Aula 2 - Granulação

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GRANULADOS
UNIVERSIDADE LUTERANA DO BRASIL
CURSO DE FARMÁCIA
Farmacotécnica e Tecnologia Farmacêutica II
Prof. Dra. Cristiane Bernardes de Oliveira
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CONCEITO
Os grânulos são preparações que consistem em agregados sólidos e 
secos de partículas de pó, resistentes o suficiente para suportar o 
manuseio. 
Eles são designados para administração oral. Alguns grânulos são 
deglutidos como tais; alguns são mastigados e outros são dissolvidos 
ou dispersos em água ou outro líquido adequado antes de serem 
administrados.
Os pós e grânulos são eles mesmos formas farmacêuticas.
• Os pós e os grânulos podem ser usados para preencher sachês e ser 
administrados como forma farmacêutica. Isso é mais comum para 
fármacos de baixa potência.
Também são, mais comumente, produtos intermediários na fabricação 
de outras formas farmacêuticas. 
A maioria dos grânulos farmacêuticos tem um curto período de vida 
antes de ser incorporado a formas farmacêuticas de comprimido 
(principalmente) ou cápsulas de gelatina dura.
Mistura:
- substância ativa
- diluente
- aglutinante
- umectante Granulado
Uso 
direto
Produto
intermediário
cápsulas
comprimidos
GRANULADOS
❖ Grânulos usados como forma farmacêutica englobam as partículas 
de pó que são agregadas para formar partículas maiores, 
suficientemente robustas para suportar o manuseio.
❖ A granulação é o processo em que partículas primárias de pó secas 
(isto é, partículas de pó únicas e discretas) são processadas para 
aderirem e formarem grandes entidades multiparticuladas chamadas 
grânulos. 
❖ Grânulos farmacêuticos em geral têm uma faixa de tamanho entre 
0,2 e 4,0 mm, dependendo de seu uso subsequente. Na maioria dos 
casos, quando os grânulos serão produzidos como um produto 
intermediário, eles têm uma faixa de tamanho menor – entre 0,2 e 
0,5 mm.
❖ Quando preparados para uso como forma farmacêutica por si 
mesmos, geralmente são muito maiores (1–4 mm).
❖ Após a granulação, os grânulos são embalados (quando usados 
como forma farmacêutica) ou podem ser misturados com outros 
adjuvantes antes da compactação ou do enchimento das cápsulas.
Características Requeridas
Ser o mais regular possível
Apresentar um grau de dispersão de tamanho
de partícula o mais estreito possível
Conter finos em níveis inferiores a 10 %
Apresentar boa fluidez
Apresentar resistência mecânica suficiente
Apresentar umidade residual entre 3 e 5%
Desagregar bem em água
Por que granular?
Para prevenir a segregação dos constituintes 
da mistura de pós
A segregação (ou desmistura) ocorre 
primariamente devido às diferenças no 
tamanho e/ou na densidade dos 
componentes da mistura; as partículas 
menores e/ou mais densas concentram-se 
na base de um recipiente, com as 
partículas maiores e/ou menos densas 
sobre elas. Uma granulação ideal conterá 
todos os constituintes da mistura na 
proporção correta em cada grânulo e, se 
isso for conseguido, a segregação de 
ingredientes individuais não ocorrerá
Por que granular?
Melhorar fluxo
Algumas partículas primárias de pó são difíceis de 
compactar em comprimidos, mesmo se um adesivo 
facilmente compressível for incluído na mescla. Os 
grânulos da mesma formulação em geral são mais 
facilmente compactáveis e produzem comprimidos mais 
fortes.
Por que granular?
Aumentar porosidade (compressibilidade)
Reduzir partículas suspensas no ar
Reduzir volume de pó
Melhorar aspecto
•Maior densidade
•Partículas de tamanho mais uniforme e adequado
•Possibilidade de variar o tamanho de partícula
•Melhores propriedades de fluxo
•Maior aptidão para a compressão
•Maior facilidade de acondicionamento
•Menor superfície de exposição
•Doses mais exatas
•Podem ser revestidos
Interesse / Vantagens sobre Pós
AS DESVANTAGENS DE FORMAS 
FARMACÊUTICAS EM PÓ OU GRANULADAS 
SÃO AS SEGUINTES:
1. Pós ou grânulos a granel (isto é, cujas doses não estão pré-divididas em 
alíquotas individuais) são muito menos convenientes para que o paciente carregue 
do que um pequeno recipiente de comprimidos ou cápsulas e são tão 
inconvenientes para administrar quanto preparações líquidas, como suspensão 
viscosa. 
 Métodos modernos de embalagem para preparações divididas, tais como sachês 
laminados com fechamento térmico, significam que doses individuais podem ser 
carregadas convenientemente.
2. Mascarar sabores desagradáveis pode ser um problema com este tipo de 
preparação. Um método para tentar o mascaramento de sabores é formular o pó 
como produto efervescente de sabor agradável ou mascarado. 
 Entretanto, a fabricação de comprimidos e cápsulas é uma alternativa mais 
apropriada para produtos de baixa dose.
AS DESVANTAGENS DE FORMAS 
FARMACÊUTICAS EM PÓ OU GRANULADAS 
SÃO AS SEGUINTES:
3. Pós e grânulos a granel não são adequados para administração de fármacos 
potentes em baixa dose. Isso porque doses individuais são extraídas do granel 
usando uma colher de 5 mL. 
 Esse método está sujeito a variáveis como oscilações no enchimento da colher (p. 
ex., com colheres calibradas ou graduadas) e variações na densidade bruta de 
diferentes lotes de pó. Portanto, não é um método preciso de medição.
 Preparações divididas eram usadas para fármacos mais potentes, mas os 
comprimidos e as cápsulas praticamente as substituíram para esse propósito.
4. Os pós e grânulos não são um método adequado para administração de 
fármacos que sejam inativados no estômago ou que causem dano a ele; esses 
fármacos devem ser apresentados como comprimidos de revestimento entérico, por 
exemplo.
HÁ VÁRIAS CATEGORIAS DE GRÂNULOS:
• grânulos efervescentes;
• grânulos revestidos;
• grânulos gastrorresistentes;
• grânulos de liberação modificada.
Grânulos efervescentes. São grânulos sem revestimento, que em geral 
contêm substâncias ácidas e carbonatos ou hidrogenocarbonatos, que 
reagem rapidamente na presença de água para liberar dióxido de 
carbono. Eles devem ser dissolvidos ou dispersos em água antes da 
administração. A efervescência e a subsequente desintegração dos 
grânulos devem ser completadas em cinco minutos, após os quais os 
ingredientes dos grânulos devem estar dissolvidos ou dispersos na 
água. Os grânulos efervescentes devem ser armazenados em 
recipientes herméticos.
Grânulos revestidos. Consistem em grânulos revestidos com uma ou 
mais camadas de misturas de vários adjuvantes. As substâncias 
usadas como revestimentos (em geral polímeros) normalmente são 
aplicadas como uma solução ou suspensão, em condições nas quais 
ocorre a evaporação do veículo, deixando um filme ou revestimento. 
Um teste adequado deve ser realizado para demonstrar a liberação 
apropriada da(s) substância(s) ativa(s);
Grânulos de liberação modificada. São grânulos revestidos ou não 
revestidos que contêm adjuvantes especiais ou são preparados por 
procedimentos especiais, ou ambos, desenhados para modificar a 
taxa, o local ou o momento nos quais a(s) substância(s) ativa(s) é(são) 
liberada(s). Os grânulos de liberação modificada podem ter 
propriedades de liberação prolongada ou liberação retardada. Um 
teste adequado deve ser realizado para demonstrar a cinética e a 
extensão de liberação apropriadas da(s) substância(s) ativa(s).
Grânulos gastrorresistentes. Também chamados de grânulos de 
revestimento entérico, são grânulos de liberação retardada, criados 
para resistir aos líquidos gástricos e liberar a(s) substância(s) ativa(s) 
no líquido intestinal. Isso geralmente é obtido cobrindo-se os grânulos 
com um polímero gastrorresistente. Novamente, um teste adequado 
deve ser realizado para demonstrar a liberação apropriada da(s) 
substância(s) ativa(s).
HÁ VÁRIAS CATEGORIAS DE 
PREPARAÇÕES:
• pós e grânulos para soluções e suspensões orais;
• pós e grânulos para xaropes;
• pós para gotas orais;
• pós para injeção.
PÓS E GRÂNULOS PARA SOLUÇÃO 
OU SUSPENSÃO
Os pós e grânulos para a preparaçãode soluções e suspensões orais 
geralmente estão de acordo com as definições dos padrões normais 
da farmacopeia para pós ou grânulos orais, conforme apropriado.
Eles podem conter adjuvantes, em especial para facilitar a dispersão 
ou a dissolução e prevenir a formação de torta. Após a dissolução ou 
a suspensão, o produto resultante deve cumprir os requerimentos para 
soluções ou suspensões orais, conforme apropriado.
O rótulo deve explicar o método de preparação da solução ou 
suspensão a partir do pó ou dos grânulos e as condições e a duração 
do armazenamento após a reconstituição.
PÓS E GRÂNULOS PARA XAROPES
Todos os ingredientes necessários ao xarope podem ser fabricados e 
armazenados no estado seco de pó ou granular e, então, 
reconstituído (pela adição apenas de água) no momento da 
dispensação ou da administração. Após a dissolução, o xarope 
resultante deve adequar-se às exigências normais da farmacopeia 
para xaropes.
PÓS E GRÂNULOS PARA XAROPES
Xaropes antibióticos. Para pacientes que têm dificuldade de consumir 
cápsulas e comprimidos, por exemplo, crianças pequenas, uma preparação 
líquida de fármaco é uma alternativa adequada. Infelizmente, vários 
antibióticos são física ou quimicamente instáveis quando formulados como 
soluções ou suspensões. 
O método usado para superar esse problema de instabilidade é fabricar 
os ingredientes secos da preparação líquida desejada em um recipiente 
adequado, na forma de pó ou grânulos. 
Quando o produto é dispensado, uma dada quantidade de água é 
adicionada para reconstituir a solução ou a suspensão. Isso permite tempo 
suficiente para o armazenamento e a distribuição do produto e a 
estocagem na farmácia sem degradação. 
Uma vez que ele seja reconstituído, o paciente deve ser avisado do seu 
curto prazo de validade. Um prazo de validade de 1–2 semanas para o 
xarope reconstituído de antibiótico não deve ser um problema sério para o 
paciente, já que a dosagem normalmente já terá sido completada então. 
São exemplos a Amoxicilina Suspensão Oral e o Etilsuccinato de 
Eritromicina Suspensão Oral.
PROCESSOS FARMACÊUTICOS DE 
GRANULAÇÃO
Os métodos de granulação podem ser divididos em dois tipos:
métodos úmidos, que utilizam um líquido no processo, 
e métodos a seco, nos quais nenhum líquido é usado.
GRANULAÇÃO ÚMIDA (ENVOLVENDO 
AGLOMERAÇÃO ÚMIDA)
A granulação úmida envolve a aglomeração de uma mistura de 
partículas primárias de pó secas usando um líquido de granulação. O 
líquido de granulação contém um solvente que deve ser volátil, para 
que possa ser removido por secagem, e é atóxico.
Líquidos típicos adequados incluem a água, o etanol e o isopropanol, 
sozinhos ou, mais comumente, como um solvente contendo um 
aglutinante dissolvido (também chamado de ligante ou agente ligante), 
que é usado para garantir a adesão das partículas uma vez que o 
grânulo esteja seco.
Neste processo se começa pela adição de uma 
solução líquida aos pós envolvendo-os em 
aglomeração para uma mistura de partículas 
de pó secos e primários usando um fluido de 
granulação. Cada fármaco age de determinada maneira 
durante os processos, cada processo pode ser 
muito complexo ou muito simples, tudo 
dependerá das características dos pós e da 
tecnologia dos equipamentos.
EQUIPAMENTOS UTILIZADOS NA 
GRANULAÇÃO POR VIA ÚMIDA
GRANULAÇÃO A SECO
Nos métodos a seco de granulação, as partículas primárias de pó são agregadas 
em alta pressão. 
Há dois processos intermediários principais: 
 ou é produzido um grande comprimido (conhecido como “compacto”, ou slug) em 
uma prensa pesada de compressão (um processo conhecido como slugging) 
 ou o pó é espremido entre dois rolos para produzir uma lâmina ou flocos do 
material (compactação por rolo). 
Em ambos os casos, o produto intermediário é quebrado usando uma técnica de 
moagem adequada, para produzir o material granular, que é geralmente 
tamisado para separar a fração de tamanho desejado. 
O material fino não usado pode ser realimentado a fim de evitar o desperdício. 
Esse método a seco pode ser usado para fármacos que não são bem comprimidos 
após a granulação úmida ou para aqueles que são sensíveis à umidade.
Com toda certeza esse processo é mais rápido 
e “econômico” pois evita diversos passos para 
finalizar o grânulo, mas não se engane! Nem 
todos os fármacos comprimem com eficiência 
por meio deste processo
O detalhe é que este processo é utilizado para 
formar grânulos sem usar uma solução líquida, 
isso se o produto a ser granulado for sensível à 
umidade e ao calor ou não compactar bem
EQUIPAMENTOS UTILIZADOS PARA 
GRANULAÇÃO A SECO
https://mederibrasil.com
Métodos de Granulação
(ver: COUTO, A.G.; GONZÁLEZ ORTEGA, G.; PETROVICK, P.R. Granulação. Cad. Farm., v.16, n.1, p.13-20, 2000)
Métodos de Granulação
* grânulos obtidos diretamente a partir das
partículas do pó, por adição de um líquido de
granulação;
1) Granulação progressiva:
* agregado por aglutinação do pó (adição de
líquido ou compressão) + fragmentação da massa
2) Granulação regressiva:
Principais métodos:
* granulação do tipo tradicional pela via úmida e seca
* extrusão/esferonização
Métodos de Granulação
• Massa aglomerada é forçada através de um orifício
ou malha
• Granulação via úmida: força de impulso discreta, pois a
massa úmida apresenta certa plasticidade
• Granulação via seca: deve produzir ruptura do leito
solidificado (pressão ou fusão). Esta ruptura é
controlada pela abertura de malha do tamis.
Aspectos Gerais da Granulação Regressiva
Granulação progressivaGranulação regressiva
Granulação
Via Úmida Via Seca
Clássica
Extrusão / esferonização
Spray-drying
Leito fluidizado
Outros
GRANULAÇÃO POR VIA ÚMIDA
Processo clássico
O pó é molhado com um solvente e essa massa é 
passada por uma malha perfurada, obtendo-se 
grânulos que devem ser secos e tamisados
Ocorre em 4 etapas:
 Umedecimento do pó
 Granulação da massa
 Secagem
 Calibração do granulado
Adição de aglutinante
Tamisação à úmido
Secagem
Tamisação à seco
Adição de lubrificantes
Compressão
GRANULAÇÃO POR VIA ÚMIDA
ETAPA 1: UMEDECIMENTO DO PÓ
Ao pó ou mistura pulverulenta a ser granulado é 
adicionado um líquido de molhagem
 solventes: água, etanol, isopropanol, etc
 aglutinantes: gelatina, amido, goma arábica, metilcelulose, 
alginatos, dextrina, pectina.
A quantidade de solvente ou de aglutinante a ser 
adicionada é pesquisada por tentativa
GRANULAÇÃO POR VIA ÚMIDA
ETAPA 1: UMEDECIMENTO DO PÓ
Adição do aglutinante pode ocorrer em
 Misturadores planetários
 Malaxadores ou misturadores sigma
 Equipamentos multifuncionais
 Leito fluidizado
 Granulador / misturador de alta velocidade
Aglutinante Nome comercial Emprego
Amido Biscomil 5-10 % em água (goma de amido)
Amido gelatinizado Amijel 5-10 % seco
Gelatina - 2-18 % dispersão aquosa ou hidralcoólica
Polivinilpirrolidona Kollidon, Plasdone, PVP 5-20 % dispersão aquosa ou 
hidroetanólica
Metilcelulose Tylose MH 2-5 (-10) % dispersão aquosa
Carboximetilcelulose 
sódica
Tylose C 2-5 (-10) % dispersão aquosa
Etilcelulose Ethocel 5-10 % dispersão alcoólica ou 
hidroetanólica
Hidroxipropilcelulose Klucel 5-10 % dispersão alcoólica ou 
hidroetanólica
Goma arábica - 10-20 % dispersão aquosa
Goma adragante - 1-3 (5-10) % dispersão aquosa
Alginato de sódio Kelco-Gel LV 1-3 % dispersão aquosa
Acetato de polivinila Mowilith, Daratak 10 % dispersão alcoólica
Álcool polivinílico Mowiol 5-10 % dispersão aquosa
Malaxador / misturador sigma
Misturador planetário
Granulação por Via Úmida
Etapa 2: Granulação da Massa
Ocorre através de granuladores ou tamises, cuja função é 
submeter a massa umedecida a um pressão mecânica, que a 
faz passar através de uma superfície perfurada
Granulador Oscilatório: barras metálicas paralelas em movimentos
de vai-e-vem obrigam a mistura úmida a passar através de uma
grelha semicilíndrica cujo eixo é horizontal.
Granuladores oscilatórios
GRANULAÇÃO PORVIA ÚMIDA
ETAPA 3: SECAGEM DOS GRÃOS
Melhor processo é a secagem em estufas com ar circulante
Leitos fluidizados
Nível de umidade aceitável: 3 – 5 %
GRANULAÇÃO POR VIA ÚMIDA
ETAPA 4: CALIBRAÇÃO DO GRANULADO
Para se obter um granulado de dimensões bem 
determinadas, recorre-se à tamisação
O diâmetro do comprimido desejado tem relação com o 
número do tamis usado na granulação:
 Mais usados: 12, 14, 16, 20
•O pó a ser granulado é colocado dentro de uma turbina de
revestimento. O líquido de molhagem é adicionado em
condições determinadas.
Granulação em Turbina
Ar aquecido entre 40 e 80°C mantido de baixo para cima da 
torre
Adição da solução aglutinante na forma de spray
Crescimento do grânulo controlado pela umidade
 Alta umidade: grânulos grandes
 Baixa umidade: pode levar à ausência de grânulos
Secagem ocorre no mesmo equipamento
Processo de granulação rápido
Granulação em Leito Fluidizado
Granulação em Leito Fluidizado
Extrusão / Esferonização 
(Peletização)
A extrusão/esferonização é um processo de passos múltiplos, usado para formar
partículas esféricas de tamanho uniforme.
É usado a princípio como um método para produzir multiparticulados para
aplicações de liberação controlada de fármaco. A maior vantagem em relação a
outros métodos de produzir esferas ou péletes carregadas de fármaco é a habilidade
de incorporar altos níveis de ingredientes ativos sem produzir partículas
excessivamente grandes (isto é, uma quantidade mínima de adjuvantes é necessária).
As principais etapas do processo são:
• mistura seca dos ingredientes para obter uma dispersão de pós homogênea;
• aglomeração úmida para produzir uma massa úmida suficientemente plástica;
• extrusão para formar partículas em forma de bastão de diâmetro uniforme;
• esferonização para arredondar esses bastões em partículas esféricas;
• secagem para atingir o conteúdo final de umidade desejado;
• triagem (opcional) para atingir a distribuição estreita de tamanho desejada.
-mistura úmida
-extrusão
-esferonização
Extrusor
Esferonizador
Extrusão / Esferonização 
(Peletização)
Extrusão / Esferonização
O processo de extrusão/esferonização pode ser 
usado para aumentar a
densidade bruta, melhorar as propriedades de 
fluxo e reduzir os problemas de poeira
bastante encontrados com pós ativos e 
adjuvantes de baixa densidade e finamente 
divididos.
(1) CÂMARA DE MISTURA (2) LÂMINAS MISTURADORAS DE ALTA VELOCIDADE
(3) LÂMINAS TRITURADORAS DE ALTA VELOCIDADE
(4) CÂMARA DE DESCARGA PNEUMÁTICA
(5) LÂMINA DE COBERTURA (6) EXAUSTÃO DO AR (7) PAINEL DE CONTROLE
A extrusão/esferonização é um processo que requer mais mão de obra do que outras formas de granulação e, 
por isso, deve ser considerada apenas quando outros métodos de granulação não forem satisfatórios àquela 
formulação específica ou forem inapropriados (p. ex., quando esferas são necessárias).
GRANULAÇÃO POR VIA SECA
Sucessivas operações de compressão e fragmentação
Processo a partir de uma mistura de pós por compressão 
e sem o uso de solvente e do calor
Compressão → moagem para obtenção dos grânulos.
Geralmente é necessário adicionar aglutinantes ou 
ligantes na forma de pós secos
Insumos devem apresentar propriedades de adesão e 
coesão adequadas
GRANULAÇÃO POR VIA SECA
Processo de dupla compressão:
 Primeira fase: obtêm-se comprimidos sem qualquer cuidado em
relação a regularidade e peso (briquetes)
 Segunda fase: briquetes são fragmentados por crivos, moinhos de 
martelo, tamisadores granuladores ou compactadores de rolo
 Terceira fase: formação de um granulado irregular que será
comprimido em definitivo após a adição de lubrificante
Briquetes Granulados
GRANULAÇÃO POR VIA SECA
Compressão do fármaco com o mínimo de lubrificantes e 
desintegrantes
Fármaco ocupa maior parte do volume do granulado
Realizada em produtos sensíveis à umidade e calor
Pouco utilizada por produzir muitos finos
2 tipos principais:
 Por compressão
 Por compactação