Lúpus Eritematoso Sistêmico

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Lúpus Eritematoso Sistêmico
Definição e Epidemiologia
Definição
● O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica,
autoimune, de etiologia pouco conhecida, decorrente de um desequilíbrio
do sistema imunológico e produção de autoanticorpos. ¹
● Estes são dirigidos contra várias proteínas celulares com consequente
formação de imunocomplexos que, ao se depositarem em vasos de pequeno
calibre, resultam em vasculite e disfunção do local acometido. ¹
● A doença é pleomórfica, uma vez que o envolvimento de órgãos e tecidos
ocorre nas mais diversas combinações, e também em graus variados de
gravidade. O LES evolui clinicamente com períodos de exacerbação de
atividade inflamatória, intercalados com remissão parcial ou completa. ¹
● A duração dessas fases da doença é também variável, sendo que alguns
pacientes podem manter um padrão de atividade crônica. ¹
Epidemiologia
● A doença é muito mais prevalente em mulheres na idade reprodutiva, sendo
que os primeiros sinais e sintomas iniciam-se entre a segunda e terceira
décadas de vida.²
● A doença também ocorre em crianças e adultos mais idosos, mantendo o
predomínio do sexo feminino, porém em uma proporção de 3:1.²
● Predomínio no sexo feminino: quase 10 pacientes mulheres para cada homem
afetado pela doença.²
● Incidência: varia entre 0,3-31,5 casos por 100.000 indivíduos por ano e tem
aumentado nos últimos 40 anos, provavelmente devido ao reconhecimento de
casos mais leves. No Brasil: estima-se uma incidência aproximada de 4,8 a 8,7
casos por 100.000 habitantes/ano.¹
● Prevalência ajustada: cerca de 50-100 por 100.000 adultos. ²
● Trata-se de uma doença universal, mas parece ser mais prevalente em
afrodescendentes.¹
● A prevalência do LES é maior na zona urbana, atingindo 10-400/100.000 na
população norte-americana. ²
Medicina 7º semestre
● A gravidade da doença pode variar de acordo com a origem étnica e geralmente
é pior em pacientes de ascendência africana e latino-americanos. ²
● Custos estimados em pelo menos US$ 3.000-12.000 nos EUA e € 2.500-5.000 na
Europa para pacientes com a doença grave. ²
● Radiação ultravioleta, tabagismo e drogas são fatores ambientais bem
estabelecidos ligados à patogênese do LES. ²
● Pelo menos 118 drogas foram associadas ao lúpus induzido, particularmente
procainamida e hidralazina, enquanto agentes antifator de necrose tumoral
(infliximab, adalimumab, etanercept) foram associados à produção de
anticorpos anti-DNA. ²
● Entre todos os autoanticorpos relacionados ao lúpus, anticorpos
antifosfolipídeos (aPL) e anti-DNA têm sido associados ao tabagismo.²
● A concordância do LES em gêmeos monozigóticos foi estimada em cerca de
25%.²
● A herdabilidade geneticamente determinada foi calculada em 43,9%.²
Patogenia
● O LES é caracterizado por vários defeitos no sistema imune por perda da
autotolerância que resultam em um processo que começa na quebra da
homeostasia celular e culmina com a produção anormal de autoanticorpos,
cujo aparecimento precede em anos os primeiros sintomas da doença.²
● Entre os distúrbios da regulação imune, destacam-se:
○ Aumento da expressão de IFNα, especialmente durante os períodos de
atividade inflamatória;²
○ Redução do número e função das células T citotóxicas e supressoras
em paralelo ao aumento do número e atividade dos linfócitos T CD4+
(helper) e ativação policlonal de células B autorreativas; ²
○ Múltiplas anormalidades na sinalização linfocitária, incluindo
hiper-reatividade, decorrente dos defeitos determinados genética ou
epigeneticamente; ²
○ Defeitos da tolerância dos linfócitos B, relacionados aos defeitos na
apoptose e deficiência de complemento; ²
○ Aumento da expressão de BLyS/BAFF, gerando redução da apoptose
das células produtoras de autoanticorpos e aumento da ativação dos
toll-like receptors (TLR) e dos níveis de INFα; ²
○ Defeitos na sinalização entre as células T e B, com consequente
redução da expressão de IL-2 e do número de células T regulatórias;
○ Redução do clearance dos imunocomplexos circulantes e do material
apoptótico pelos macrófagos; ²
2
Medicina 7º semestre
○ Aumento do microquimerismo fetal e dos níveis de micropartículas
contendo material nucleico e que podem funcionar como estímulos
para a autoimunidade; ²
○ Aumento da sinalização dos TLR7 e TLR9 nas células B, dendríticas e
plasmáticas; ²
○ Aumento do processo conhecido como NETose, que é uma forma de
apoptose específica dos neutrófilos e que libera uma espécie de “rede”
composta por DNA ligado a proteínas e que é capaz de estimular a
produção de IFNα e anti-DNA, por meio da ação do TLR9.²
Quadro Clínico
Principais características clínicas e envolvimento de órgãos
3
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● Sintomas constitucionais — estão presentes na maioria dos pacientes com
lúpus eritematoso sistêmico (LES) em algum momento durante o curso da
doença.³
○ Fadiga – A fadiga é a queixa mais comum, ocorrendo em 80 a 100 por
cento dos pacientes, e às vezes pode ser incapacitante.³
○ Febre – A febre pode ser uma manifestação da doença ativa e é vista em
mais de 50 por cento dos pacientes com LES. Infecções graves são uma
das principais causas de morbidade entre os pacientes e devem ser
consideradas em todos os pacientes imunocomprometidos com LES com
febre.³
○ Mialgia – A mialgia também é comum entre os pacientes com LES,
enquanto a fraqueza muscular grave ou miosite é relativamente
incomum. ³
○ Alteração de peso – As alterações de peso são frequentes em pacientes
com LES e podem estar relacionadas à doença ou ao seu tratamento. A
perda de peso geralmente ocorre antes do diagnóstico de LES (decorre
de diminuição do apetite, efeitos colaterais de medicamentos -
particularmente diuréticos e ocasionalmente hidroxicloroquina, e doença
gastrointestinal - refluxo gastroesofágico, dor abdominal, úlcera péptica
ou pancreatite). O ganho de peso no LES pode ser devido à retenção de
sal e água associada à hipoalbuminemia.³
● Artrite e artralgias
○ Artrite e artralgias ocorrem em mais
de 90% dos pacientes com LES e são
frequentemente uma das primeiras
manifestações.³
○ A artrite, com inflamação
demonstrável, ocorre em 65 a 70 por
cento dos pacientes e tende a ser
migratória, poliarticular e
simétrica. ³
○ Ocasionalmente os pacientes com LES
desenvolvem uma artrite erosiva deformante, que é
semelhante à da artrite reumatóide (AR). ³
● Envolvimento mucocutâneo
4
https://www.uptodate.com/contents/hydroxychloroquine-drug-information?topicRef=4668&source=see_link
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○ As lesões de pele do LES podem ser classificadas como específicas e não
específicas, em função da presença ou não de dermatite de interface na
biópsia de pele (infiltrado inflamatório distribuído ao longo da junção
dermoepidérmica). As lesões específicas ainda podem ser subdivididas
em agudas, subagudas e crônicas.4
○ Específicas de LES e agudas
■ A lesão mais característica é a erupção malar, ou em “asa de
borboleta”, que se apresenta de forma aguda como uma erupção
sobre as bochechas e o nariz, elevada, por vezes dolorosa ou
pruriginosa, frequentemente precipitada pela exposição solar.
Pode persistir por horas a dias e é habitualmente recorrente.4
■ A fotossensibilidade é definida pelo surgimento de uma erupção
cutânea eritematosa logo após exposição aos raios solares
(geralmente UV-B) ou luz artificial fluorescente. As lesões
predominam nas áreas expostas ao Sol (“V” cervical, face e
extremidades) e estão associadas à presença do anticorpo
anti-Ro. Lembre-se que a luz solar, além da erupção por
fotossensibilidade, ainda pode deflagrar exacerbações
sistêmicas da doença em 70% dos casos.4
○ Específicas de LES e subagudas
■ Cursa com lesões cutâneas eritematodescamativas difusas,
não ulcerativas, predominando em membros superiores e
parte superior do tronco. A face geralmente é poupada. 4
■ As lesões não deixam sequelas, mas são de caráter recidivante,
comumente precipitadas pela exposição solar, acompanhadas por
sintomas musculares e anormalidades sorológicas, sendo a mais
comum a presençado anti-Ro (SSA).4
■ O lúpus subagudo pode se apresentar como erupção
papuloescamosa (lenticular) que simula psoríase, ou lesões
eritematoanulares, policíclicas, que simulam o eritema anular
centrífugo.4
■ Existe uma forma de erupção lúpica que se desenvolve nas mãos,
tida por muitos como bastante sugestiva dessa condição. Há
envolvimento do dorso das falanges de forma a poupar os nós
articulares das interfalangianas, numa espécie de “espelho” do
sinal de Gottron da polimiosite.4
○ Específica de LES e crônicas
■ A principal lesão cutânea crônica do LES é o lúpus discoide.
5
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■ Predomina na face, pescoço, couro cabeludo e pavilhão
auricular, sendo caracterizado inicialmente por placas
eritematosas, infiltradas e hiperpigmentadas, que evoluem
lentamente com uma cicatriz despigmentada e atrófica,
principalmente no centro da lesão. 4
■ Telangectasias, rolhas (ou plugs) foliculares e hiperceratose
podem ser encontradas. O lúpus discoide costuma deixar
sequelas cicatriciais, incluindo alopécia irreversível.4
■ A paniculite de Kaposi é uma forma rara de lúpus cutâneo
crônico, caracterizada pela presença de nódulos firmes e
dolorosos no tecido subcutâneo, às vezes evoluindo com
atrofia. 4
○ Não específica de LES
■ Alopécia não discoide: é muito comum no LES, reversível com o
controle da atividade de doença. É causada por aumento nas taxas
de apoptose celular nos folículos pilosos.4
■ Vasculite cutânea: lesões purpúricas/petequiais ou lesões
urticariformes. Nos casos mais graves, podem surgir úlceras
cutâneas e até necrose digital. A vasculopatia pode estar
associada aos anticorpos antifosfolipídios, com formação de
trombos. 4
■ Livedo reticular e telangiectasias4
■ Fenômeno de Raynaud: é um distúrbio causado pelo
vasoespasmo episódico das pequenas artérias digitais,
manifestando-se com a sequência palidez-cianose-rubor nos
dígitos. Ocorre em até 30% dos pacientes com LES, entretanto,
trata-se de achado típico de outra colagenose: a esclerose
sistêmica.4
■ Lúpus bolhoso: As úlceras mucosas ocorrem no palato, lábios,
septo nasal, vagina etc., lembrando úlceras aftosas em seu
aspecto. São diferenciadas das úlceras herpéticas pelo fato destas
últimas serem geralmente muito dolorosas! As úlceras orais do
LES tipicamente não doem.4
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● Envolvimento cardíaco e manifestações vasculares
○ A doença cardíaca em pacientes com LES é comum e pode envolver
pericárdio, miocárdio, válvulas, sistema de condução e artérias
coronárias. 3
○ A pericardite, com ou sem derrame, é a manifestação cardíaca mais
comum do LES, ocorrendo em aproximadamente 25% dos pacientes em
algum momento do curso da
doença.3
○ A endocardite verrucosa
(Libman-Sacks) geralmente é
clinicamente silenciosa, mas pode
produzir insuficiência valvar e servir
como fonte de êmbolos.
○ A miocardite é incomum, mas pode
ser grave. Pacientes com LES
também têm um risco aumentado
de doença arterial coronariana.3
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○ O lúpus neonatal, que pode ocorrer em bebês de mulheres com LES
expressando anti-Ro/SSA e anti-La/SSB, pode causar bloqueio
cardíaco de vários graus que pode ser observado in utero e/ou que
pode se apresentar como bloqueio cardíaco congênito.3
○ Fenômeno de Raynaud – O
fenômeno de Raynaud no LES é um
processo vasoespástico induzido
pelo frio que ocorre em até 50%
dos pacientes com LES. O
fenômeno de Raynaud é
caracterizado por palidez acral
intermitente seguida de cianose
e eritrodermia.3
○ Vasculite:
■ Prevalência de 11 a 36%.3
■ O espectro clínico da vasculite no LES é amplo devido ao potencial
de envolvimento inflamatório de vasos de todos os
tamanhos.3
■ O envolvimento de pequenos vasos é o mais comum, muitas
vezes manifestando-se como lesões cutâneas; A vasculite cutânea
de pequenos vasos pode se manifestar como púrpura palpável,
petéquias, lesões papulonodulares, livedo reticular,
paniculite, hemorragias em estilhaços e ulcerações
superficiais.3
■ Outros tipos específicos de envolvimento vasculítico no LES
incluem vasculite mesentérica, vasculite hepática, vasculite
pancreática, vasculite coronariana, vasculite pulmonar e
vasculite retiniana, bem como vasculite do sistema nervoso
periférico ou central. Alguns casos de aortite, semelhantes ao
observado na arterite de Takayasu, foram relatados.3
○ Doença tromboembólica – A doença tromboembólica pode complicar o
LES, particularmente no contexto de anticorpos antifosfolípides. A
doença tromboembólica pode afetar tanto a circulação venosa quanto a
arterial. Os antimaláricos podem ser protetores para o
desenvolvimento de doença tromboembólica no LES.3
● Envolvimento renal:
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○ O envolvimento renal é clinicamente aparente em aproximadamente 50%
dos pacientes com LES e é uma causa significativa de morbidade e
mortalidade. Várias formas de glomerulonefrite podem ocorrer, e a
biópsia renal é útil para definir o tipo e a extensão do envolvimento renal.
A apresentação clínica da nefrite lúpica é altamente variável, desde
hematúria e/ou proteinúria assintomática até síndrome nefrótica e
glomerulonefrite rapidamente progressiva com perda da função
renal. 3
○ O comprometimento renal constitui
um dos 11 critérios classicamente
utilizados para o diagnóstico de LES,
sendo evidenciado pelo achado de
(1) proteinúria superior a 500
mg/24h ou ≥ 3 + no EAS e/ou (2)
identificação de cilindros
celulares no sedimento urinário,
cada um destes com uma incidência
em torno de 50%.4
○ Os glomérulos são os principais
alvos renais do lúpus. A deposição
dos imunocomplexos
DNA/anti-DNA é a base
fisiopatológica da nefrite lúpica! A
ativação do complemento é outro
achado, sendo encontrados
depósitos de C3, C4 e C1q.4
○ Classificação histopatológica da glomerulopatia lúpica (Sociedade
Internacional de Nefrologia (ISN) e a Sociedade de Patologia Renal (RPS)) -
tabela acima.4
● Envolvimento gastrointestinal — Os sintomas gastrointestinais são comuns
em pacientes com LES, ocorrendo em até 40% dos pacientes. A maioria dos
sintomas gastrointestinais são causados por reações adversas a
medicamentos e infecções virais ou bacterianas . Incluem esofagite,
pseudo-obstrução intestinal, enteropatia perdedora de proteínas, hepatite
lúpica, pancreatite aguda, vasculite ou isquemia mesentérica e peritonite.3
● Envolvimento pulmonar — As manifestações pulmonares do LES incluem
pleurite (com ou sem derrame), pneumonite, doença pulmonar intersticial,
hipertensão pulmonar, síndrome do pulmão encolhido e hemorragia
9
https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-systemic-lupus-erythematosus-in-adults/abstract/19
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alveolar. O risco de envolvimento tromboembólico é maior naqueles com
anticorpos antifosfolípides ou com anticoagulante lúpico.³
● Envolvimento neurológico e neuropsiquiátrico – Inclui acidente vascular
cerebral, convulsões, disfunção cognitiva, delírio, psicose e/ou neuropatias
periféricas. Outros problemas menos comuns são distúrbios do movimento,
neuropatias cranianas, mielite e meningite. ³
● Anormalidades hematológicas:
○ Todas as três linhagens de células sanguíneas podem ser afetadas.³
○ A anemia de doença crônica é o tipo mais comum de anemia entre
pacientes com LES. ³
○ A leucopenia é comum em pacientes com LES, ocorrendo em
aproximadamente 50% dos pacientes - geralmente se correlaciona com
doença clinicamente ativa. A neutropenia também pode resultar de
toxicidade devido a medicamentos imunossupressores. ³
○ A trombocitopenia leve também é uma anormalidade hematológica
comum. ³
○ A anemia hemolítica autoimune também é relativamente rara, mas
pode ser grave, exigindo tratamento imediato. ³
○ A linfonodomegalia geralmente ocorre em associação com o LES ativo e
geralmente envolve as regiões cervical, axilar e inguinal.³
○ A esplenomegalia também pode ser observada em pacientes com LES,
particularmente com doença ativa. ³
● Envolvimento oftalmológico:
○ Qualquer estrutura do olho pode estar envolvida no LES, sendo a
ceratoconjuntivite seca a manifestaçãomais comum como resultado da
síndrome de Sjögren secundária. ³
○ A próxima condição patológica mais comum envolvendo o olho em
pacientes com lúpus é a vasculopatia retiniana na forma de manchas
algodonosas. ³
○ Outras manifestações oftalmológicas menos comuns do LES incluem
neuropatia óptica, coroidopatia, episclerite, esclerite e uveíte
anterior (irite, iridociclite). ³
○ Tecidos orbitários como a glândula lacrimal (geralmente resultando em
secura), músculos extraoculares e outros tecidos orbitais também podem
estar envolvidos no LES, levando a dor, proptose, edema palpebral e
diplopia.³
● Imunodeficiências:
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○ O angioedema hereditário é uma doença genética rara causada
principalmente por um defeito no inibidor de C1. Pode estar associada ao
LES.³
○ Pacientes com outras formas de deficiência de complemento como C2,
C4 e deficiência de C1q também têm formas de LES. ³
● Síndrome antifosfolípide – Anticorpos antifosfolípides são detectados em 40
por cento dos pacientes com LES. No entanto, o desenvolvimento da síndrome
antifosfolípide é muito menos comum. ³
● Fibromialgia – Pacientes com LES apresentam maior prevalência de
fibromialgia do que a população geral.³
● Osteoporose e Osteonecrose – O risco estimado de osteonecrose, que pode
apresentar dor articular intensa em pacientes com LES, varia amplamente,
variando de 3 a 40 por cento. Acredita-se que o risco aumentado esteja
relacionado à doença subjacente, bem como ao uso concomitante de
glicocorticóides. ³
● Infecção:
○ Complicações infecciosas graves, especialmente da pele, sistemas
respiratório e urinário, desenvolvem-se em até 50 por cento dos
pacientes com LES. A grande maioria das infecções (aproximadamente
80%) é devido a bactérias patogênicas. ³
○ Infecções oportunistas podem estar relacionadas ao uso de terapia
imunossupressora e são causa comum de morte. ³
○ Os fatores de risco para infecção incluem doença ativa do LES, dano da
doença a longo prazo, neutropenia, linfopenia, hipocomplementemia,
envolvimento renal, manifestações neuropsiquiátricas e uso de
glicocorticóides e outras drogas imunossupressoras. ³
● Outras doenças autoimunes – Há um aumento da prevalência de doenças da
tireoide entre os pacientes com LES, geralmente na forma de tireoidite de
Hashimoto, e também de Miastenia Gravis. Existe uma alta prevalência de
doenças autoimunes entre familiares de pacientes com LES.³
Avaliação do paciente e Diagnóstico
História e exame físico³
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Realizamos uma história médica completa, com atenção especial aos seguintes
sintomas e sinais:
● Sintomas constitucionais, como febre, fadiga, linfadenopatia ou perda de peso
● Lesões fotossensíveis da pele, como erupção cutânea malar
● Úlceras orais ou nasais indolores
● Perda de cabelo irregular ou frontal/periférica
● Fenômeno de Raynaud
● Dor nas articulações ou inchaço, que pode ser migratório ou simétrico
● Dispneia ou dor torácica pleurítica sugestiva de serosite
● Dor torácica sugestiva de pericardite
● Edema de membros inferiores
● Sintomas neurológicos, como convulsões ou psicose
● Abortos recorrentes
● Exposição a medicamentos associados ao lúpus induzido por drogas
Exame Físico³
● Lesões cutâneas consistentes com erupção cutânea malar ou lesões discóides
● Alopecia irregular cicatricial ou não cicatricial
● Úlceras orais ou nasofaríngeas, perfuração do septo nasal
● Artrite poliarticular, que muitas vezes é simétrica
● Subluxação nas articulações metacarpofalângicas e deformidades reumatóides
em pescoço de cisne nas mãos
● Sons respiratórios diminuídos ou anormais que podem indicar derrame pleural,
pneumonite ou doença pulmonar intersticial
● Edema de membros inferiores e hipertensão
Testes laboratoriais
● Hemograma completo e diferencial: podem revelar leucopenia, anemia leve
e/ou trombocitopenia³
● Creatinina sérica: pode ser sugestiva de disfunção renal³
● Urinálise: pode revelar hematúria, piúria, proteinúria e/ou cilindros celulares³
● Eletroforese de proteínas séricas: pode demonstrar hipergamaglobulinemia
sugestiva de processo inflamatório sistêmico³
● FAN (idealmente por teste de imunofluorescência indireta)³
● Anti-DNA de fita dupla (anti-dsDNA)³
● Anticorpos antifosfolípides (anticoagulante lúpico [LA], imunoglobulina [Ig] G e
IgM anticardiolipina [aCL] anticorpos e IgG e IgM anti-beta2-glicoproteína [GP] 1)³
● Níveis de complemento C3 e C4 ou CH50³
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● Taxa de hemossedimentação (VHS) e/ou níveis de proteína C reativa (PCR)³
● Relação proteína/creatinina na urina³
Autoanticorpos
● O teste de FAN é positivo em praticamente todos os pacientes com LES em
algummomento do curso de sua doença.4
● Se o FAN for positivo, deve-se testar outros anticorpos específicos, como
anti-dsDNA, anti-Smith (anti-Sm), Ro/SSA, La/SSB e ribonucleoproteína U1 (RNP).
● O FAN, medido por imunofluorescência, por ser muito sensível para LES (mais de
98% dos pacientes tem FAN +), pode ser usado como teste de triagem,
considerando-se significativo um título > 1:80. Entretanto, ele não tem
especificidade.4
● A interpretação do padrão da imunofluorescência acrescenta especificidade ao
exame, sugerindo o tipo de autoanticorpo presente.4
● Anti-DNA: Estes anticorpos se ligam ao próprio DNA nuclear e podem ser de
dois tipos: anti-DNA dupla-hélice e anti-DNA hélice única. O anti-DNA
dupla-hélice é bastante específico para LES (E= 95%) e possui importante relação
com a atividade da doença e com a nefrite lúpica. Altos títulos correlacionam-se
com a forma grave da nefrite lúpica (classe IV), sendo o acompanhamento de
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seus níveis importante para avaliar reposta terapêutica. O anti-DNA hélice única
é inespecífico, e pode estar presente em diversas doenças autoimunes ou
infecções crônicas.4
● Anti-RNP: A presença de altos títulos deste anticorpo está associada à Doença
Mista do Tecido Conjuntivo (DMTC) e às síndromes de overlap com a
esclerodermia e a polimiosite. Está presente em 40% dos casos de LES.4
● Anti-Ro (SS-A) e Anti-La (SS-B): Esses autoanticorpos geralmente aparecem em
conjunto. O anti-Ro (SS-A) está presente em 30% dos casos de LES, enquanto o
anti-La (SS-B) encontra-se em apenas 10%. Ambos estão associados à síndrome
seca (Sjögren), frequentemente relacionada ao LES. O anti-Ro (SS-A) também
se relaciona ao lúpus cutâneo subagudo, à fotossensibilidade, à vasculite
cutânea e à doença pulmonar intersticial. As gestantes lúpicas anti-Ro
positivas têm chance aumentada de parirem filhos com bloqueio cardíaco
congênito ou lúpus neonatal, ao transmitirem esses anticorpos para o feto
através da placenta. 4
● Anti-Histonas: Existem os tipos H1, H2, H3 e H4. Estes anticorpos estão
bastante relacionados ao lúpus induzido por drogas (procainamida e
quinidina – anti-H2; hidralazina e clorpromazina – anti-H1, H3, H4), presentes em
95-100% desses pacientes. No LES idiopático, sua prevalência é de 70%.4
● Anti-P: Estão presentes em 20% dos casos de LES e correlacionam-se com
psicose lúpica e depressão. 4
● Anticorpos Antimembrana: Os principais exemplos são os anticorpos
anti-hemácia, da classe IgG, presentes em 60% dos pacientes com LES, os
anticorpos antilinfócito (prevalência de 70%), os anticorpos antiplaqueta
(prevalência de 30%) e os anticorpos antineuronais (prevalência de 60%).4
● Antifosfolipídio: O grupo de anticorpos antifosfolipídios é composto por três
elementos: (1) anticoagulante lúpico; (2) anticardiolipina; (3) Anti-β2
Glicoproteína. A presença desses anticorpos é o marco laboratorial da
síndrome antifosfolipídio.4
Outros exames
● Estudos sorológicos para infecção – Em pacientes com história breve (por
exemplo, menos de seis semanas) de artralgias ou artrites predominantes,
realizamos testes sorológicos para parvovírus humano B19. Também
realizamos testes sorológicos para vírus da hepatite B e vírus da hepatite C
em pacientes com achados clínicos multissistêmicos. Em áreas endêmicas para a
doença de Lyme, também podemos enviar estudos sorológicos para Borrelia. O
teste para infecção pelo vírus Epstein-Barr também pode ser indicado no
ambiente clínico apropriado.³
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Medicina 7º semestre
● Creatina quinase – Uma creatina quinase elevada (CK) pode refletir miosite, o
que é relativamente incomum em pacientes com LES. A miosite também pode
sugerir um diagnóstico alternativo, como DMTC, polimiosite ou dermatomiosite³
● Coleta de urina de 24 horas – Se a relação proteína-creatinina da urina
pontual estiver acima de 0,05 g/mmol, então uma coleta de urina de 24 horas
deve ser realizada, pois a coleta de urina pontual pode não refletir a quantidade
real de proteinúria.³
● Testes adicionais em pacientes selecionados — A biópsia de um órgão
envolvido (por exemplo, pele ou rim) é necessária em alguns casos.³
● Eletrocardiografia na avaliação da dor torácica que pode ser decorrente de
pericardite ou de isquemia miocárdica.³
● Capacidade de difusão do monóxido de carbono para avaliar suspeita de
hemorragia pulmonar e estimar a gravidade da doença pulmonar intersticial.³
● Radiografias simples (por exemplo, de articulações edemaciadas; ao contrário
das articulações afetadas na AR, as erosões são observadas com pouca
frequência no LES).³
● Ultrassonografia musculoesquelética (por exemplo, de articulações dolorosas
para detectar sinovite e tenossinovite nas mãos e punhos).³
● Ultrassonografia renal (por exemplo, para avaliar o tamanho do rim e
descartar obstrução do trato urinário quando há evidência de insuficiência
renal).³
● Radiografia de tórax (por exemplo, para suspeita de derrame pleural, doença
pulmonar intersticial, cardiomegalia).³
● Ecocardiografia (por exemplo, para suspeita de envolvimento pericárdico, para
avaliar uma fonte de êmbolos ou estimativa não invasiva da pressão da artéria
pulmonar; e para avaliação de lesões valvares suspeitas, como verrugas).³
● Tomografia computadorizada (TC; por exemplo, para dor abdominal, suspeita
de pancreatite, doença pulmonar intersticial).³
● Ressonância magnética (RM; por exemplo, para déficits neurológicos focais ou
disfunção cognitiva).³
Diagnóstico
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Medicina 7º semestre
● O diagnóstico de LES baseia-se na combinação de manifestações clínicas e
alterações laboratoriais, desde que outras doenças sejam excluídas. ²
● Vários critérios de classificação foram desenvolvidos para o lúpus eritematoso
sistêmico (LES) como forma de categorizar os pacientes.²
Critérios ACR de 1997
● Os critérios de classificação que foram desenvolvidos pela American
Rheumatism Association para a classificação do LES foram estabelecidos por
análises de cluster.²
● O paciente é classificado com LES usando os critérios do ACR se quatro ou mais
das manifestações estiverem presentes, em série ou simultaneamente,
durante qualquer intervalo de observações. Quando testados contra outras
doenças reumáticas, esses critérios têm sensibilidade e especificidade de
aproximadamente 96%.²
● Portadores de apenas 3 dos 11 critérios são taxados como “LES provável”.
● Muito criticados, pelo fato de não permitirem uma confirmação padronizada da
doença em certas situações onde a mesma é evidente.²
Critérios SLICC de 2012
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Medicina 7º semestre
● A classificação como tendo LES pelos critérios SLICC requer que um paciente
satisfaça pelo menos 4 dos 17 critérios, incluindo pelo menos 1 dos 11
critérios clínicos e um dos seis critérios imunológicos, ou que o paciente
tenha nefrite comprovada por biópsia compatível com LES na presença de
anticorpos ANA ou anti-DNA de fita dupla (anti-dsDNA).²
● Apesar da sensibilidade melhorada em comparação com os critérios ACR, os
critérios SLICC podem atrasar o diagnóstico de LES em um número significativo
de pacientes, e alguns pacientes podem não ser classificados. ²
Critérios EULAR/ACR de 2019
● A classificação para LES requer a presença de anticorpos antinucleares (ANA)
positivos como critério de entrada. ²
● Os critérios aditivos consistem em sete categorias clínicas (ou seja,
constitucionais, hematológicas, neuropsiquiátricas, mucocutâneas, serosas,
musculoesqueléticas) e três imunológicas (ou seja, anticorpos antifosfolipídeos,
proteínas do complemento, anticorpos específicos para LES), cada uma com
pesos de 2 a 10. ²
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Medicina 7º semestre
● Os pacientes são classificados como portadores de LES com pontuação
igual ou superior a 10 pontos. ²
Diagnósticos Diferenciais
● Artrite reumatóide:
○ Uma importante característica distintiva é que as deformidades
articulares no LES são frequentemente redutíveis e raramente
erosivas em radiografias simples.³
○ Anormalidades sorológicas, como a presença de peptídeos citrulinados
anticíclicos (CCP), são mais favoráveis ao diagnóstico de AR.³
● Doença mista do tecido conjuntivo:
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Medicina 7º semestre
○ A doença mista do tecido conjuntivo (DMTC) é caracterizada por
características sobrepostas de LES, esclerose sistêmica (ES) e
polimiosite (PM) e pela presença de altos títulos de anticorpos contra
a ribonucleoproteína U1 (RNP).³
● Doença indiferenciada do tecido conjuntivo:
○ Os pacientes com doença indiferenciada do tecido conjuntivo (DTC)
apresentam sinais e sintomas sugestivos de doença autoimune
sistêmica, mas não satisfazem os critérios de classificação para uma
doença definida do tecido conjuntivo, como LES ou DMTC. Esses
pacientes podem apresentar sintomas como artrite e artralgias,
fenômeno de Raynaud e achados sorológicos difíceis de distinguir das
fases iniciais do LES. ³
● Esclerose sistêmica
○ A coexistência de fenômeno de Raynaud e refluxo gastroesofágico é
tipicamente observada na ES;³
○ Esclerodactilia, telangiectasia, calcinose e hipertensão maligna com
insuficiência renal aguda são mais consistentes com ES do que com
LES. ³
○ Anticorpos anti-DNA de fita dupla (anti-dsDNA) e anticorpos anti-Smith
(anti-Sm) que são mais específicos para LES, não são comumente
observado em ES.³
○ Pacientes com ES comumente expressam anticorpos para um antígeno
chamado Scl-70 (topoisomerase I) ou anticorpos para proteínas
centrômeros.³
● Síndrome de Sjögren
○ Pacientes com síndrome de Sjögren devem ter sinais objetivos de
ceratoconjuntivite seca e xerostomia e achados característicos na
biópsia de glândula salivar que não são típicos de LES. ³
○ Pacientes com síndrome de Sjögren comumente expressam anticorpos
para os antígenos Ro e La. ³
● Vasculite – Geralmente são FAN-negativos. Em vez disso, esses pacientes
frequentemente apresentam anticorpos para antígenos citoplasmáticos de
neutrófilos.³
● Síndrome de Behçet – As aftas orais na síndrome de Behçet são tipicamente
dolorosas, e os pacientes com síndrome de Behçet são mais comumente do
sexo masculino e FAN-negativos. Além disso, o envolvimento vascular de
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Medicina 7º semestre
qualquer tamanho (pequeno, médio, grande) é mais comumente uma
característica da síndrome de Behçet do que do LES. ³
● Dermatomiosite e polimiosite – Pacientes com dermatomiosite (DM) e PM
geralmente demonstram fraqueza muscular proximal mais evidente.
Pacientes com DM podem apresentar achados cutâneos característicos,
incluindo pápulas de Gottron, erupção heliotrópica e poiquilodermia
fotodistribuída (incluindo o xale e os sinais em V). Pacientes com DM ou PM
também podem expressar anticorpos específicos para miosite, como o
anti-Jo-1.³
● Doença de Still do adulto – Pacientes com AOSD geralmente apresentam
leucocitose em vez da leucopenia observada no LES, e são tipicamente
negativos para FAN. Concentrações de ferritina sérica marcadamente elevadas
também são observadas com mais frequência na AOSD. ³
● Doença de Kikuchi: é uma forma benigna e geralmente autolimitada de
linfadenite necrosante histiocítica. As características clínicas na apresentação
incluem linfadenopatia, febre, mialgias, artralgias e, menos comumente,
hepatoesplenomegalia. O curso clínico geralmente é favorável, com remissão
espontânea ocorrendo frequentemente em quatro meses. O diagnóstico da
doença de Kikuchi é baseado em uma biópsia de linfonodo, que revela um
infiltrado celular histiocitário. ³
● Doença do soro – OsFAN são tipicamente negativos e o curso tende a ser
autolimitado. ³
● Fibromialgia – Características do LES, como erupção cutânea fotossensível,
artrite e envolvimento de múltiplos órgãos, estão ausentes. A fibromialgia
ocorre mais comumente em pacientes com doenças reumáticas sistêmicas do
que na população geral. ³
● Infecções – Várias infecções virais podem produzir sinais e sintomas presentes
no LES, incluindo citomegalovírus e vírus Epstein-Barr, parvovírus, HIV, vírus
da hepatite B e vírus da hepatite C. No entanto, os ensaios sorológicos
podem ser diagnósticos para muitos desses vírus. Algumas infecções
bacterianas, como Salmonella ou tuberculose, também devem ser consideradas,
se apropriado.³
● Esclerose múltipla – Neurite óptica unilateral e síndrome piramidal, com
lesões detectadas pela RM sugerindo disseminação no espaço e no tempo,
são características da EM. ³
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Medicina 7º semestre
● Malignidades – Expansão monoclonal de células B e T (conforme avaliado
por imunofenotipagem), monocitose ou macrocitose podem distinguir
leucemias e síndromes mielodisplásicas do LES. Os pacientes com linfoma
também costumam apresentar achados adicionais, como esplenomegalia,
linfadenopatia ou níveis elevados de lactato desidrogenase. ³
● Púrpura trombocitopênica trombótica – Pacientes com PTT também
apresentam anemia hemolítica microangiopática, insuficiência renal aguda,
manifestações neurológicas flutuantes e/ou níveis baixos de ADAMSTS13. ³
Tratamento
● Requer definição da extensão e gravidade da doença.²
● Exige a participação de uma equipe multidisciplinar de diversas especialidades
médicas, psicólogos, fisioterapeutas e farmacêuticos, além de uma estrutura de
apoio hospitalar e de investigação complementar.²
● Identificação de fatores associados à reativação, como exposição à irradiação
UV, infecções superpostas, distúrbios emocionais que deverão ser evitados.²
● Estimular adesão terapêutica e realizar educação do paciente e de seus
familiares sobre a provável evolução natural da doença e potencial gravidade
dos acometimentos, além da presença de comorbidades e danos associados ao
LES e/ou seu tratamento.²
● Medidas não farmacológicas:
○ A dieta deve ser idealmente saudável e ajustada individualmente.²
○ Recomenda-se atividade física regular por conta de seus benefícios
imunológicos e melhora da qualidade de vida (redução da fadiga e risco
cardiovascular, e proteção da massa óssea).²
○ Repouso relativo.4
○ O paciente precisa se proteger da luz ultravioleta, recomendando-se o
uso constante de protetor solar.4
○ Monitorização e controle da PA, glicemia e perfil lipídico, além de
dieta saudável e abandono do tabagismo, pois o LES aumenta o risco
cardiovascular.4
● Medidas farmacológicas:
○ Importante estratificação clínica prévia:
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Medicina 7º semestre
■ A forma “leve” incluiria sintomas constitucionais, articulares,
lesões mucocutâneas e pleurite sem acometimentos
sistêmicos que determinem risco à vida. ²
■ O LES moderado englobaria casos de gravidade “intermediária”
como miosite, pericardite e trombocitopenia.²
■ A doença grave incluiria situações de risco à vida ou que
determinem lesões permanentes de órgãos, tais como
manifestações neurológicas, psiquiátricas, anemia hemolítica,
nefrite proliferativa, miocardite, pneumonite, vasculite
necrosante, pancreatite e outras.²
○ Antimaláricos
■ Pedra angular no tratamento de todos os pacientes com LES,
preferencialmente a hidroxicloroquina, que deve ser prescrita
desde o diagnóstico independentemente da gravidade da doença.4
■ Melhora clínica consistente, níveis mais baixos de atividade,
reativações menos frequentes, redução das doses de
corticosteroides, melhor resposta no tratamento da nefrite nos
estudos com MMF, menor frequência de manifestações
neurológicas e de danos permanentes, além de menor
mortalidade. 4
■ A baixa adesão a esse medicamento pode ocorrer por receio de
maculopatia, complicação muito rara e improvável para indivíduos
com função renal normal e período de uso inferior a 5 anos.4
○ Corticosteroides (CE)
■ Essenciais em condições agudas, apesar de seu uso ser o
principal determinante de dano orgânico permanente a longo
prazo. 4
■ O aparecimento de catarata, osteoporose, osteonecrose e
aterosclerose acelerada causadas pelo seu uso leva a reflexão a
um emprego mais criterioso e menos intenso desses agentes.4
■ Existe a recomendação de que a pulsoterapia com esteroides para
as condições com risco à vida seja feita com metilprednisolona
500 mg IV durante 3 dias.4
■ O alvo deve ser sempre a suspensão completa deste agente,
condição bastante infrequente principalmente para os casos mais
graves.4
○ Citotóxicos
■ Drogas como ciclofosfamida, micofenolato e azatioprina são
empregadas em associação aos glicocorticoides no tratamento
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Medicina 7º semestre
das manifestações mais graves da doença, citando as
glomerulonefrites proliferativas como principais exemplos. 4
■ Excetuando-se a ciclofosfamida, também podem ser usadas na
terapia de manutenção, de modo a permitir uma redução na dose
de corticoide (drogas “poupadoras de corticoide”).4
■ Para as manifestações leves e/ou moderadas, além da
hidroxicloroquina, está indicada a prednisona (doses entre 0,125
a 0,5 mg/kg/dia, com redução subsequente após duas a três
semanas para a menor dose possível), em associação com
metotrexato, leflunomida e azatioprina (AZA) se necessário.2
■ Para os casos refratários, outros agentes imunossupressores
e/ou imunomoduladores podem ser indicados, como o uso de
micofenolato de mofetila (MMF) ou sódico (MS), a
ciclofosfamida (CFM), dapsona e a talidomida, esta última
restrita às lesões cutâneas refratárias por conta dos efeitos
adversos como teratogenicidade e neuropatia axonal periférica.2
● Nefrite lúpica
○ Para os pacientes que não tiverem obtido resposta completa ou parcial
em 6 meses da indução com algum esquema de CFM ou MMF, deve-se
considerar a troca de um pelo outro ou substituição por um inibidor
da calcineurina ou ainda pelo rituximabe.2
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Medicina 7º semestre
○ Os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e/ou
bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA) são
recomendados como antiproteinúricos para todos os pacientes (exceto
contraindicação). 2
○ Deve-se estimular uma dieta com restrição de sal, mas rica em cálcio.
Suplementação de vitamina D deve ser considerada para a manutenção
de níveis adequados.2
● Manifestações neuropsiquiátricas:
○ A administração IV mensal da CFM em esquema de doses elevadas (NIH)
foi superior ao uso isolado de CE.2
● Lúpus cutâneo
○ Lesões de pele bem localizadas devem ser tratadas inicialmente com
costicosteroides tópicos, inicialmente de baixa potência (ex.:
hidrocortisona), podendo-se aumentar a potência em caso de
insucesso (ex.: betametasona = média potência).4
○ A injeção de corticoide de depósito (ex.: triancinolona) também é uma
opção quando existe apenas uma ou poucas lesões.4
○ Uma opção à corticoterapia tópica é o uso do creme de tracrolimus.4
○ Nos casos refratários, ou quando a lesão cutânea é extensa, deve-se
associar terapia sistêmica, de preferência com antimaláricos!4
○ A droga de escolha é a hidroxicloroquina, na dose de 400 mg/dia. A
cloroquina, na dose de 250 mg/ dia, é a segunda opção.4
● Lúpus articular e muscular:
○ As artralgias, artrites e mialgias respondem muito bem aos AINEs
convencionais.4
○ Nos casos refratários, pode-se lançar mão da prednisona em doses
baixas/ intermediárias (de ≤ 7,5 mg/dia até 30 mg/dia) ou iniciar os
antimaláricos (hidroxicloroquina, cloroquina), para reduzir a dose do
AINE e poupar corticoides.4
○ Nos casos de artrite intensa e refratária, pode-se lançar mão do
metrotexate, geralmente com boa resposta.4
● Serosite lúpica
○ A pleurite, a pericardite e os derrames serosos devem ser tratados com
AINES ou corticosteroides orais em doses anti-inflamatórias (até 0,5
mg/kg/dia de prednisona). 4
Casos importantes
1. LES na gestação
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Medicina 7º semestre
● Gestações anti-Ro positivas cursamcom maior chance de lúpus neonatal e o
temível bloqueio cardíaco congênito (letalidade ~ 20%).4
● Durante a gravidez, o tratamento dos sinais e sintomas do LES deve ser feito
principalmente com AINEs, corticosteroides e hidroxicloroquina. A
ciclofosfamida, o metotrexate e o warfarin (antes da 14ª semana,
principalmente) são contraindicados pelo risco de teratogênese.4
● A azatioprina e o micofenolato podem ser usados com cautela em casos
selecionados. 4
● O sofrimento fetal relacionado à SAAF deve ser tratado com heparina + AAS.4
2. Contracepção
● A presença de SAAF e/ou nefrite lúpica grave contraindica ACOs combinados.4
● Em tais casos, são preferíveis os anticoncepcionais de barreira (preservativos).4
● O DIU deve ser evitado, pelo maior risco de hemorragia e infecção.4
● Os contraceptivos à base de progestágenos podem ser usados sem restrições
nas pacientes com LES.4
3. Lúpus fármaco-induzido
● Em indivíduos geneticamente predispostos, a exposição a certas drogas pode
ocasionar reações de natureza “autoimune” que produzem manifestações
clínicas parecidas com as do lúpus eritematoso sistêmico.4
● Os três principais medicamentos envolvidos (aqueles com maior risco) são:
procainamida, hidralazina e d-penicilamina. 4
● A droga com maior risco de todas é a procainamida (20% dos pacientes
desenvolvem lúpus farmacoinduzido após algumas semanas de uso), porém, a
mais frequentemente associada na prática é a HIDRALAZINA, pelo fato de ser
muito mais prescrita que a primeira.4
● Outras drogas comprovadamente associadas são: minociclina, diltiazem,
isoniazida, clorpromazina, metildopa, quinidina, alfa-interferon e drogas
anti-TNF alfa.4
● A doença tende a ser MAIS BRANDA do que a forma idiopática, em geral não
acometendo os rins nem o sistema nervoso central. 4
● Lesõs cutâneas “discoides” e complicações hematológicas graves também não
são esperadas na forma fármaco induzida. 4
● Apresenta FAN positivo em altos títulos (padrão homogêneo) e os anticorpos
anti-histonas (grandes marcadores da síndrome) ocorrem em mais de 95% dos
casos!4
● O diagnóstico deve ser suspeitado no paciente que faz uso de uma das drogas
listadas (geralmente por > 1 mês), e que evolui com um quadro variável
combinando mal-estar geral, fadiga, mialgia, artralgia, febre, rash e/ou
serosite.4
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Medicina 7º semestre
● O tratamento é a simples suspensão da droga, podendo ser necessário um
breve curso de AINE ou antimalárico, eventualmente corticoide em dose
baixa (estes últimos nos doentes com serosite refratária).4
Prognóstico
● Pacientes com LES possuem risco 2,98 vezes maior de óbito quando
comparados à população controle. ²
● O risco de morte por doença cardiovascular foi 2,7 vezes maior, por infecção,
4,9 vezes maior e por insuficiência renal, 7,9 vezes maior que o da população
geral de mesma faixa etária e sexo. ²
● Manter atualizada a carteira vacinal é extremamente importante a fim de
reduzir o risco de infecções. Os antimaláricos parecem aumentar as taxas de
soroconversão e soroproteção das vacinas dos pacientes mesmo quando em
uso de terapêuticas imunossupressoras.²
Referências Bibliográficas
[1] FANOURIAKIS, Antonis et al. Update οn the diagnosis and management of
systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis, [s. l.], v. 80, p. 14-25, 2021.
[2] NETO, Eduardo Ferreira Borba et al. Lúpus eritematoso sistêmico. In: SHINJO,
Samuel Katsuyuk et al. Livro da Sociedade Brasileira de Reumatologia. 2. ed.
Barueri: Manole, 2021. cap. 31, p. 216-231.
[3] WALLACE, Daniel J; GLADMAN, Dafna D. Systemic lupus erythematosus. In:
PISETSKY, David S. UpToDate. [S. l.], 2022. Disponível em:
https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-sys
temic-lupus-erythematosus-in-adults. Acesso em: 2 nov. 2022.
[4] Medcurso Reumatologia, 2019 - vol.2, cap. 1.
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