade estrutural, mesmo sem a funcionalidade original das células perdidas.
→ Fibrose é a extensa deposição de colágeno em órgãos como pulmões, fígado, rins e coração
após inflamação crônica ou infarto.
- Regeneração e formação de cicatriz frequentemente ocorrem juntos no reparo de lesões.
Ambos os processos envolvem proliferação celular e interações entre células e matriz
extracelular (MEC).
→ O papel dos fatores de crescimento, células-tronco e propriedades da MEC são
fundamentais para a regeneração e cicatrização, com exemplos práticos na cura de feridas
cutâneas e fibrose em órgãos.
REGENERAÇÃO CELULAR E TECIDUAL
- A regeneração de células e tecidos lesados envolve a proliferação celular, orientada por
fatores de crescimento e dependente da integridade da matriz extracelular (MEC).
CONTROLE DA PROLIFERAÇÃO CELULAR
- Durante o reparo do tecido, vários tipos celulares proliferam: células restantes do tecido
lesado (para restaurar a estrutura), células endoteliais (para formar novos vasos sanguíneos)
e fibroblastos (para formar tecido fibroso e cicatriz).
→ A proliferação é guiada por fatores de crescimento polipeptídicos, essenciais para o
processo de reparo.
- O tamanho das populações celulares é equilibrado pela proliferação celular, apoptose e
diferenciação de células-tronco.
- A proliferação envolve replicação do DNA e mitose, reguladas pelo ciclo celular.
→ Fatores de crescimento estimulam a transição das células da fase G0 para G1, seguido das
fases de síntese de DNA (S), G2 e mitose (M).
→ A progressão é controlada por ciclinas e cinases ciclina-dependentes.
CAPACIDADE PROLIFERATIVA DOS TECIDOS
- A habilidade dos tecidos de se autorreparar depende de sua
capacidade proliferativa intrínseca, dividindo-os em três grupos:
→ Tecidos lábeis: dividem-secontinuamente, com células
perdidas sendo substituídas por células-tronco e proliferação de
células maduras.
→ Exemplos incluem hematopoiéticas na medula óssea e epitélios
de superfície (pele, cavidade oral, trato gastrointestinal).
Regeneram-se rapidamente após a lesão.
- Tecidos estáveis: são quiescentes com baixa atividade replicativa
em condições normais, mas podem proliferar em resposta a lesão.
→ Incluem parênquima de órgãos como fígado, rim e pâncreas,
além de células endoteliais, fibroblastos e musculares lisas. Têm
capacidade limitada de regeneração, exceto o fígado.
- Tecidos permanentes: considerados terminalmente
diferenciados e não proliferativos na vida pós-natal, incluindo
neurônios e células musculares cardíacas.
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PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
→ Lesões nesses tecidos são irreversíveis, resultando em cicatriz, embora haja alguma
regeneração limitada por células-tronco em áreas específicas do cérebro e coração.
- A maioria dos tecidos maduros contém uma combinação de células em divisão contínua,
quiescentes que podem retornar ao ciclo celular, e células que perderam a habilidade
replicativa.
- Nos tecidos permanentes, o reparo é predominantemente por formação de cicatriz.
CÉLULA TRONCO
- A habilidade dos tecidos em se autorreparar depende de sua
capacidade proliferativa, envolvendo células-tronco que
equilibram replicação, autorrenovação e diferenciação.
→ Nos epitélios da pele e trato gastrointestinal, as células-tronco
na camada basal se diferenciam e migram, substituindo células
maduras que morrem e se desprendem.
- Tipos de células-tronco:
→ Células-tronco embrionárias (ES): extremamente
indiferenciadas, presentes no blastocisto, com alta capacidade de
autorrenovação e potencial para formar células dos três folhetos
germinativos.
→ Células-tronco adultas: menos indiferenciadas, encontradas em
tecidos adultos, com capacidade de autorrenovação e
diferenciação limitada às células do tecido onde estão.
- Funções das células-tronco:
→ As ES originam todas as células do corpo.
→ As células-tronco adultas mantêm a homeostasia tecidual e regeneram tecidos com alta
renovação, como pele e medula óssea, e alguns de baixa renovação, como coração e vasos.
- As células-tronco residem em microambientes especializados (nichos), como a zona
subventricular do cérebro, bulbo do folículo piloso na pele e limbo da córnea.
- Células-tronco hematopoiéticas:
→ Encontradas na medula óssea, podem ser isoladas e usadas clinicamente para tratar
leucemia e linfomas.
→ A medula óssea também contém células-tronco mesenquimais, que podem originar
células mesenquimais (condroblastos, osteoblastos, mioblastos).
- Medicina regenerativa:
→ Visa repovoar órgãos danificados com células derivadas de ES ou células-tronco adultas.
→ As células-tronco pluripotentes induzidas (iPS) são reprogramadas a partir de células
diferenciadas, como fibroblastos, adquirindo propriedades das células ES, e podem ser
usadas para substituir células lesadas de pacientes sem risco de rejeição imunológica.
- As células iPS representam um grande potencial terapêutico, embora seu uso clínico ainda
precise ser comprovado.
FATORES DE CRESCIMENTO
- Os fatores de crescimento são proteínas que estimulam a sobrevivência, proliferação,
migração e diferenciação celular, através da ligação a receptores específicos que influenciam
a expressão gênica.
→ Eles promovem a entrada das células no ciclo celular, impedem a apoptose e aumentam a
síntese de proteínas, preparando para a mitose.
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PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
→ Muitos fatores de crescimento são produzidos por macrófagos e linfócitos recrutados ou
ativados no local da lesão, bem como por células do parênquima ou estroma em resposta a
lesões.
- Mecanismos de sinalização: os fatores de crescimento se ligam a receptores específicos na
superfície celular ou intracelular, desencadeando sinais bioquímicos que levam à ativação ou
repressão da expressão gênica. A sinalização pode ser autócrina, parácrina ou endócrina.
- Tipos de Receptores:
→ Receptores com atividade intrínseca de tirosina-cinase: ligação do ligante induz
dimerização e fosforilação das subunidades do receptor, ativando proteínas intracelulares
como RAS, PI3 e PLCg, levando à proliferação celular.
→ Receptores acoplados à proteína G: contêm sete segmentos transmembrana e se associam
a proteínas G que, ao ligar GTP, ativam vias de sinalização como cAMP e IP3, que libera
cálcio do retículo endoplasmático.
→ Receptores sem atividade enzimática intrínseca: moléculas transmembrana que, ao ligar o
ligante, associam-se a JAKs, que ativam STATs, levando à transcrição de genes-alvo.
- Esses mecanismos são essenciais para a regulação da resposta celular durante o processo de
reparo tecidual.
PAPEL DAMATRIZ EXTRACELULAR NO REPARO TECIDUAL
- O reparo tecidual depende não apenas dos fatores de crescimento, mas também das
interações entre as células e a matriz extracelular (MEC).
- A MEC é uma rede complexa de proteínas que circunda as células e constitui uma parte
significativa dos tecidos.
→ Ela sequestre água, proporcionando turgor aos tecidos moles, e minerais, que dão rigidez
ao osso.
→ A MEC regula a proliferação, movimento e diferenciação das células, fornecendo um
substrato para adesão e migração celulares e funcionando como reservatório para fatores de
crescimento.
→ A MEC está em constante remodelamento, acompanhando a morfogênese, cura de feridas,
fibrose crônica, invasão e metástase de tumores.
- A MEC ocorre em duas formas básicas:
→ Matriz intersticial: presente nos espaços entre as células do tecido conjuntivo e estruturas
de suporte vasculares e músculo liso. Sintetizada por células mesenquimais (como
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PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
fibroblastos), forma um gel amorfo tridimensional. Seus principais constituintes são
colágenos fibrilares e não fibrilares, fibronectina, elastina, proteoglicanos, hialuronatos e
outros elementos.
→ Membrana basal: organiza-se altamente ao redor das células epiteliais, endoteliais e
musculares lisas, formando uma rede semelhante a uma tela de arame. Localiza-se abaixo
dos epitélios, sendo sintetizada pelo epitélio e células mesenquimais subjacentes. Seus
principais constituintes são colágeno tipo IV e laminina.
Componentes da matriz extracelular
- A MEC possui três componentes básicos:
→ Proteínas fibrosas estruturais: colágenos e elastinas, que conferem resistência à tensão e
flexibilidade.
→ Géis hidratados: proteoglicanos e hialuronan, responsáveis pela elasticidade e
lubrificação.
→ Glicoproteínas de adesão: conectam os elementos da matriz entre si e às células.
- Colágeno:
→ Os colágenos consistem em três cadeias polipeptídicas trançadas em hélice tripla.
→ Tipos I, II, III e V formam fibrilas, essenciais para o tecido conjuntivo e cicatrização.
→ A resistência à tensão provém das ligações covalentes cruzadas, catalisadas pela enzima
lisil-oxidase, dependente da vitamina C.
• Deficiências nessa vitamina resultam em deformidades esqueléticas e problemas de
cicatrização.
→ Defeitos genéticos no colágeno causam doenças como osteogênese imperfeita e síndrome
de Ehlers-Danlos.
→ Colágenos não fibrilares, como o tipo IV, formam a membrana basal.
- Elastina:
→ As fibras elásticas, formadas por elastina e fibrilina, permitem que os tecidos se expandam
e contraiam após estresse físico, vital em vasos sanguíneos, útero, pele e ligamentos.
→ Defeitos na fibrilina causam anormalidades esqueléticas e paredes aórticas enfraquecidas,
como na síndrome de Marfan.
- Proteoglicanos e Hialuronan:
→ Proteoglicanos formam géis compressíveis que proporcionam elasticidade e lubrificação,
essenciais na cartilagem das articulações.
→ Consistem em glicosaminoglicanos ligados a uma proteína central. O hialuronan, um
grande mucopolissacarídeo, liga-se à água, formando uma matriz gelatinosa.
→ Além de fornecer compressibilidade, os proteoglicanos atuam como reservatórios para
fatores de crescimentoe participam na proliferação, migração e adesão celulares.
- Glicoproteínas de Adesão e Receptores de Adesão:
22
PATOLOGIA-N2
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–. Essas moléculas facilitam a adesão célula-célula, a ligação das células com a MEC e a
interação entre os componentes da MEC.
• Fibronectina: um heterodímero sintetizado por várias células, possui domínios que se ligam
a diversos componentes da MEC e às integrinas celulares, formando agregados em locais de
cura de feridas.
• Laminina: um heterodímero que conecta células aos componentes da MEC, como o
colágeno tipo IV e heparan sulfato, modulando a adesão, proliferação, diferenciação e
motilidade celular.
• Integrinas: receptores transmembrana que ligam células a componentes da MEC, iniciando
cascatas de sinalização que influenciam a locomoção, proliferação e diferenciação das
células. Presentes na maioria das células, exceto eritrócitos, ligam-se a filamentos de actina,
influenciando a forma e motilidade celular.
Função da matriz extracelular
- Suporte mecânico:
→ Proporciona ancoragem para células;
→ Facilita a migração celular;
→Mantém a polaridade celular.
- Controle da proliferação celular:
→ Liga-se e exibe fatores de crescimento;
→ Sinaliza através de receptores de integrinas;
→ Influencia a diferenciação celular, principalmente via integrinas.
- Arcabouço para renovação tecidual:
→ Necessário para a manutenção da estrutura normal dos tecidos;
→ A integridade da membrana basal ou do estroma é crucial para a regeneração organizada
dos tecidos;
→ A ruptura dessas matrizes impede a regeneração adequada, resultando em cicatrização.
- Estabelecimento de microambientes teciduais:
→ A membrana basal atua como limite entre o epitélio e o tecido conjuntivo;
→ Participa no aparelho de filtração renal.
PAPEL DA REGENERAÇÃO NO REPARO TECIDUAL
- A capacidade de regeneração dos tecidos varia conforme o tipo de tecido e a gravidade da
lesão:
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PATOLOGIA-N2
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- Tecidos lábis:
→ Exemplo: epitélio do trato gastrointestinal e da pele.
→ As células lesadas são rapidamente substituídas pela proliferação das células residuais e
diferenciação das células-tronco, facilitada pela membrana basal intacta.
→ Fatores de crescimento específicos não estão totalmente definidos.
→ A perda de células sanguíneas é corrigida pela proliferação de progenitores
hematopoiéticos, guiada por CSFs em resposta à redução de células sanguíneas.
- Parênquima de órgãos com células estáveis:
→ Exemplo: pâncreas, adrenal, tireoide e pulmões.
→ Possuem alguma capacidade regenerativa, embora limitada, exceto no fígado.
→ A remoção cirúrgica de um rim induz hipertrofia e hiperplasia no rim contralateral,
embora os mecanismos não sejam bem compreendidos.
- Fígado:
→ Notável capacidade regenerativa após remoção cirúrgica de tecido.
→ Cerca de 40-60% do fígado pode ser removido em transplante de doador vivo ou
hepatectomia parcial, desencadeando uma resposta proliferativa dos hepatócitos restantes e
replicação de células hepáticas não parenquimatosas.
→ A regeneração é iniciada por citocinas (e.g., TNF, IL-6) e dependente de fatores de
crescimento como HGF e TGF-α.
- Condições para regeneração completa
→ A regeneração ou hiperplasia compensatória significativa só ocorre se a estrutura do
tecido conjuntivo residual estiver intacta.
→ Se o tecido for extensamente danificado por infecção ou inflamação, a regeneração será
incompleta e ocorrerá cicatrização.
→ Por exemplo, destruição extensiva do fígado com colapso da trama de reticulina resulta
em cicatrização, mesmo com a capacidade regenerativa das células hepáticas.
FORMAÇÃO DA CICATRIZ
- Se a lesão é grave, crônica, ou afeta células do parênquima e do tecido
conjuntivo, ou ainda se atinge células que não se dividem, o reparo não pode
ocorrer apenas por regeneração. Nessas situações, o reparo se dá por:
→ Substituição das células não regeneradas por tecido conjuntivo,
resultando na formação de uma cicatriz;
→ Combinação de regeneração de algumas células com formação de cicatriz.
ETAPAS DA FORMAÇÃO DE CICATRIZ
- O reparo por deposição de tecido conjuntivo segue a resposta inflamatória e
ocorre em etapas sequenciais:
4
→ Formação de novos vasos (angiogênese).
4Figura 2-28: regeneração do fígado
A imagem de tomografia computadorizada ilustra a regeneração do fígado após um transplante de doador
vivo:
A) Fígado do doador antes da operação, com o lobo direito contornado que será removido para o transplante.
B) Uma semana após a retirada do lobo direito, mostrando aumento do lobo esquerdo contornado, sem novo
crescimento do lobo direito.
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PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
→ Migração e proliferação de fibroblastos, seguida da deposição de
tecido conjuntivo, criando o tecido de granulação, que é granular e róseo
devido à abundância de vasos e leucócitos dispersos.
→Maturação e reorganização do tecido fibroso (remodelamento),
resultando em uma cicatriz fibrosa estável.
- Etapas do Processo:
→ Início do reparo: dentro de 24 horas após a lesão, há migração de
fibroblastos e proliferação de fibroblastos e células endoteliais.
→ Formação do tecido de granulação: em 3-5 dias, o tecido de
granulação se forma, caracterizado por fibroblastos proliferantes, novos
capilares delicados (angiogênese) em uma matriz extracelular frouxa e
presença de células inflamatórias, especialmente macrófagos.
→ Deposição de colágeno e formação da cicatriz: o tecido de granulação
acumula fibroblastos que depositam colágeno, resultando na formação de
uma cicatriz.
→ Remodelamento: com o tempo, as cicatrizes passam por remodelação
para se tornarem estáveis e funcionais.
ANGIOGÊNESE
- A angiogênese é o desenvolvimento de novos vasos a partir de vasos preexistentes,
fundamental para a cura de lesões, desenvolvimento de circulações colaterais em áreas
isquêmicas e crescimento de tumores.
→ Pesquisas visam aumentar a angiogênese (para melhorar fluxo sanguíneo em corações
danificados) ou inibi-la (para impedir crescimento de tumores e vasos patológicos como na
retinopatia diabética).
- Etapas da angiogênese:
→ Vasodilatação induzida pelo NO e aumento da permeabilidade pelo VEGF.
→ Separação dos pericitos da superfície abluminal.
→Migração de células endoteliais em direção à lesão.
→ Proliferação de células endoteliais atrás da frente de células migratórias.
→ Remodelação em tubos capilares.
→ Recrutamento de células periendoteliais (pericitos para capilares pequenos e células
musculares lisas para vasos maiores).
→ Supressão da proliferação e migração endotelial e deposição de membrana basal.
- A angiogênese depende de fatores de crescimento, interações célula-célula, interações com
proteínas da matriz extracelular (MEC) e enzimas teciduais.
- Fatores de crescimento envolvidos na angiogênese:
→ VEGF (Fator de Crescimento Endotelial Vascular):
• VEGF-A: principal indutor de angiogênese após lesão e em tumores.
• VEGF-B e PIGF: envolvidos no desenvolvimento vascular embrionário.
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PATOLOGIA-N2
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• VEGF-C e D: estimulam a linfangiogênese e angiogênese.
• Receptores VEGFR-1, 2 e 3: VEGFR-2 é crucial para a angiogênese, expresso em células
endoteliais.
• Indutores: hipóxia, PDGF, TGF-α e TGF-β.
• Funções: estimula migração e proliferação de células endoteliais, vasodilatação, formação
do lúmen vascular.
• Aplicações clínicas: tratamento de tumores, degeneração macular úmida, retinopatia da
prematuridade, edema macular diabético.
→ FGF (Fator de Crescimento Fibroblástico):
• FGF-1 (ácido) e FGF-2 (básico): estimulam proliferação de células endoteliais.
• Funções: promovem migração de macrófagos, fibroblastos e células epiteliais para áreas
lesionadas, ajudando na cicatrização de feridas.
→ Angiopoietinas (Ang1 e Ang2):
• Funções: estabilização dos vasos recém-formados, recrutamento de pericitos e células
musculares lisas, deposição de tecido conjuntivo.
• Receptor Tie2: interage com Ang1.
• PDGF e TGF-β: PDGF recruta células musculareslisas; TGF-β aumenta a produção de
proteínas da MEC e reprime a proliferação e migração endotelial.
- Outros aspectos da angiogênese:
• Vasculogênese: formação de vasos
sanguíneos a partir de angioblastos,
derivados de hemangioblastos (precursores
hematopoiéticos).
• Progenitores Endoteliais: no adulto,
derivam de células-tronco da medula óssea.
• MEC e MMPs: as proteínas da MEC e as
metaloproteinases de matriz (MMPs)
facilitam o remodelamento e a extensão dos tubos vasculares.
• Permeabilidade dos vasos recém-formados: causada por junções endoteliais incompletas e
aumento da permeabilidade pelo VEGF, contribuindo para edema no tecido de granulação e
em patologias oculares.
5
ATIVAÇÃO DE FIBROBLASTO E DEPOSIÇÃO DE TECIDO CONJUNTIVO
- A deposição de tecido conjuntivo na cicatriz ocorre em duas etapas:
→ Migração e proliferação de fibroblastos: fibroblastos são recrutados para o local da lesão
por fatores de crescimento como PDGF, FGF-2 e TGF-β, majoritariamente produzidos por
células inflamatórias, especialmente macrófagos.
→ Deposição de proteínas da MEC: os fibroblastos produzem proteínas da matriz
extracelular (MEC).
- Com a progressão da cura, diminui o número de fibroblastos e novos vasos em proliferação,
mas aumenta a deposição de MEC, particularmente colágeno, que é crucial para a resistência
da ferida.
- A síntese de colágeno pelos fibroblastos começa entre 3 a 5 dias após a lesão e continua por
várias semanas.
5Figura 2-30:
A:Tecido de granulação com muitos vasos sanguíneos, edema, MEC frouxa e algumas células inflamatórias.
Pouco colágeno maduro visível (corado em azul pelo tricrômico).
B:Cicatriz madura com colágeno denso e poucos canais vasculares dispersos (corado pelo tricrômico).
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PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
→ O tecido de granulação se transforma gradualmente em uma cicatriz composta de
fibroblastos inativos, colágeno denso, fragmentos de fibras elásticas e outros componentes
da MEC. Com a maturação, a cicatriz se torna menos vascularizada e mais pálida.
- Fatores de crescimento na deposição de MEC e formação de cicatriz
→ TGF-β:
• Estimula a produção de colágeno, fibronectina e proteoglicanos.
• Inibe a degradação do colágeno, aumentando a atividade dos inibidores de proteinases
teciduais (TIMPs).
• Atua como citocina anti-inflamatória, limitando as respostas inflamatórias ao inibir a
proliferação de linfócitos e a atividade de leucócitos.
• Envolvido na formação de cicatrizes e no desenvolvimento de fibrose em pulmão, fígado e
rins após inflamação crônica.
→ PDGF:
• Promove a migração e proliferação de fibroblastos e células musculares lisas.
• Contribui para a migração de macrófagos.
• Produzido por plaquetas ativadas, células endoteliais, macrófagos ativados, células
musculares lisas e células tumorais.
→ Citocinas:
• IL-1 e IL-13:
01. Estimulam a síntese de colágeno nos fibroblastos.
02. Aumentam a proliferação e migração dos fibroblastos.
RESUMO DAS FUNÇÕES
- TGF-β e PDGF: cruciais para a produção e regulação de colágeno e outros
componentes da MEC.
- Citocinas (IL-1 e IL-13): ajudam na síntese de colágeno e proliferação de
fibroblastos.
REMODELAMENTO DE TECIDO CONJUNTIVO
- Após a síntese e deposição, o tecido conjuntivo da cicatriz é modificado e remodelado.
- O equilíbrio entre a síntese e a degradação das proteínas da matriz extracelular (MEC)
define o resultado do reparo.
- A degradação dos colágenos e outros componentes da MEC é realizada por
metaloproteinases (MMPs), que dependem de zinco.
→ As MMPs diferem de outras enzimas degradantes da MEC, como elastase de neutrófilos,
catepsina G e plasmina, que são serina-proteases.
- Tipos de MMPs:
→ Colagenases intersticiais (MMP-1, 2, 3): clivam colágenos fibrilares.
→ Gelatinases (MMP-2, 9): degradam colágeno amorfo e fibronectina.
→ Estromelisinas (MMP-3, 10, 11): degradam diversos componentes da MEC, como
proteoglicanos, laminina, fibronectina e colágenos amorfos.
- As MMPs são produzidas por fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinoviais e
algumas células epiteliais, e sua síntese é regulada por fatores de crescimento e citocinas.
- Elas são produzidas como precursores inativos (zimogênios) que são ativados por
proteases, como a plasmina, no local da lesão.
-nA atividade das MMPs é controlada pelos inibidores de metaloproteinases (TIMPs), que
inibem rapidamente as MMPs ativadas. Durante a cicatrização, as MMPs remodelam a MEC
e são reguladas pelos TIMPs.
27
PATOLOGIA-N2
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FATORES QUE INFLUENCIAM O REPARO TECIDUAL
- Infecção: prolonga a inflamação e aumenta a lesão local, sendo a principal causa de atraso
na cicatrização.
- Nutrição: deficiências de proteína e vitamina C inibem a síntese de colágeno e retardam a
cicatrização.
- Glicocorticóides: possuem efeitos anti-inflamatórios que podem inibir a produção de TGF-β
e diminuir a fibrose, resultando em cicatrização deficiente. Porém, podem ser úteis para
reduzir a opacidade da córnea em infecções.
- Fatores mecânicos: pressão ou torção local podem causar a separação da ferida.
- Perfusão deficiente: aterosclerose, diabetes ou
obstrução venosa dificultam a cura.
- Corpos estranhos: impedem a cura.
- Tipo e extensão da lesão: influenciam a
capacidade de reparo, com lesões em tecidos de
células permanentes resultando em cicatrizes.
- Localização da lesão: a inflamação em espaços
teciduais pode levar à formação de exsudato,
que pode ser resolvido por digestão ou
organização com formação de cicatriz fibrosa.
- Aberrações no crescimento celular e produção de MEC: podem resultar em queloides
6
ou
excesso de tecido de granulação ("carne esponjosa"), que podem necessitar de intervenção
cirúrgica para permitir a reepitelização.
EXEMPLOS CLÍNICOS SELECIONADOS DE REPARO TECIDUAL E FIBROSE
CURA DE FERIDAS CUTÂNEAS
- A cura de uma ferida cutânea é um processo que envolve a regeneração do epitélio e a
formação de cicatriz de tecido conjuntivo.
- Dependendo da natureza e do tamanho da ferida, a cura de feridas cutâneas pode ocorrer
por primeira ou segunda intenção.
- Cura por primeira intenção:
→ Exemplo: reparo de uma incisão cirúrgica limpa e não infectada, aproximada por suturas,
também chamada de cura por união primária.
→ Processo:
• Primeiras 24-48 horas:
01. 24 horas: neutrófilos aparecem na borda da incisão e migram para o coágulo de
fibrina. Células basais da epiderme aumentam a atividade mitótica.
02. 24-48 horas: células epiteliais de ambas as margens migram e proliferam ao longo
das margens da derme, formando uma camada epitelial contínua sob a crosta.
• Terceiro dia:
01. Macrófagos substituem os neutrófilos.
02. Tecido de granulação invade o espaço da incisão.
03. Fibras colágenas aparecem nas margens da incisão.
6 Figura 2-32 Queloide.
A)Deposição excessiva de colágeno na pele formando uma cicatriz elevada conhecida como queloide.
B)Deposição de tecido conjuntivo espesso na derme.
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PATOLOGIA-N2
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• Quinto dia:
01. Neovascularização atinge o ápice.
02. Tecido de granulação preenche o espaço da incisão.
03. Fibrilas colágenas começam a formar pontes.
04. Epiderme recupera espessura normal com queratinização superficial.
• Segunda semana:
01. Continuação da proliferação de fibroblastos e acúmulo de colágeno.
02. Diminuição do infiltrado leucocitário, edema e vascularização.
03. Início do processo de "empalidecimento" da cicatriz.
• Fim do primeiro mês:
01. Cicatriz consiste em tecido conjuntivo celular, coberta por epiderme normal.
02. Anexos dérmicos destruídos na linha da incisão são perdidos permanentemente.
03. A força tênsil da ferida aumenta com o tempo.
• Resultado: pequena cicatriz com contração mínima da ferida.
- Cura por segunda intenção:
→ Características:
• Processo complexo: envolve regeneração e cicatrização em casos de grandes feridas,
abscessos, ulcerações, e necrose isquêmica (infarto).
• Reação inflamatória Intensa: mais tecido de granulação, maior acumulação de MEC, e
formaçãode uma grande cicatriz. A contração da ferida é mediada por miofibroblastos.
→ Diferenças em relação à união primária:
• Coágulo maior: forma-se uma crosta rica em fibrina e fibronectina na superfície da ferida.
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PATOLOGIA-N2
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• Inflamação intensa: maior volume de tecido necrótico, exsudato e fibrina necessitando
remoção, aumentando a inflamação.
• Mais tecido de granulação: necessário para preencher o espaço e fornecer suporte à
reepitelização, resultando em maior massa de tecido cicatricial.
• Contração da ferida: grandes defeitos cutâneos podem reduzir de 5-10% do tamanho
original em seis semanas, devido à ação dos miofibroblastos, que possuem características de
células musculares lisas.
• Resultado: formação de uma grande cicatriz com significativa contração da ferida, maior
reação inflamatória, e maior necessidade de tecido de granulação.
- Resistência da ferida:
7
→ Após suturas: feridas suturadas têm
cerca de 70% da resistência da pele
normal.
→ Após remoção das suturas (1 semana):
a resistência cai para aproximadamente
10% da pele intacta.
→ Primeiras 4 Semanas: a resistência
aumenta rapidamente.
→ Primeiros 2 meses: a força tênsil
melhora devido à síntese de colágeno
superando sua degradação.
→ Modificações estruturais: incluem
ligação cruzada e aumento do tamanho
das fibras de colágeno.
→ 3 meses: a resistência da ferida atinge
cerca de 70-80% do normal e não aumenta significativamente após isso.
FIBROSE EMÓRGÃO PARENQUIMATOSO
- A deposição de colágeno é essencial na cura de feridas, mas em excesso, é chamada de
fibrose, geralmente associada a doenças crônicas.
- Os mecanismos básicos são similares aos da cicatrização, porém, na fibrose, o estímulo
nocivo persistente leva à deposição excessiva de colágeno e outros componentes da MEC.
→ Isso ocorre em doenças como fibrose pulmonar, contribuindo para disfunção e falha do
órgão.
7 Figura 2-34: Cura de úlceras cutâneas:
A) Úlcera por pressão comum em diabéticos.
B) Grande lacuna entre bordas da lesão.
C) Camada fina de reepitelização epidérmica e abundante tecido de granulação na derme.
D) Continuação da reepitelização e contração da ferida.
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PATOLOGIA-N2
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DOENÇAS DO SISTEMA IMUNE
CAP 4 (PÁG. 99-110 ৷ 220-225)
IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA
- A imunidade inata é mediada por células e proteínas que estão sempre presentes e prontas
para lutar contra os microrganismos.
→ Os principais componentes da imunidade inata são barreiras epiteliais da pele, trato
intestinal e trato respiratório, que impedem a entrada de microrganismos, leucócitos
fagócitos (neutrófilos e macrófagos), NK e várias proteínas plasmáticas circulantes (as
proteínas que fazem parte do sistema complemento são as mais importante).
- A imunidade adaptativa é a proteção contra essas infecções que requerem mecanismos
mais especializados e poderosos. Normalmente é silenciosa e responde à presença de
microrganismos infecciosos, tornando-se ativa, expandindo e gerando mecanismos potentes
para neutralizar e eliminar os microrganismos.
→ Seus componentes são os linfócitos e seus produtos.
→ Imunidade humoral: mediada por proteínas solúveis chamadas anticorpos que são
produzidas por linfócitos B (células B).
→ Imunidade mediada por célula: mediada por linfócitos T (células T).
→ Os anticorpos provêem proteção contra microrganismos extracelulares no sangue,
secreções mucosas e tecidos, Os linfócitos T são importantes na defesa contra
microrganismos intracelulares.
- Quando o sistema imunológico é inadequadamente disparado ao não devidamente
controlado, os mesmos mecanismos que estão envolvidos na defesa do hospedeiro causam
lesões nos tecido e doenças.
→ A reação das células da imunidade inata e adaptativa pode ser manifestada como
inflamação (pode ser a base de várias doenças humanas).
CÉLULAS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO
- As células do sistema imunológico consiste em linfócitos, que reconhecem antígenos e
montam resposta imunológica adaptativa, células especializadas apresentadoras de
antígeno (APCs), que capturam e exibem antígenos microbianos e outros para os linfócitos, e
várias células efetoras, cuja função é a eliminação de microrganismos e outros antígenos.
LINFÓCITOS
31
PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
- Presentes na circulação e em vários órgãos linfóides.
- Os linfócitos T são maturados no timo, enquanto os linfócitos B são maturados na medula
óssea.
- A enorme diversidade de reconhecimento do antígeno é gerada pelo rearranjo somático de
genes dos receptores de antígenos durante a maturação de linfócitos e as variações que são
introduzidas durante a união de segmentos de genes diferentes, para formar os receptores de
antígenos.
→ Esses receptores de antígenos são rearranjados e expressos em linfócitos, mas não em
qualquer outra célula
- Pelo fato de cada linfócito ter um único rearranjo do DNA a análise molecular dos
rearranjos em populações de células pode distinguir uma proliferação policlonal (não
neoplásica) de linfócitos de proliferações de expansão monoclonais (neoplásicas).
Linfócito T
- São as células efetoras da imunidade intracelular e as ‘’células auxiliares’’ para as respostas
de anticorpos contra antígenos protéicos.
- Não detectam antígenos livres ou circulantes. Em vez disso, a grande maioria das células T
reconhece apenas fragmentos peptídicos de antígenos ligados a proteínas do complexo
principal de histocompatibilidade (MHC).
→ A função normal das moléculas de MHC é exibir peptídeos para o reconhecimento por
linfócito T.
- As células T funcionam interagindo com outras células, seja para matar as células
infectadas, seja para ativar fagócitos e linfócitos B que tenham ingerido proteínas
antigênicas.
- Restrição MHC: em cada pessoa, as células T reconhecem apenas peptídeos apresentados
pelas moléculas de MHC dessa pessoa, que, é claro, são apenas as moléculas de MHC que as
células T normalmente encontram.
- Antígenos peptídicos
apresentados por moléculas
próprias de MHC são
reconhecidos pelo receptor de
células T (TCR), que é um
heterodímero composto de uma
cadeia de proteínas com ligações
dissulfeto α e β.
→ Os TCRs são ligados não
covalentemente a um grupamento
de cinco cadeias polipeptídicas
invariáveis, as proteínas y, δ e ε
do complexo molecular CD3 de
duas cadeias ไ. As proteínas CD3 e
as cadeias ไ não se ligam a antígenos; em vez disso, elas estão ligadas ao TCR e fornecem
sinais bioquímicos intracelulares após o reconhecimento de antígenos TCR.
- Em adição a essas proteínas de sinalização, as células T expressam férias outras moléculas
invariáveis que exercem diversas funções. CD4 e CD8 são expressas em subconjuntos de
células T distintas e servem como co receptores para a ativação das células T.
32
PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
→ Durante o reconhecimento de antígenos, as moléculas CD4 nas células T se ligam a
porções invariantes das moléculas de MHC classe II em APCs selecionadas; de modo
análogo, CD8 liga-se a moléculas de MHC classe I.
→ As células T que expressam CD4 e CD8 executam funções diferentes, mas sobrepostas. As
células T CD4 + são células T ‘’auxiliares’’ porque secretam citocinas que auxiliam as células
B a produzir anticorpos e também ajudam os macrófagos a destruir os microrganismos
fagocitados. Também desempenham um papel mais importante, diretamente matando as
células infectadas por vírus ou tumorais, e, portanto, são chamados de linfócitos citotóxicos
(CTLs).
- Outras proteínas invariantes importantes nas células T incluem CD28, que funciona como o
receptor para as moléculas que são induzidas nas APCs por microrganismos, e várias
moléculas de adesão que reforçam a ligação entra as células T e as APCs, e controlam a
migração das células T para diferentes tecidos.
→ Células T yδ, que não expressam CD4 e CD8, reconhecem moléculas não proteicas, mas os
seus papéis funcionais não são bem compreendido.
→ Células T NK que reconhecem glicolipídios microbianos e podemdesempenhar um papel
na defesa contra alguma infecção. Seus receptores são muito menos diversificados do que os
receptores das células T ‘’convencionais’’, sugerindo que o molde reconhece estruturas
microbianas conservadas.
→ Linfócitos T reguladores funcionam para suprimir as respostas imunológicas.
Moléculas do complexo principal de histocompatibilidade: o sistema de
exposição de peptídeos da imunidade adaptativa
- O MHC humano, conhecido como complexo antígeno leucocitário humano (HLA) consiste
em um aglomerado de genes do cromossomo 6.
- O sistema HLA é altamente polimórfico, isto é, existem várias formas alternativas de gene
em cada loci. Tal diversidade proporciona um sistema em que uma vasta gama de peptídeos
pode ser exibida pelas moléculas de MHC para reconhecimento por células T.
- Os produtos de genes do MHC encontram-se em duas categorias principais:
→ Moléculas MHC de classe I são codificadas por 3 loci intimamente ligados, designados
HLA-A, HLA-B e HLA-C. Cada uma dessas 3 moléculas é um heterodímero, consistindo em
uma cadeia α não covalente polimórfica de 44 kDa associada a polipeptídeo
β²-microgobulina invariante de 12 kDa. As moléculas de MHC de classe I se ligam e exibem
peptídeos derivados de proteínas sintetizadas no citoplasma da célula. Pelo fato de a
molécula MHC de classe I estar presente em todas as células nucleadas, todos os vírus que
infectam as células podem ser detectados e eliminadas por CD8+ CTLs.
33
PATOLOGIA-N2
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→ Moléculas MHC classe II são codificadas por genes da região HLA-D, que contém pelo
menos 3 sub-regiões: DP, DQ e DR. São heterodímeros de subunidade α e β polimórficas
ligadas não-covalentemente. As moléculas de MHC classe II se ligam a peptídeos derivados
de proteínas sintetizadas dora das células e ingeridos nas células. Essa propriedade permite
às células T CD4+ reconhecerem a presença de agentes patogênicos extracelulares e
orquestrar uma resposta protetora.
→ Moléculas de classe III incluem componentes do complemento (C2, C3 e Bf), a citocina
fator de necrose tumoral (TNF) e a linfotoxina.
- Cada pessoa herda um alelo HLA de cada progenitor; tipicamente, então, duas moléculas
diferentes são expressas para cada loci de HLA.
→ A expressão de muitas moléculas diferentes de MHC permite a cada célula apresentar
grande variedade de antígenos peptídeos.
- A combinação de alelos de HLA para cada pessoa é chamada de haplótipo de HLA.
→ Cada pessoa possui alelos de HLA que diferem em certa medida para cada outra pessoa,
enxertos de qualquer doador virtualmente vão evocar respostas imunológicas no receptor e
serão rejeitados (exceto, claro, para gêmeos idênticos).
- Acredita-se que o polimorfismo de genes do MHC surgiu para permitir a exibição e a
respostas a qualquer peptídeo microbiano concebível encontrado no ambiente.
- A capacidade de qualquer dado alelo do MHC de ligação dos peptídeos antigênicos gerados
a partir de determinado patógeno vai determinar se as células T específicas de uma pessoa
podem realmente ‘’ver’’ e responder a esse patógeno.
Linfócito B
- Derivados da medula óssea são as células que produzem anticorpos e são, portanto, as
células efetoras da imunidade humoral.
- As células B reconhecem o antígeno por meio de anticorpos ligados à membrana da classe
de imunoglobulina M (IgM), expressa na sua superfície em conjunto com moléculas
sinalizadoras para formar o complexo de células B (BCR).
- As células B podem reconhecer e responder a muito mais estruturas químicas, além disso,
as células B (e os anticorpos) reconhecem formas nativas desses antígenos.
- A diversidade de anticorpo é gerada durante o rearranjo somático de imunoglobulinas. As
células B expressam várias moléculas invariantes que são responsáveis pela transdução do
sinal e ativação das células.
- Após a estimulação, as células B diferenciam-se em plasmócito, que segrega grande
quantidade de anticorpos, os mediadores da imunidade humoral.
- Existem cinco classes, ou isotipos, de imunoglobulinas:
→ IgA: isotipo importante em secreções mucosas;
→ IgE: está presente na circulação em concentrações muito baixas e também é encontrada
colada às superfícies dos mastócitos do tecido;
→ IgD: é expressa nas superfícies de células B, mas não é secretada.
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PATOLOGIA-N2
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Células natural killer (NK)
- São linfócitos que surgem a partir do progenitor linfóide comum que dá origem a linfócitos
T e B. No entanto, são células da imunidade inata e não expressam receptores altamente
variáveis e clonalmente distribuídos para os antígenos. Por isso, elas não têm especificidade
tão diversas como as células T e B.
- As células NK têm dois tipos de receptores:
→ Inibitórios: reconhecem moléculas de MHC de classe I próprias, que são expressas em
todas as células saudáveis.
→ Ativadores: reconhecem moléculas que são expressas ou reguladas em células
estressadas, células infectadas ou células com danos no DNA.
- Normalmente os efeitos dos receptores inibitórios dominam sobre os receptores de
ativação, impedindo assim a ativação das células NK.
→ As infecções e o estresse estão associados a uma expressão reduzida de moléculas de MHC
de classe I, liberando assim as células NK da inibição. Ao mesmo tempo, existe um aumento
no acoplamento dos receptores de ativação. O resultado final é que as células NK são ativas, e
as células infectadas ou estressadas são mortas e eliminadas.
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS
- São especializadas em capturar antígenos microbianos e exibi-los para os linfócitos.
Células dendríticas
- Expressam níveis elevados de MHC de classe II e moléculas coestimulatórias de células T e
de função para capturar e apresentar antígenos às células T.
- As DCs residem no epitélio e abaixo dele, onde estão estrategicamente localizadas para
capturar microrganismos que os penetram.
→ Também estão presentes nas zonas das células T nos tecidos linfóides, onde apresentam
antígenos às células T circulantes nesses tecidos e no interstício de muitos órgãos não
linfóides, onde eles são preparados para capturar os antígenos de microorganismos
invasores.
- DC plasmocitoides: são as fontes principais de citocinas interferon antivirais do tipo I,
produzida em resposta a muitos vírus.
- Células foliculares dendríticas (FDCs): carregam receptores para as caudas Fc das
moléculas de IgG e de proteínas do complemento e, consequentemente, formam uma
eficiente armadilha para antígenos ligados a anticorpos e complemento.
→ Essas células apresentam os antígenos aos linfócitos B ativados em folículos linfóides e
promovem uma resposta secundária de anticorpos, mas não estão envolvidas na captura de
antígenos para a exibição a células T.
Outras células apresentadoras de antígenos:
- Macrofagos: ingerem microrganismos e antígenos particulados, e exibem os peptídeos
para o reconhecimento pelos linfócitos T.
→ Essas células T ativam os macrófagos para matar microrganismos. As células B
apresentam peptídeos às células T auxiliares e recebem sinais que estimulam as respostas de
anticorpos a antígenos protéicos.
CÉLULAS EFETORAS
- As células NK são da linha de frente das células efetoras em que elas podem reagir
rapidamente contra as células ‘’estressadas’’.
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PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
- Os plasmócitos secretores de anticorpos são as células efetoras da imunidade humoral. Os
linfócitos, as células T CD4+ auxiliares e as CTLs CD8+ são células efetoras da imunidade
mediada por células.
→ Os macrófagos, se ligam aos microrganismos que são revestidos com anticorpos ou
complemento e, em seguida, agem fagocitando e destruindo esses microrganismos, atuando
assim como células efetoras da imunidade humoral. Também respondem a sinais de células
T auxiliares, servindo assim como células efetoras de imunidade celular.
- Os linfócitos T secretam citocinas que recrutam e ativam outros leucócitos, como
neutrófilos e eosinófilos, e, em conjunto, esses tipos de células funcionam na defesacontra
vários agentes patogênicos.
TECIDOS LINFÓIDES
- Órgãos generativos (primários): linfócitos expressam receptores de antígeno e são
maturados.
→ São o timo e a medula óssea.
- Órgãos linfóides periféricos (secundários): desenvolvem respostas imunes adaptativas.
→ São os linfonodos, o baço e os tecidos linfóides das mucosas e cutâneo.
- Os linfócitos T e B são anatomicamente organizados de uma maneira que facilita a resposta
imunitária adaptativa.
VISÃO GERAL DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA NORMAL
RESPOSTA INICIAL DO SISTEMA IMUNOLÓGICO INATO AOS
MICRORGANISMOS
- Os microrganismos infecciosos utilizam o epitélio da pele, dos
tratos gastrointestinal e respiratório como rotas de entrada para
tentar colonizar o hospedeiro.
- Os epitélios funcionam como barreiras físicas e funcionais
contra as infecções e eliminam microrganismos através da
produção de peptídeos antibióticos e da ação de linfócitos
intraepiteliais.
→ Se atravessarem esse epitélio eles encontram fagócitos
(recrutados do sangue para os tecidos) e macrófagos, que vivem
nos tecidos debaixo do epitélio.
- Em resposta ao reconhecimento dos microrganismos,
fagócitos, DCs e muitos outros tipos celulares que secretam
citocinas promovem a inflamação e morte do microrganismo e
aumentam a resposta imunológica protetora.
- O principal receptor é o tipo Toll (TRLs), o qual reconhece
componentes bacterianos e virais.
- As células NK destroem células infectadas por vírus e
produzem a citocina IFN-y ativadora de macrófagos.
- O microrganismo entra no sangue, muitas proteínas
plasmáticas (incluindo o sistema complemento), reconhecem o
microrganismo e são ativadas, seus produtos destroem os
microrganismos e cobram (opsonização) para a fagocitose.
- A imunidade inata estimula a imunidade adaptativa.
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PATOLOGIA-N2
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CAPTURA E APRESENTAÇÃO DOS ANTÍGENOSMICROBIANOS
1. Captura de antígenos: as células presentadoras de antígenos detectam e capturam os
antígenos microbianos por meio de receptores de superfície, como os receptores de
reconhecimento de padrões (PRRs). Esses receptores reconhecem padrões moleculares
associados a patógenos (PAMPs) presentes nas superfícies dos microrganismos, permitindo
que as células identifiquem e se dirijam especificamente para os invasores.
2. Processamento dos antígenos: após a captura, os antígenos são internalizados pelas
células apresentadoras de antígenos e processados em fragmentos menores dentro de
compartimentos intracelulares, como os lisossomos. Durante esse processo, os antígenos são
degradados em peptídeos que podem ser apresentados na superfície celular.
3. Apresentação dos antígenos aos linfócitos T: os peptídeos derivados dos antígenos são
então apresentados nas moléculas do Complexo de Histocompatibilidade Principal (MHC) as
células apresentadoras de antígenos. Os peptídeos ligados ao MHC são exibidos na superfície
celular e podem ser reconhecidos pelos receptores de células T específicos (TCRs) presentes
nos linfócitos T.
4. Ativação dos linfócitos T: quando os linfócitos T reconhecem os peptídeos antigênicos
apresentados no MHC das células presentadoras de antígenos, eles se tornam ativados e
iniciam uma resposta imunológica específica contra o microrganismo invasor. Isso pode
incluir a proliferação e diferenciação dos linfócitos T em subpopulações efetoras, como as
células T auxiliares (CD4+) e as células T citotóxicas (CD8+), que desempenham papéis
importantes na eliminação do patógeno.
- Essa segregação de diferentes antígenos é essencial para as funções especializadas das
células T CD4+ e CD8+.
- Antes de ser reconhecido pela célula B e T, o microrganismo desencadeia uma resposta
imunológica inata. Essas respostas ativam as APCs a expressarem moléculas
coestimuladoras a secretar citocinas que estimulam a proliferação e a diferenciação de
linfócitos T.
- A resposta inata também resulta na ativação do complemento, gerando produtos de
clivagem que aumentam a proliferação e a diferenciação dos linfócitos B.
- A necessidade do sinal 2 desencadeado pelo patógeno garante que a resposta imunológica
seja induzida pelos microrganismos e não por substâncias inócuas.
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PATOLOGIA-N2
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IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULA: ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T E
ELIMINAÇÃO DOSMICROORGANISMOS ASSOCIADOS ÀS CÉLULAS
- Os linfócitos T virgens são ativados pelo antígenos e coestimuladores nos órgãos linfóides
periféricos, proliferam e se diferenciam em células efetoras, das quais a maioria migra para
qualquer local em que o antígeno esteja presente.
- Quando ativados, os linfócitos T secretam citocinas que atuam como fatores de crescimento
e de diferenciação para os linfócitos e outras células são mediadoras da comunicação entre
leucócitos.
Citocinas: moléculas mensageiras do sistema imunológico
- São polipeptídeos que atuam como mediadores da inflamação e resposta imunológica.
- Elas são sintetizadas e secretadas em resposta a estímulos externos que podem ser
produtos microbianos, reconhecimento de antígeno e outras citocinas.
- Sua secreção é tipicamente transitória e controlada por mecanismos de transcrição e
pós-transcricionais.
→ Autócrina: na célula que produz a citocina;
→ Parácrina: nas células adjacentes;
→ Endócrina: distante do local de produção.
- As citocinas podem ser agrupadas em diversas classe com base em suas atividades e
funções biológicas:
→ Citocinas envolvidas na imunidade inata e inflamação: as principais citocinas nesse
grupo são TNF e a interleucina 1 (IL-1). IL-12 e IFN-y. IL-6, IL-23 e diversas outras citocinas
participam da resposta imunológica inata inicial.
→ Citocinas que regulam as respostas dos linfócitos e funções efetoras da imunidade
adquirida: as principais fontes dessas citocinas são os linfócitos T auxiliares CD4+,
estimulados por antígenos e coestimuladores. Essas citocinas são as participantes-chave das
fases de indução e efetoras das respostas da imunidade celular.
→ Citocinas que estimulam a hematopoiese: aumentam a produção de leucócitos que são
consumidos durante as reações imunológicas e inflamatórias.
Funções efetoras dos linfócitos T
- Uma das primeiras respostas das células T auxiliares CD4+ é a secreção da citocina IL-2 e a
expressão de receptores de alta afinidade para a IL-2.
→ A IL-2 é um fator de crescimento que atua nessa classe de linfócito T, estimulando sua
proliferação e levando a um aumento no número de linfócitos específicos para o antígeno.
- Os subtipos mais bem definidos das células auxiliares CD4+ são os tipos TH1, TH2 e TH17:
38
PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
→ TH1: produzem citocina IFN-y, que ativa os macrófagos e estimula as células B a
produzirem anticorpos que ativam o complemento e cobrem os microrganismos para que
sejam fagocitados.
→ TH2: produzem IL-4, que estimula as células B para que se diferenciam em plasmócitos
secretores de IgE; IL-5, que ativa eosinófilos; e IL-13, que ativa as células epiteliais das
mucosas a secretar muco e expelir os microrganismos, ativando os macrófagos a secretar
fatores de crescimento importantes para o reparo tecidual.
→ TH17: produzem a citocina IL-17, que recrutam neutrófilos e dessa forma promovem a
inflamação; as células efetoras migram para os locais de infecção acompanhados de lesão
tecidual.
- Os principais mediadores das funções das células T auxiliares incluem o ligante CD40
(CD40L), que se liga ao seu receptor, o CD40, nas células B e macrófagos.
→ As células T CD4 + efetoras diferenciadas do tipo TH1 reconhecem peptídeos microbianos
nos macrófagos que ingeriram patógenos.
→ As células T expressam CD40L, que se liga ao CD40 nos macrófagos, e secretam a citocina
IFN-y, um potente ativador de macrófagos. Essa combinação resulta na indução de
substâncias microbianas potentes nos macrófagos, ocasionando a destruição do patógeno
ingerido.
- Células T auxiliares foliculares: células T CD4 + que permanecem nos órgãos linfóides nos
quais elas são ativadas e então migram para os folículos,onde estimulam a resposta por
anticorpos.
- Os linfócitos CD8 + ativados se diferenciam em CTL, que destroem células portadoras de
microrganismos em seu citoplasma.
→ Ao destruir as células infectadas, as CLTs eliminam os reservatórios de infecção.
IMUNIDADE HUMORAL: ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS B E ELIMINAÇÃO DOS
MICRORGANISMOS EXTRACELULARES
- Após serem ativados, os linfócitos B proliferam e depois se diferenciam em plasmócitos que
secretam diferentes classes de anticorpos com funções distintas:
→ Células T independente: possuem múltiplos determinantes antigênicos idênticos
(epítopos) que são capazes de se ligar a diversos receptores de antígenos em cada célula B e
iniciar o processo de ativação das células B.
→ Células T dependentes: não são capazes de se ligar a muitos receptores de antígenos, e a
resposta completa das células B a proteína antigênica necessita de ajuda a partir das células
T CD4 +. Podem também atuar como APCs (os linfócitos T auxiliares expressam CD40L e
secretam citocinas, que trabalham em conjunto para ativas as células B.
- Cada plasmócito secreta anticorpos que possuem o mesmo local de ligação de antígenos
que os anticorpos da superfície (receptores de células B) que primeiro reconhecem o
antígeno.
- A produção de anticorpos diferentes funcionalmente, todos com a mesma especificidade, é
chamada de troca de classe de cadeia pesada (isotipo); isso oferece plasticidade à resposta
dos anticorpos com alta afinidade pelo antígeno. Esse processo melhora a resposta da
imunidade humoral.
- A resposta humoral combate microrganismos de diversas maneiras:
→ Neutralização de patógeno: os anticorpos se ligam aos microrganismos e evitam que eles
infeccionem as células;
39
PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
→ IgG opsonizam os microrganismos: marcando-os para a fagocitose, já que as células
fagocitárias (neutrófilo e macrofago) expressam receptores para a extremidade Fc das
moléculas de IgG;
→ IgG e IgM ativam o sistema complemento através da via clássica, e os seus produtos
promovem a fagocitose e a destruição dos microrganismos;
→ IgA é secretado na mucosa e neutraliza os anticorpos na luz dos tratos respiratório e
gastrointestinal;
→ Imunidade passiva: IgG é ativamente transportada através da placenta, protegendo o
recém nascido até que o seu sistema imunológico amadureça;
→ A IgE cobre parasitas helmínticos e atua junto com os mastócitos e eosinófilos para
destruí-los.
DECLÍNIO DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA EMEMÓRIA IMUNOLÓGICA
- A maior parte dos linfócitos efetores induzidos pelos patógenos infecciosos morre por
apoptose depois que o microrganismo é eliminado e o sistema imunológico retorna ao estado
de repouso (homeostasia).
- Células de memória: sobrevivem por muitos anos após a infecção e respondem mais rápido
e efetivamente contra o antígeno do que células virgens.
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE: MECANISMOS DE LESÕES
IMUNOMEDIADAS
- As reações imunológicas prejudiciais estão agrupadas como hipersensibilidade, e as
doenças resultantes são chamadas de doenças de hipersensibilidade.
CAUSA DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
- Autoimunidade: ocorre quando o sistema imunológico ataca os próprios tecidos e células
do corpo devido a uma falha na autotolerância, levando ao desenvolvimento de doenças
autoimunes.
- Reações contra microrganismos: podem resultar em doenças quando a resposta
imunológica é excessiva, como na glomerulonefrite pós-estreptocócica, ou quando os tecidos
do hospedeiro são danificados durante a erradicação da infecção, como na tuberculose.
40
PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
- Reações contra antígenos ambientais: algumas pessoas têm uma resposta imunológica
exagerada a substâncias inofensivas do ambiente, como pólen, pelos de animais ou ácaros de
poeira, resultando em alergias. Essa predisposição genética pode levar a respostas imunes
anormais a antígenos não infecciosos.
- A lesão tecidual é causada pelos mesmos mecanismos que normalmente eliminam
patógenos infecciosos.
- A resposta é desencadeada e mantida impropriamente.
→ Como os estímulos para essas respostas imunológicas anormais são difíceis ou
impossíveis de ser eliminados e o sistema imunológico tem muitas vias intrínsecas de
feedback positivo, ou seja, uma vez que a resposta imunológica patológica se inicia é difícil
controlá-la ou finalizá-la.
→ Essas doenças de hipersensibilidade tendem a ser crônicas.
TIPOS DE REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
- São tradicionalmente subdivididas em quatro tipos baseados no principal mecanismo
imunológico para danos.
- Três são variações da lesão mediada por anticorpos, enquanto a quarta é mediada por
células T:
→ Hipersensibilidade imediata (tipo I): é a alergia clássica, desencadeada pela ativação dos
linfócitos T auxiliares do subtipo TH2, levando à produção de anticorpos IgE. Quando o IgE
se liga aos mastócitos e basófilos, a exposição ao alérgeno desencadeia a liberação de
mediadores que causam sintomas alérgicos, como inflamação, urticária e broncoconstrição.
→ Desordens de hipersensibilidade mediada por anticorpos (tipo II): neste tipo, os
anticorpos se ligam a antígenos presentes nas células ou tecidos, levando à sua destruição
pela fagocitose ou ativando o complemento, o que causa inflamação.
→ Desordens de hipersensibilidade mediada por complexos imunes (tipo III): resultam da
formação de complexos antígeno-anticorpo que circulam no sangue e podem se depositar
nos tecidos, desencadeando uma resposta inflamatória que pode causar danos aos tecidos.
→ Desordens de hipersensibilidade celular (tipo IV): essa forma de hipersensibilidade
envolve principalmente respostas imunológicas mediadas por linfócitos T, como os subtipos
TH1 e TH17, que produzem citocinas inflamatórias e ativam macrófagos e neutrófilos,
levando a danos teciduais. As células T citotóxicas CD8+ também podem estar envolvidas na
destruição direta de células do hospedeiro.
41
PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
DOENÇAS AUTOIMUNES
- Causa: reação imunológica aos antígenos próprios (autoimunidade).
- Em muitas doenças, múltiplos auto anticorpos de
alta afinidade vêm sendo identificados e, em alguns
casos, causam anormalidades patológicas.
- As doenças autoimunes variam desde aquelas em
que as respostas imunológicas são direcionadas
contra determinado órgão ou tipo celular, resultando
em dano tecidual localizado, a doenças que envolvem
diversos sistemas, caracterizadas por lesões em
diversos órgãos e associadas a múltiplos
autoanticorpos ou reações mediadas por células T
contra diversos antígenos do hospedeiro.
- São frequentemente referidas como desordens do
“colágeno vascular” ou do “tecido conjuntivo”, mesmo
quando as reações imunológicas não são
especificamente direcionadas contra constituintes do
tecido conjuntivo ou vasos sanguíneos.
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
- Refere-se à ausência de uma resposta do sistema imunológico a um determinado antígeno.
- Autotolerância é um aspecto específico da tolerância imunológica, onde o sistema
imunológico não reage contra os antígenos do próprio organismo.
→ No contexto da autotolerância, bilhões de receptores de antígenos são aleatoriamente
gerados nos linfócitos T e B em desenvolvimento, o que pode resultar na produção de
receptores que reconhecem antígenos próprios.
→ Devido à possibilidade de produção de receptores autorreativos, existem mecanismos
para evitar respostas autoimunes.
- Tolerância Central:
→ É o principal mecanismo de tolerância, ocorrendo no timo para as células T e na medula
óssea para as células B;
→ Durante o desenvolvimento, as células T e B que reconhecem antígenos próprios são
eliminadas por apoptose, um processo conhecido como deleção clonal.
→ No timo, os antígenos próprios são apresentados às células T em desenvolvimento por
células apresentadoras de antígenos (APCs) associadas ao complexo principal de
histocompatibilidade (MHC) do próprio indivíduo.
→ Um avanço recente é a identificação do regulador autoimune (AIRE), um fator de
transcriçãoque promove a expressão de antígenos próprios aparentemente periféricos no
timo, ajudando na tolerância central.
- Tolerância Periférica:
→ Refere-se a mecanismos que silenciam ou suprimem as respostas autoimunes no
ambiente periférico do organismo, fora dos órgãos linfóides centrais.
→ A energia é um mecanismo pelo qual as células T ou B tornam-se inativas funcionalmente
após o encontro com antígenos próprios em condições específicas, como a falta de sinais
coestimulatórios.
→ As células T reguladoras (Tregs) suprimem as respostas autoimunes, produzindo citocinas
imunossupressoras e bloqueando moléculas coestimulatórias nas APCs.
42
PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
→ O reconhecimento de antígenos próprios pode induzir a apoptose das células
autorreativas, evitando assim a ativação do sistema imunológico contra tecidos do próprio
organismo.
MECANISMO DA AUTOIMUNIDADE
- Certas mutações podem comprometer uma ou outra via de autotolerância, causando
autoimunidade patológica.
- Acredita-se que a ruptura da autotolerância e o desenvolvimento de autoimunidade
resultam de uma combinação de genes suscetíveis
herdados, que influenciam a tolerância dos linfócitos e
fatores ambientais, como infecção ou danos teciduais,
que alteram a apresentação de antígenos próprios.
Fatores genéticos na autoimunidade
- Hereditariedade: as doenças autoimunes têm uma
tendência a ocorrer em famílias, com uma maior
incidência da mesma doença em gêmeos monozigóticos
(idênticos) em comparação com gêmeos dizigóticos
(fraternos).
- Ligação ao complexo principal de
histocompatibilidade (MHC): muitas doenças
autoimunes estão associadas aos alelos do MHC,
principalmente os alelos da classe II (HLA-DR,
HLA-DQ). A presença de certos alelos do MHC aumenta
o risco de desenvolvimento de doenças autoimunes em
comparação com indivíduos sem esses alelos.
- Risco relativo: o risco relativo varia dependendo da
doença autoimune e do alelo do MHC associado. Por
exemplo, o alelo HLA-DR4 está associado a um risco
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PATOLOGIA-N2
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aumentado de artrite reumatóide, enquanto o alelo HLA-B27 está fortemente associado à
espondilite anquilosante.
- Polimorfismos genéticos: análises genéticas de ligação de todo o genoma e estudos em
familiares identificaram vários polimorfismos genéticos associados a doenças autoimunes.
Alguns desses polimorfismos podem influenciar mecanismos gerais de autotolerância e
regulação imunológica, enquanto outros podem afetar a sensibilidade de órgãos-alvo ou a
apresentação de antígenos próprios específicos.
Papel das infecções e lesão tecidual
- A relação entre infecções e autoimunidade é complexa e envolve diversos mecanismos:
→ Mimetismo molecular: microrganismos como vírus podem apresentar antígenos que se
assemelham aos do próprio hospedeiro, desencadeando uma resposta autoimune
direcionada aos tecidos do corpo. Um exemplo é a doença cardíaca reumática, onde a
resposta imune contra estreptococos apresenta reação cruzada com antígenos cardíacos.
→ Estímulo da resposta imune: às infecções podem estimular moléculas coestimuladoras
nas células apresentadoras de antígenos (APCs), quebrando a energia das células T e levando
à sua ativação subsequente.
- Embora haja possíveis mecanismos pelos quais os agentes infecciosos podem contribuir
para a autoimunidade, atualmente não há evidências claras de que um microrganismo
específico seja a causa das doenças autoimunes. Além disso, algumas infecções podem
paradoxalmente proteger os indivíduos de certas doenças autoimunes, como o diabetes tipo 1
e a esclerose múltipla, embora os mecanismos subjacentes a esse efeito não sejam
conhecidos.
- Além das infecções, outros fatores ambientais, como a exposição à radiação ultravioleta e o
tabagismo, podem alterar a apresentação de antígenos teciduais, desencadeando respostas
autoimunes. Lesões teciduais locais também podem levar à exposição de antígenos próprios
e desencadear respostas
autoimunes.
- Além disso, há um viés de
gênero na autoimunidade, com
muitas doenças autoimunes
sendo mais comuns em
mulheres. Os mecanismos
subjacentes a essa diferença
não são totalmente
compreendidos e podem
envolver hormônios e outros
fatores.
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PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
- Uma resposta autoimune pode perpetuar ainda mais os ataques autoimunes, pois a lesão
tecidual causada por uma resposta autoimune ou por outras causas pode expor epitopos
antigênicos previamente ocultos, levando à ativação de células T autorreativas em forma
imunogênica. Esse fenômeno, conhecido como "espalhamento de epitopo", pode contribuir
para a cronicidade das doenças autoimunes.
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PATOLOGIA-N2
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ATEROSCLEROSE
CAP 9 (PÁG 335-344)
- A aterosclerose é caracterizada por lesões na camada interna das artérias, chamadas
ateromas, compostas por acúmulo de lipídios, principalmente colesterol.
→ Essas placas podem obstruir as artérias, levar à formação de aneurismas e causar
trombose, aumentando significativamente o risco de morbidade e mortalidade.
EPIDEMIOLOGIA DA ATEROSCLEROSE
- Fatores de risco constitucionais:
→ Antecedentes familiares: constituem o principal fator de risco independente para a
aterosclerose, com distúrbios mendelianos como a hipercolesterolemia familiar associados
diretamente à doença.
→ Idade: a incidência de infarto do miocárdio aumenta significativamente após os 40 anos,
com a taxa de mortalidade para a doença isquêmica do coração aumentando
progressivamente a cada década.
→ Gênero: as mulheres pré-menopausa têm uma relativa proteção contra a aterosclerose e
suas consequências, mas após a menopausa, o risco se iguala ao dos homens e aumenta com
a idade. A reposição hormonal do estrógeno pós-menopausa não demonstrou benefícios na
prevenção de doenças cardiovasculares e pode até aumentar o risco.
- Fatores de risco modificáveis:
→Hiperlipidemia: elevação do colesterol, especialmente lipoproteína de baixa densidade
(LDL), está diretamente ligada ao desenvolvimento da aterosclerose, enquanto níveis
elevados de lipoproteína de alta densidade (HDL) estão associados a menor risco.
• Estratégias dietéticas, como redução do consumo de colesterol e gorduras saturadas,
podem diminuir o colesterol sérico, enquanto ácidos graxos ômega-3 são benéficos e
gorduras insaturadas trans podem ser prejudiciais. Exercício, consumo moderado de álcool e
medicamentos como estatinas também influenciam os níveis de colesterol.
→Hipertensão: aumenta em cerca de 60% o risco de doença isquêmica do coração e é uma
causa importante de hipertrofia ventricular esquerda,
contribuindo para a isquemia cardíaca.
→ Tabagismo: aumenta significativamente o risco de
aterosclerose, sendo um fator de risco estabelecido em
homens e provavelmente também emmulheres.
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PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
• O hábito prolongado de fumar aumenta a taxa de mortalidade relacionada à doença
cardíaca isquêmica, enquanto a cessação reduz o risco.
→ Diabetes mellitus: associado ao aumento dos níveis de colesterol circulante e
significativamente aumenta o risco de aterosclerose.
• Pacientes diabéticos têm o dobro de chances de sofrer infarto do miocárdio em comparação
com não diabéticos, além de um risco elevado de acidente vascular cerebral e gangrena nos
membros inferiores.
- Fatores de risco adicionais:
8
→ Cerca de 20% dos eventos vasculares ocorrem sem
fatores de risco identificáveis, inclusive em mulheres
previamente saudáveis, onde a maioria dos eventos
cardiovasculares ocorre mesmo com níveis de LDL
abaixo de 160 mg/dl.
→ Inflamação: as células inflamatórias estão
presentes em todas as etapas da formação da placa
de ateroma, sendo a proteína C reativa (PCR) um
marcador importante na estratificação do risco
global.
→Hiper-homocisteinemia: elevados níveis séricos
de homocisteína foram correlacionados com diversas
doenças vasculares.
→ Síndrome metabólica: associada à obesidade central, resistência à insulina, hipertensão,
dislipidemia, hipercoagulabilidadee estado inflamatório.
→ Lipoproteína (a): correlacionada com o risco de doenças coronarianas e cerebrovasculares
independentemente dos níveis de colesterol total ou LDL.
→ Pró-coagulantes elevados: são potentes preditores de risco para eventos cardiovasculares,
principalmente a ativação excessiva da trombina.
PATOGENIA
- A patogenia da aterosclerose envolve uma resposta inflamatória crônica da
parede arterial à lesão endotelial, integrando fatores de risco como
hiperlipidemia, hipertensão, tabagismo e diabetes.
- Os eventos patogênicos incluem:
→ Lesão endotelial: disjunção endotelial promove aumento da permeabilidade,
adesão leucocitária e trombose.
→ Acúmulo de lipoproteínas: LDL oxidada e cristais de colesterol na parede
vascular contribuem para a formação das placas ateroscleróticas.
→ Adesão plaquetária e de monócitos ao endotélio, seguida de migração para a
íntima e diferenciação emmacrófagos e células espumosas.
→ Recrutamento de células musculares lisas e produção de matriz extracelular
(MEC).
→ Fatores hemodinâmicos, como fluxo turbulento, contribuem para a formação
das lesões.
→ A hiperlipidemia, especialmente a hipercolesterolemia, desempenha um papel
8 A Figura 9-9 mostra o valor prognóstico da Proteína C Reativa (PCR) na doença arterial coronariana. O eixo
y representa o risco relativo de um evento cardiovascular, como um infarto do miocárdio. No eixo x, o risco
em 10 anos de um evento cardiovascular é derivado dos fatores de risco tradicionais no estudo de
Framingham. Os níveis de PCR são estratificados nos pacientes em cada grupo de risco.
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PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
crucial, promovendo disfunção endotelial e formação de LDL oxidada e cristais de
colesterol.
→ Inflamação: Citocinas inflamatórias promovem adesão leucocitária, migração
de células inflamatórias para a íntima e proliferação de células musculares lisas.
→ Infecções, como herpesvírus e Chlamydia pneumoniae, podem estar associadas
à aterosclerose, mas a causalidade não é clara.
→ Proliferação de células musculares lisas e síntese de MEC convertem lesões
iniciais em ateromas maduros, contribuindo para o crescimento das placas
ateroscleróticas.
- Esses eventos formam a base da progressão da aterosclerose, desde as lesões
iniciais até a formação de placas instáveis, aumentando o risco de eventos
cardiovasculares.
MORFOLOGIA
- As estrias gordurosas são múltiplas máculas amareladas compostas por
macrófagos espumosos repletos de lipídios, presentes na aorta de crianças a
partir de um ano de idade.
→ Embora sua relação com as placas ateroscleróticas seja incerta, as estrias
gordurosas podem evoluir para placas, especialmente as coronárias,
formando-se durante a adolescência e predispondo a placas nos mesmos locais
anatômicos mais tarde.
- As placas ateroscleróticas são elevações branco-amareladas na parede arterial,
variando de 0,3-1,5 cm de diâmetro, formando-se em pontos de turbulência do
fluxo sanguíneo.
→ Elas podem ocorrer em diferentes vasos, sendo mais comuns na aorta
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PATOLOGIA-N2
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abdominal infrarrenal e nas artérias coronárias. As placas ateroscleróticas
consistem em células musculares lisas, macrófagos, células T, matriz
extracelular (colágeno, fibras elásticas, proteoglicanos) e lipídios intra e
extracelulares.
→ A composição e configuração variam entre as lesões, mas comumente
apresentam uma cápsula fibrosa superficial, um centro necrótico contendo
lipídios e células musculares lisas, e neovascularização na periferia. As placas
continuam a mudar e aumentar de volume progressivamente, podendo sofrer
calcificação.
CONSEQUENCIA CLINICA DA DOENÇA ATEROSCLERÓTICA
- Grandes artérias elásticas e médias/grandes artérias musculares são frequentemente
afetadas pela aterosclerose.
- A aterosclerose pode resultar em isquemia em várias partes do corpo, incluindo coração,
cérebro, rins e membros inferiores.
- Principais consequências clínicas incluem infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral,
aneurismas da aorta e doença vascular periférica.
- Os resultados fisiopatológicos dependem do tamanho dos vasos afetados, tamanho e
estabilidade das placas, e grau de oclusão na parede dos vasos.
- A oclusão de pequenos vasos pode comprometer a perfusão dos tecidos.
- A ruptura da placa aterosclerótica pode levar a trombose vascular aguda ou embolização
distal.
- A destruição da parede vascular pode resultar em formação de aneurismas, com possível
ruptura secundária e/ou trombose.
- Estenose aterosclerótica:
→ Inicialmente envolve a remodelação da camada média arterial para manter o diâmetro
luminal, mas a expansão do ateroma pode prejudicar o fluxo
sanguíneo.
→A estenose crítica, onde a oclusão limita significativamente
o fluxo, leva à isquemia cardíaca durante o esforço físico.
→ A hipoperfusão crônica causada pela aterosclerose pode
afetar diversos órgãos, incluindo coração, cérebro e membros
inferiores.
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PATOLOGIA-N2
SARAH DONADONI
- Alteração aguda da placa:
→ Como a ruptura, pode desencadear trombose e infarto tecidual.
→ Placas com alto risco de ruptura são chamadas de "placas vulneráveis" e podem conter
alto número de células espumosas e inflamatórias.
→ Fatores intrínsecos e extrínsecos, como pressão arterial elevada, podem enfraquecer a
integridade da placa.
→ A inflamação da placa contribui para a instabilidade, enquanto as estatinas podem ajudar
a estabilizar a placa reduzindo a inflamação.
→ Estímulos adrenérgicos, como emoções fortes, podem aumentar o estresse mecânico
sobre a placa.
→ Nem todas as rupturas de placas evoluem para tromboses oclusivas, mas a cicatrização
das rupturas subclínicas é um importante mecanismo de progressão da aterosclerose.
MORFOLOGIA
- As placas ateroscleróticas podem sofrer várias alterações clínicas importantes:
→ Ruptura, ulceração ou erosão da superfície luminal expõe substâncias
altamente trombogênicas, resultando na formação de trombos que podem
obstruir parcial ou completamente o vaso, causando isquemia tecidual, como no
coração.
→ Hemorragia no interior da placa, causada pela ruptura da cápsula fibrosa ou da
parede dos vasos em áreas de neovascularização, pode levar à rápida expansão ou
ruptura da placa.
→ Ateroembolismo ocorre quando a ruptura da placa libera resíduos
ateroscleróticos na corrente sanguínea, formando microêmbolos compostos por
conteúdos da placa.
→ Formação de aneurisma pode ocorrer devido à pressão induzida pela
aterosclerose ou à atrofia isquêmica da camada média, resultando em dilatação
aneurismática e possível ruptura.
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PATOLOGIA-N2
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TUBERCULOSE
CAP 12 (PÁG 493-498)
- A tuberculose é uma doença granulomatosa crônica contagiosa, causada pelo
Mycobacterium tuberculosis.
- Comumente, acomete os pulmões, mas pode afetar qualquer órgão ou tecido.
- Tipicamente, os centros dos granulomas tuberculosos são caracterizados por necrose de
caseificação
EPIDEMIOLOGIA
- A tuberculose continua sendo a principal causa de morte em todo o mundo, afetando
principalmente pessoas economicamente desfavorecidas e em condições precárias de saúde.
→ Estima-se que 1,7 bilhão de pessoas estejam infectadas globalmente, com 8-10 milhões de
novos casos e três milhões de óbitos anuais.
- A incidência de tuberculose no mundo ocidental apresentou um declínio até 1984, quando
houve um aumento de casos devido à disseminação do HIV.
- Nos Estados Unidos, a tuberculose ainda afeta principalmente idosos, pobres urbanos,
pacientes com AIDS e membros de comunidades minoritárias.
- Certas condições de saúde, como diabetes, linfoma, doença pulmonar crônica e
imunossupressão, aumentam o risco de tuberculose.
- A infecção ocorre principalmente através da transmissão de pessoa para pessoa por
gotículas no ar e pode permanecer latente por décadas, sendo assintomática na maioria dos
casos.
- O teste de tuberculina é usado para detectar a infecção, mas não diferencia entre infecção e
doença ativa.
- Apenas uma pequena fração das pessoas infectadas desenvolve tuberculose ativa.
ETIOLOGIA- As micobactérias, bacilos finos e resistentes a álcool-ácido, são responsáveis pela
tuberculose, com destaque para o M. tuberculosis hominis.
- A transmissão ocorre principalmente por inalação de aerossóis contaminados gerados pela
tosse ou espirro de pessoas infectadas.
- A tuberculose orofaríngea e intestinal, causada por Mycobacterium bovis, é rara em países
desenvolvidos, mas ainda ocorre em regiões onde há consumo de leite não pasteurizado de
animais tuberculosos.
- Outras micobactérias, como Mycobacterium avium, são menos virulentas, mas podem
causar doença em pacientes imunocomprometidos, especialmente em pessoas com AIDS.
PATOGENIA
- A patogenia da tuberculose em pessoas imunocompetentes envolve o
desenvolvimento de imunidade mediada por células, resultando em
hipersensibilidade tecidual aos antígenos tuberculares.
- Isso leva à formação de granulomas caseosos e cavitações como parte da
resposta imune do hospedeiro.
- Após a inalação do inóculo infeccioso, uma cepa virulenta de micobactéria inibe
as respostas microbicidas normais dos macrófagos, permitindo a proliferação
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PATOLOGIA-N2
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bacilar não controlada.
- Após aproximadamente três semanas, ocorre o desenvolvimento de imunidade
mediada por células, com linfócitos T CD4+ TH1 secretando IFN-g, que ativa os
macrófagos.
- Os macrófagos ativados liberam mediadores, como TNF e óxido nítrico, que
têm efeitos antibacterianos.
- Defeitos em qualquer etapa dessa resposta resultam em granulomas mal
formados e progressão da doença.
- Em resumo, a imunidade à tuberculose é mediada por células TH1 que
estimulam a atividade bactericida dos macrófagos, mas também estão associadas
à hipersensibilidade e à destruição tecidual.
- A perda da hipersensibilidade pode indicar enfraquecimento da resistência ao
microrganismo.
TIPOS DE TUBERCULOSE
- Tuberculose primária: é uma forma de doença que ocorre em pacientes não expostos e não
sensibilizados ao bacilo da tuberculose.
→ Cerca de 5% dos pacientes novamente infectados desenvolvem doença significativa.
→ As principais consequências incluem indução de hipersensibilidade e aumento da
resistência.
→ Os focos de cicatrização podem abrigar bacilos viáveis por anos, contribuindo para a
reativação posterior.
→ Em casos raros, pode ocorrer tuberculose primária progressiva, especialmente em
pacientes imunocomprometidos, como os HIV-positivos com baixa contagem de linfócitos T
CD4+.
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PATOLOGIA-N2
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→ A imunossupressão impede a formação de uma reação imunológica eficaz, resultando em
tuberculose não reativa, sem os granulomas caseosos característicos.
MORFOLOGIA
- Nos países onde a tuberculose bovina e o leite
infectado desapareceram, a tuberculose primária
geralmente começa nos pulmões.
→ Os bacilos implantam-se nos espaços aéreos distais,
próximos à pleura, formando o foco de Ghon,
caracterizado por consolidação inflamatória.
→ O foco de Ghon frequentemente sofre necrose caseosa,
seguido por disseminação para linfonodos regionais,
formando o complexo de Ghon.
→ A disseminação linfática e hematógena ocorre durante
as primeiras semanas.
→ A imunidade mediada por células controla a infecção
em aproximadamente 95% dos casos, levando à fibrose
progressiva e calcificação do complexo de Ranke.
→ No exame histológico, os locais de envolvimento ativo
apresentam uma reação inflamatória granulomatosa, formando granulomas
caseosos e não caseosos, compostos por histiócitos epitelioides e células gigantes
multinucleadas.
- Tuberculose secundária:
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→Ocorre em hospedeiros previamente sensibilizados, geralmente devido à reativação de
lesões primárias dormentes muitas décadas
após a infecção inicial.
→ Pode surgir após reinfecção exógena ou
queda na resistência do hospedeiro,
resultando em poucos casos (menos de 5%) de
pacientes com doença primária
desenvolvendo tuberculose secundária
subsequente.
→ A tuberculose pulmonar secundária
geralmente se localiza no ápice de um ou
ambos os lobos superiores, possivelmente
devido à alta pressão parcial de oxigênio nessa
região.
→ A resposta tecidual rápida e marcada à
infecção tende a não se restringir ao foco, e a
ocorrência de cavitação é rápida, levando à
disseminação aerógena.
→ A tuberculose secundária é uma importante consideração em pacientes HIV-positivos com
doença pulmonar, com manifestações relacionadas ao grau de imunossupressão.
9 A Figura 12-37 mostra o espectro morfológico da tuberculose:
A e B) Tubérculo característico com caseificação granular central, cercado por células epitelioides e gigantes multinucleadas, indicando
resposta imune mediada por células. Microrganismos álcool-ácido resistentes podem ser observados, embora em raridade.
C) Granulomas tuberculínicos podem não apresentar caseificação central, mesmo em pacientes imunocomprometidos. Portanto, colorações
especiais para microrganismos álcool-ácido resistentes são recomendadas quando há presença de granulomas.
D) Em pacientes imunossuprimidos, é possível observar mantos de macrófagos epitelioides preenchidos por bactérias álcool-ácido
resistentes.
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→ Pacientes com imunossupressão menos severa apresentam tuberculose secundária
"usual", enquanto aqueles com imunossupressão mais avançada comportam-se clinicamente
como pacientes com tuberculose primária progressiva.
→ A frequência do envolvimento está relacionada à extensão da imunossupressão, variando
de 10-15% em pacientes com imunossupressão mediana a mais de 50% naqueles com
deficiência imune severa.
MORFOLOGIA
- Amorfologia da tuberculose abrange diversos padrões:
→ Na fase inicial, um pequeno foco de consolidação, geralmente abaixo da pleura
apical, é firmemente circunscrito, com caseificação central variável e fibrose
periférica. Com o tempo, o foco inicial pode se encapsular em fibrose, resultando
em cicatrizes fibrocalcificadas.
→ Histologicamente, lesões ativas exibem tubérculos coalescentes com
caseificação central, embora seja difícil detectar bacilos em estágios
fibrocalcificados.
→ Tuberculose pulmonar secundária, apical e localizada, pode curar
espontaneamente, resultando em fibrose, ou progredir para cavitação e
disseminação.
→ A disseminação pode ocorrer através de expansão direta, disseminação através
das vias aéreas, canais linfáticos ou sistema vascular, resultando em doença
pulmonar miliar ou extrapulmonar.
→ Tuberculose extrapulmonar pode afetar diversos órgãos, como rins, fígado,
baço, meninges, entre outros, commanifestações variadas.
→ A tuberculose intestinal, antes comum devido à ingestão de leite contaminado,
hoje é mais frequente como complicação da tuberculose secundária avançada,
envolvendo os intestinos delgado e grosso.
-As características clínicas da tuberculose secundária são variadas:
→ Pode ser assintomática inicialmente, mas os sintomas podem se desenvolver
gradualmente.
→ Manifestações sistêmicas incluem mal-estar, anorexia, perda de peso e febre de baixo
grau.
→ Aumento da quantidade de escarro, que pode tornar-se purulento com cavitação
pulmonar.
→Hemoptise está presente em cerca da metade dos casos de tuberculose pulmonar.
→ Manifestações extrapulmonares dependem do órgão afetado, como infertilidade na
salpingite tuberculosa ou dor de cabeça na meningite tuberculosa.
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→ O diagnóstico é baseado em histórico, achados radiográficos e físicos, além da detecção de
bacilos tuberculosos.
→ Métodos diagnósticos incluem colorações ácido-resistentes, cultura convencional para
micobactérias e amplificação por PCR.
→ O prognóstico é geralmente favorável quando a infecção está localizada nos pulmões, mas
é pior em pessoas idosas, debilitadas, imunossuprimidas ou com tuberculose
multirresistente, podendo levar ao desenvolvimento de amiloidose em casos persistentes.
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